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Crohn病的治疗 1 我科Crohn病收治例数 2 外科医生不能只知道开刀内科医生不能只懂得用药 全面掌握治疗相关知识 药物治疗知识手术适应证营养支持技术 朱维铭 对克罗恩病的新认识 肠外与肠内营养 2008 15 3 131 2 3 病例介绍 王 男 41岁反复右下腹痛5年 一直服用激素治疗2005年10月 CT提示 右下腹脓肿形成 非手术治疗 大剂量甲强龙 环磷酰胺症状进行性加重 4 治疗过程中的体会 只知道用药 不懂得手术适应证不行腹膜后感染时采取药物治疗 感染迅速扩散另一种倾向是对外科切除过于积极 忽视药物治疗的作用不但要懂得手术 还需要有营养知识危重情况下损伤控制外科理念的应用仅行肠造口 不切除病变肠管 方便术后肠内营养支持不将脓液引入腹腔 避免腹腔感染脓腔填塞 有计划再引流 避免腔内大出血适时关闭脓腔 消灭创面 朱维铭 复杂Crohn病的综合治疗 中国实用外科杂志2007 27 3 203 5 5 Crohn病活动度的定义 轻中度 自由活动 耐受口服饮食 无脱水 高热 衰竭表现 无腹部压痛 包块 肠梗阻 体重下降不超过10 150450 有症状 有严重体征 缓解期 无症状病人 无炎性表现 药物或手术治疗后无病变残留者 有病史 无病变 依靠皮质类固醇激素控制症状者称为激素依赖 魏晓为 朱维铭 对克罗恩病相关概念与诊断的认识 肠外与肠内营养 2008 15 3 174 8 6 Crohn病活动指数Crohn sDiseaseActivityIndexCDAI 2 5 7 20 30 10 6 BestWR etal DevelopmentofaCrohn sdiseaseactivityindex Gastroenterology 1976 70 439 444 7 Vienna分类 1998 GascheCetal AsimpleclassificationofCrohn sdisease reportoftheWorkingPartyfortheWorldCongressesofGastroenterology Vienna1998 InflammBowelDis 2000 6 8 15 8 Crohn病的药物治疗 六大类药物Step uptherapyTop downtherapy 营养制剂 肾上腺皮质激素 免疫调节剂 生物制剂 氨基水杨酸类和抗生素 龚建峰 朱维铭 克罗恩病治疗方式的选择 肠外与肠内营养 2008 15 3 179 82 9 一 5 氨基水杨酸类 传统一线药物 30年历史 结肠分解释放柳氮磺胺吡啶 SASP 巴柳氮 balsalazide 奥沙拉嗪 畅美 缓释 远端小肠释放美沙拉嗪 艾迪莎 Pentasa 空肠吸收 用胶囊或缓释技术使其在回肠释放 10 5 氨基水杨酸类药物的结构特点 抗菌 抗炎 sulfasalazine 11 5 ASA作用机制 影响花生四烯酸代谢小剂量刺激PGE2合成 促炎作用大剂量抑制PGE2合成 抗炎作用氧自由基清除剂与氧自由基形成复合减轻对半胱氨酸的破坏免疫调节功能调节肠粘膜IL 1浓度 抑制IL 1释放 抑制WBC粘附和功能代谢效应抑制结肠粘膜细胞脂肪酸的氧化 AllanRN RhodesJMetal InflammatoryBowelDiseases ChurchillLivingstoneNY1997 487 501 12 诱导缓解的用法 轻中度活动期病人诱导缓解活动期Crohn结肠炎或回结肠炎SASP3 6g 天 逐渐加量 分次口服3 4周起效 用药16周1 5 3g d无效症状缓解后停药 如6 12个月内症状复发 用同样药物重复治疗一次 再用免疫抑制剂维持 WilliamJSandborn Evidence basedtreatmentAlgorithmformildtomoderateCrohn sdisease AmJGastroenterol 2003 98 12 S1 S5 13 维持治疗的用法 回结肠病变的维持治疗美沙拉嗪 750mgQID 连服48周 1 复发率 美沙拉嗪 对照组 25 36 手术后病人手术后2周开始服用 2 4g d 服用1年 2 1Sutherland LRetal Arandomized placebo controlled double blindtrialofmesalamineinthemaintenanceofremissionofCrohn sdisease Gastroenterology1997 112 1069 772CaprilliRetal Twomesalazineregimensinthepreventionofthepost