EBV感染诊治进展ppt课件.ppt

EB病毒感染诊治进展 1 病例1 病史 男 9岁10个月 浙江昆山人 2006 3 18 6 8住我院现病史 反复发热8个月伴皮疹入院 皮疹分布于面部和肢体 曾被描述为暗红色水疱疹 多次就诊外院拟诊 单纯疱疹病毒皮肤感染 曾给与阿昔洛韦治疗但发热和皮疹反复既往史无特殊 按时预防接种体检 神智清 反应较淡漠 怠倦面容 眼睑浮肿 肢体远端和面部可见陈旧疤痕 枕部见1枚黄豆大小水疱疹 全身浅表淋巴结可及肿大 如蚕豆和花生米大小 心肺 腹软 肝肋下2cm 剑下2 5cm 质软 脾肋下2cm 关节无红肿 NS 2 病例1 实验室检查 血象3 18 5 14 WBC3 1 5 9 109 L L42 8 79 HB81 123g L PLT96 112 109 L5 16 6 8 WBC1 8 2 1 109 LL42 8 79 HB60 79g LPLT14 23 109 L肝功能 ALT AST122 395 65 353IU L血清 EBV IgM HSV IgM HSV IgG 免疫学 IgG17 8g L IgA IgM正常 IgE230U LCD19 56 73 CD4 13 CD8 6 ANA SMA LKA 3 病例1 病理检查 皮损皮肤活检 淋巴组织和嗜酸性细胞浸润肝组织活检 小叶多处肝细胞凝固性坏死 肝细胞大泡 小泡脂肪变性 门管区中重度炎症 淋巴细胞浸润骨髓活检 4 20 骨髓增生6 5 骨髓增生 红系为主 吞噬显著 4 病例1 治疗和结局 入院诊断 慢性疱疹病毒感染 血管炎 治疗阿昔洛韦抗病毒 干扰素调节免疫功能 激素 对症支持病情进展仍反复发热 肝损持续 肝脾进行性肿大 肝肋下2 4cm 剑下2 5 6cm 脾肋下2 5cm 面部 肢体远端蚊子叮咬后出现局部水泡 暗红色水泡 坏死结痂 扁桃体渗出三系下降 消化道出血结局 放弃治疗 死亡出院诊断 系统性血管炎 慢性HSV感染 渗出性扁桃体炎 中度贫血 消化道出血 5 病例2 第一次病史 女 10岁10个月 浙江人 2006 8 30 9 8第1次住我院现病史 反复发热3个月 皮疹5天入院 体温最高40 体检 神智清 反应可 下肢见陈旧性皮疹疤痕 全身浅表淋巴结可及肿大 如花生米大小 心肺 腹软 肝肋下1cm 质软 脾肋下3cm实验室检查 血象 WBC7 1 109 L L58 异淋8 HB108g L血清 EBV VCA IgM EBV VCA IgA 免疫学 IgG17 5g L IgA IgM正常CD8 33 CD4 44 CD16 56 4 CD19 16 诊断 EBV感染 6 病例2 第二次病史 女 11岁4个月 浙江人 2007 2 26 4 16第2次住我院现病史 反复发热伴浅表淋巴结肿大8个月入院体检 神智清 怠倦面容 全身浅表淋巴结弥漫性肿大 颈部部分融合成块 心肺 腹软 肝肋下3 5cm 质韧 脾肋下4cm实验室检查 血象 WBC9 7 109 L L19 异淋6 HB98g L PLT305 109 L 血清 EBV VCA IgM EBV VCA IgA EBV EA D IgG 免疫学 IgG18 6 24 1g L IgA IgM IgE正常CD4 71 CD8 18 CD16 56 6 CD19 16 7 病例2 辅助检查 淋巴结活检 07 2 27 淋巴滤泡增生 T淋巴组织增生 淋巴组织EBV EBER 07 4 3 T淋巴细胞淋巴瘤骨髓活检 07 3 9 造血细胞增多 形态未见异常影像学07 3 28 CT见颈部 纵隔 腋下淋巴结肿大07 4 12 B超提示肝大 脾区和腹腔淋巴结肿大 8 病例2 治疗和结局 入院诊断 慢性EBV感染 淋巴瘤 治疗阿昔洛韦抗病毒 间断性激素 对症支持病情进展仍反复发热 全身淋巴结进行性肿大 发展至DIC结局 放弃治疗 死亡出院诊断 淋巴瘤 慢性EBV感染 DIC 9 纲要 EBV感染的生物学EVB感染的实验室诊断临床常见和重要的EBV感染相关性疾病的诊治传染性单核细胞增多症 IM 慢性活动性EBV感染 CAEBV EBV肝炎EBV相关的移植后淋巴细胞增生症 PTLD 10 Epstein Barr病毒 EBV 疱疹病毒科 疱疹病毒亚科 淋巴隐病毒属 人疱疹病毒4型双链DNA病毒EBV不易培养 主要感染B细胞和咽部上皮细胞 也可感染NK和T细胞 宫颈上皮细胞 11 HHV及所致疾病 12 HHV的特殊性 在宿主细胞内可增殖感染 潜伏感染 先天性感染 病毒DNA也可与宿主细胞DNA整合 引起细胞转化 与肿瘤密切相关 除水痘 带状疱疹病毒外 原发感染多为隐性感染 13 概述 90 以上的人群感染EBVEBV感染通过唾液直接接触传播1 6岁儿童 14 20岁青少年及年轻成年人高度易感 发展中国家EBV感染多发生在儿童早期EBV原发感染主要为亚临床型 有时引起传染性单核细胞增多症 潜伏期2 7周EBV潜伏感染与肿瘤和血液系统疾病有关 14 EBVgp350 220与其受体CD21结合D21 细胞 B细胞口咽上皮细胞CD21 上皮细胞 EBVgp85 gp25介导上皮细胞粘附 EBV感染的生物学 15 EBV生物学特性 EBV溶解性感染期 表达 早期抗原 EA EA R和EA D 具DNA多聚酶活性 EA出现表明EBV活跃增殖 EA抗体出现在感染早期 衣壳蛋白 VCA 晚期表达的结构蛋白VCA IgM出现在急性感染早期 VCA IgG出现在急性感染期并持续存在膜抗原 MA 细胞表面包膜糖蛋白 MAgp350 220 gp85 是EBV的中和性抗原抗MA IgM可用于早期诊断 16 EBV生物学特性 EBV潜伏感染期 选择性表达早期抗原以及 核抗原 EBNA 1 2 LP 3A 3B 3C 为DNA结合蛋白 在感染的B细胞核内 EBNA 1与感染有关 EBNA 2与细胞转化和永生化有关 EBNA抗体出现在感染晚期 潜伏膜蛋白 LMP 1 2A 2B 在感染