operativerecurrenceofCrohn sdisease apragmatic double blind randomizedcontrolledtrial AlimentPharmacolTher 2003 15 17 4 517 23 14 5 ASA的其它制剂 灌肠剂 用于轻中度结肠Crohn病人 尤其是降结肠以下病变者 有效率达80 使用方法 1次 日栓剂 直接作用于直肠和肛门 每日2次 如与灌肠结合应用更为有效 可用于维持缓解 15 副作用 美沙拉嗪胃痛 腹部绞痛 腹泻 排气增多 恶心 头痛 眩晕大剂量或长期服用可导致肾损害柳氮磺氨吡啶头痛 恶心呕吐 食欲 皮疹 发热 WBC 精子 药物减量 分次服用 服用肠溶剂等措施减轻副作用添加叶酸 定期查血常规 每年至少2次 奥沙拉嗪腹泻 头痛 皮疹 乏力 脱发 胰腺炎 心包炎 16 二 抗生素 常用药物甲硝唑和环丙沙星抗结核药物及克拉霉素等作用机制减少肠道细菌数量改变肠道菌群 抑制有害细菌繁殖抑制肠道致病菌对肠粘膜的破坏 治疗粘膜下小脓肿减少肠道细菌易位及全身细菌播散部分抗生素具有免疫调节功能 17 适应证及用法 肛周感染引流术后腹腔感染性并发症 脓肿 预防术后复发 治疗3个月 或1年 RutgeertsPetal OrnidazoleforprophylaxisofpostoperativeCrohn sdiseaserecurrence arandomized double blind placebo controlledtrial Gastroenterology2005 128 856 Arnold GLetal PreliminarystudyofciprofloxacininactiveCrohn sdisease InflammBowelDis2002 8 10 18 抗生素 甲硝唑适用于结肠 直肠和肛周Crohn病剂量 10 20mg kg d 环丙沙星适用于肛周疾病或合并肠瘘者用于诱导缓解剂量 每天1g Steinhart AHetal CombinedbudesonideandantibiotictherapyforactiveCrohn sdisease Arandomizedcontrolledtrial Gastroenterology2002 123 33 Arnold GL Beaves MR Pryjdun VO Mook WJ PreliminarystudyofciprofloxacininactiveCrohn sdisease InflammBowelDis2002 8 10 19 三 肾上腺皮质激素 上世纪50年代开始用于IBD的治疗用于活动期Crohn病 不用于维持治疗轻中度疾病 口服有效 重度疾病需静脉给药病变广泛者 全身用药和局部给药结合使用结肠远端和直肠Crohn病 可通过直肠给药糖皮质激素诱导缓解率优于5 ASA布地奈德 美沙拉嗪 62 36 ThomsenOOetal AcomparisonofbudesonideandmesalamineforactiveCrohn sdisease InternationalBudesonide MesalamineStudyGroup NEnglJMed1998 339 370 4 20 作用机制 抑制促炎细胞因子产生TNF IL 1 IL 2 IL 4 IL 5 IL 6 IL 8 IFN 等抑制花生四烯酸类物质合成PGE2 LTB4 PAF降低PLA2活性 21 使用方法 强的松60mg d 6周内减为10mg d维持6周缓解率83 对照组38 1 减量方法开始时40 60mg 或1mg kg d 2 4周后开始减量 每周减5mg 至20mg 然后再每周减2 5mg 直至停药 2 1MalchowHetal EuropeancooperativeCrohn sdiseasestudy resultsofdrugtreatment Gastroenterology 1984 86 249 662WilliamJSandborn Evidence basedtreatmentAlgorithmformildtomoderateCrohn sdisease AmJGastroenterol 2003 98 12 S1 S5 22 减少激素用量 激素不能长期应用 也不能用于维持治疗 症状控制后 需及时改药维持治疗5 氨基水杨酸类免疫抑制剂对症治疗 止泻剂 解痉剂 止痛剂等 清淡饮食30 40 的病人有激素依赖现象20 30 的病人对激素治疗无效 23 布地奈德 Budesonide 与受体结合力强 考的松的200倍 代谢和清除迅速 比强地松龙快4 5倍 药效与强地松相同 但对肾上腺抑制作用轻口服后在末端回肠和升结肠内释放 只用于末端回肠和升结肠病变治疗轻中度活动期Crohn病 局部给药效果好 也可口服用于维持治疗无效诱导缓解 9 15mg d 使用2 4个月 然后逐渐撤药 Rutgeerts Petal AcomparisonofbudesonidewithprednisoloneforactiveCrohn sdisease NEnglJMed1994 331 842 24 肾上腺功能不全的问题 即使分泌功能正常 应激时仍可出现皮质功能不全症状应激时激素需求量增加供给不足细胞因子能导致全身组织对GC抵抗外源性GC抑制CRH及ACTH的释放 导致肾上腺萎缩 停用外源性GC 抑制作用还可以持续几个月 使用时间超过3周 就要注意预防肾上腺功能不全氢考 30mg d 强的松 7 5mg d或地米 0 75mg d 25 肾上腺功能不全的诊治 症状缺乏特异性 临床诊断很困难GC水平检测结果不足为凭长期使用GC 乏力 恶心 呕吐 体位性晕厥等围手术期 腹泻 低钠高钾 不明原因低血压等多数免疫抑制剂可以在手术前安全撤除 但GC则不然在使用GC诱导缓解的同时 就应考虑维持用药的选择 不应害怕症状复发而长期依赖GC 朱维铭 复杂克罗恩病的综合治疗 中国实用外科杂志 2007 27 3 203 5 26 激素副作用 Cushing综合征肌肉萎缩脱发体重增加 腹纹骨质疏松高血压 糖尿病 白内障激素水平紊乱精神症状 术后严重感染发病率显著增加出血倾向促进异常小血管新生 使毛细血管扩张感染等原因导致酸中毒和凝血功能异常切口愈合能力降低 容易发生切口裂开或切口疝 27 四 免疫调节剂 硫唑嘌呤和6 MP 上世纪60年代开始用于临床用于活动期和缓解期病人维持治疗 包括手术后的维持治疗5 ASA 抗生素或激素治疗无效者激素依赖或激素治疗出现副作用者肛周疾病 抗生素治疗无效者有瘘管者 28 特点 起效较慢 3 6个月达到全效 不适于诱导缓解 适合维持治疗 口服有效 静脉给药不提高或加快疗效疗效与剂量呈正相关长期用药的副作用低于激素与激素联合应用可能减少激素用量 29 手术后维持治疗 使用方法50mg d起步 数月内达到最大剂量AZA 2 0 2 5mg kg6 MP 1 0 1 5mg kg维持治疗的效果优于美沙拉嗪 1 维持时间 4年 2 1Ardizzone Setal AzathioprineandmesalamineforpreventionofrelapseafterconservativetherapyforCrohn sdisease Gastroenterology2004 127 730 2Bouhnik Yetal Long termfollowupofpatientswithCrohn sdiseasetreatedwithazathioprineor6 mercaptopurine Lancet1996 347 215 30 31 32 AZA和6 MP的副作用 10 的病人出现副作用 不能耐受骨髓抑制过敏反应感染胰腺炎 肝炎淋巴瘤每周查血常规 每月查肝功能 WeersmaRKetal Increasedincidenceofazathioprine inducedpancreatitisinCrohn sdiseasecomparedwithotherdiseases AlimentPharmacolTher2004 20 843 33 氨甲喋呤 激素无效或激素依赖患者诱导缓解或维持治疗141例激素治疗无效的CD病人 1 25mg肌注 每周一次 治疗16周临床缓解率40 19 6 MP治疗无效儿童 氨甲喋呤有效率约50 2 并发症骨髓抑制 口腔溃疡 感染 肝 肺损害等 1FeaganBGetal MethotrexateforthetreatmentofCrohn sdisease TheNorthAmericanCrohn sStudyGroupInvestigators NEnglJMed1995 332 2922MackDRetal MethotrexateinpatientswithCrohn sdiseaseafter6 mercaptopurine JPediatr1998 132 830 34 其它免疫调节剂 环孢素A小剂量 5mg kg d 诱导缓解无效大剂量 7 6mg kg d 诱导缓解缺乏对照研究长期应用有副作用 肾毒性FK 506 霉酚酸酯沙立度胺 反应停 Thalidomide Behcet病首选 35 36 五 生物制剂 37 英夫利昔单抗 类克 1998年上市适应证中重度Crohn病诱导缓解和维持治疗Crohn病肠外瘘其它药物治疗无效者中重度溃结诱导缓解和维持治疗 38 英夫利昔单抗作用机理 嵌合型TNF单抗 75 人 25 鼠活动期Crohn病肠粘膜TNF产生和分泌增多 其程度与疾病活动度有关与游离型和结合型TNF结合 并将之清除 1 抑制TNF减少IL 2 IFN g等细胞因子的产生 2 破坏产生TNF的细胞 1 ScallonBJ MooreMA TrinhHetal Chimericanti TNF amonoclonalantibodycA2bindsrecombinanttransmembraneTNF aandactivatesimmuneeffectorfunctions Cytokine1995 7 2512 EiglerA SinhaB Hartmannetal TamingTNF strategiestorestrainthisproinflammatorycytokine ImmunolToday 1997 18 487 39 有效性 治疗4周 疾病缓解率超过80 肠瘘快速愈合 68 26 肛瘘3个月内愈合 55 vs13 5年随访 手术率和住院率均下降50 PresentDH RutgeersP TarganS etal InfliximabforthetreatmentoffistulasinpatientswithCrohn sdisease NEnglJMed1999 340 1398 405 40 副作用 免疫功能异常感染 呼吸道感染 肺结核及其它微生物感染 非何杰金氏淋巴瘤 狼疮过敏反应面色潮红 气短 皮肤瘙痒 恶心 头痛 腹痛诱发抗体产生 41 禁忌证 对类克过敏有活动性感染 细菌 病毒 结核等 脱髓鞘疾病充血性心衰恶性肿瘤排除结核 42 ACG药物治疗策略 2006 Top downtherapywithinfliximabwassuperiortostep uptherapywithconventionalagentintermsoftreatmentsuccessat6monthsandcorticosteroidsparing anditdemonstratedsuperiormucosalhealingat2years HommesDetal TheidealmanagementofCrohn sdisease Topdownversusstepupstrategies arandomizedcontrolledtrial Gastroenterology 2006 130 Suppl2 A108 43 六 外科治疗 原则 对有手术指征的病人进行药物治疗是浪费时间 推迟手术只能延缓康复 增加并发症 该切要切 早期和过多切除不能保证长期缓解 还可能引起短肠综合征等严重并发症 不该切的别切 尽可能保留肠管 尽量少切 有本事不切肠子把病治好 争取不切 朱维铭 对克罗恩病的新认识 肠外与肠内营养 2008 15 3 131 2 44 手术方式 肠切除肠吻合 保证吻合成功 肠切除肠造口 长期使用激素 狭窄成形术 广泛狭窄或短肠病人 旷置手术 十二指肠或直肠肛管病变 脓肿引流术肛旁脓肿切开 肛瘘切开或挂线 45 外科治疗时机的掌握 以下情况倾向于手术治疗病变造成贫血或低蛋白血症影响儿童生长发育以下情况慎用手术治疗合并有其它脏器病变已反复行肠切除 有发生短肠综合征可能虽然慎用外科治疗 但一旦决定 应尽快手术 以免使病情更复杂化 46 手术适应证 外科并发症大出血或持续出血导致贫血 肠穿孔 肠瘘 腹腔脓肿 中毒性结肠炎 癌变 梗阻 肛旁脓肿 肛瘘等药物治疗无效激素无效或激素依赖药物治疗期间症状加重或出现并发症出现无法耐受的药物相关并发症病变肠管有恶变可能 朱维铭 复杂克罗恩病的综合治疗 中国实用外科杂志 2007 27 3 203 5 47 脓肿的治疗 外科感染主要依靠引流不一定切除病变肠管抗生素是辅助性治疗措施 避免滥用建立营养途径 48 注意事项 没有必要彻底切除病变不需要清除病变肠系膜当心损伤肠系膜血管精确记录切除肠管长度注意区别结肠Crohn病与溃疡性结肠炎不能过分注重明确诊断而耽误治疗 49 七 营养支持治疗 营养不良发病率Crohn病患者营养不良发病率在25 80 住院患者平均体重比正常人低10 我科统计结果97 07年共150例因Crohn病到我科手术患者营养不良发病率86 7 130例 龚建峰 朱维铭等 克罗恩病的围手术期营养支持 肠外与肠内营养 2008 50 摄入不足的原因 厌食 细胞因子作用结果糖皮质激素 钙摄入减少 丢失增加 蛋白质分解代谢增加柳氮磺胺吡啶 减少叶酸吸收 恶心呕吐抗生素 肠道菌群失调 维生素K吸收障碍 51 吸收障碍的原因 病变导致吸收面积减少肠切除后吸收面积减少回肠切除导致维生素B12 胆盐 脂肪和脂溶性维生素吸收障碍回盲瓣切除导致回肠细菌过度繁殖 52 营养支持适应证 合并营养不良的病人活动性疾病需要接受进一步治疗持续摄入不足没有营养不良预防营养不良单独或与其它药物 激素 同时应用诱导缓解病情较重 需要禁食 周以上者 53 营养支持的目的 缓解症状 诱导缓解和维持治疗 改善营养状况肠道休息促进青少年生长发育围手术期处理 降低手术并发症 54 营养支持需要考虑的问题 EN与PN的选择n 3与n 6不饱和脂肪酸的问题单不饱和脂肪酸 多不饱和脂肪酸及MCT 55 营养支持方式 肠内营养 首选 要素膳非要素膳 整蛋白膳 特殊营养物质 鱼油 谷氨酰胺 肠外营养肠内营养不足 补充 EN失败或禁忌 TPN 56 肠内营养优点 1984年O Morain最先证实 要素饮食能够诱导急性期症状缓解 60 80 可能效果不及糖皮质激素 但比激素治疗对病人更有利无严重并发症 可无限期延长使用时间治疗疾病的同时改善病人营养状况已使用强的松的病人中 有一半的病人可以改用要素饮食 primarytherapy 57 肠内营养作用机制 4个 R Remove 去除 Replace 代替 Reinoculate 再植 Repair 修复 并不是 Rest 58 Remove 去除诱发疾病的可疑食物 降低肠道有害抗原数量 牛奶 鸡蛋 坚果 麦子和麸质精炼糖脂肪 必需脂肪酸除外 消化道寄生虫 有害细菌和真菌酵母菌 59 Replace 肠内营养提供营养物质 改善营养状况和免疫功能三大营养素膳食纤维维生素 矿物质钙和维生素D铁 维生素B12和叶酸 60 Reinoculate 调整肠道菌群 再植有益细菌 如嗜酸乳酸杆菌 Lactobacillusacidophilus 和保加利亚乳酸杆菌 Lactobacillusbulgaricus 提供果糖和寡糖 61 Repair 改善肠粘膜营养供给 为肠粘膜修复提供原料 谷氨酰胺 泛酸 锌 果糖 寡糖 维生素C等 肠粘膜完整性破坏的Crohn病人1年内复发率高达76 81 而肠粘膜完整的病人1年内复发率不足5 减少炎性介质释放 62 EN 雷公藤诱导病变缓解 30例活动期CD患者男19例 女11例年龄31 7 12 8岁 14 66岁 排除以下并发症急性穿孔或肠外瘘 内瘘腹腔脓肿 腹膜后脓肿无法耐受全量肠内营养 龚建峰 朱维铭等 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解 中华外科杂志 2008 63 入院时营养状况 平均BMI17 7 3 4kg m2最低12 11kg m2白蛋白 35g L11例最低24 5g L营养不良比例73 3 22 30 64 治疗方法 雷公藤多甙 1 1 5mg kg d 全肠内营养支持每2 4周复查血常规 肝肾功能3月后评价治疗效果 65 BodyMassIndex的变化 龚建峰 朱维铭等 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解 中华外科杂志 2008 66 治疗前后血红蛋白的变化 龚建峰 朱维铭等 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解 中华外科杂志 2008 67 治疗前后蛋白水平的变化 Albumin g L Pre albumin mg L 龚建峰 朱维铭等 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解 中华外科杂志 2008 68 治疗前后疾病活动度的变化 CDAI评分 P 0 001 CRP mg L P 0 001 ESR mm h 龚建峰 朱维铭等 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解 中华外科杂志 2008 69 研究结论 EN 雷公藤多甙诱导缓解总有效率73 3 5例青少年患者均通过EN 雷公藤多甙获得缓解部分激素治疗无效患者亦可获得缓解与激素相近 并避免激素副作用雷公藤多甙起效慢 3月达到最大效应值在诱导缓解的同时改善患者营养状况 龚建峰 朱维铭等 肠内营养支持联合雷公藤多甙诱导活动期克罗恩病缓解 中华外科杂志 2008 70 EN实施中常见的问题 Engel ClinNutr2003 22 187 92 71 EN PN摄入量的比较研究 Woodcocketal Nutrition 2001 17 1 1 12 72 热卡摄入不足在EN中常见 N 267 N 231 N 32 N 32 p 0 001 p 0 001 热卡摄入不足的发生率 Woodcocketal Nutrition 2001 17 1 1 12 73 ICU病人使用EN热卡摄入不足 48例外科ICU病人住ICU时间 5天共住ICU669天EN433天开始EN时间3 1 2 2天热卡供应1090 930kcal 第1周 第2周 第3周 第4周 VilletSetal ClinNu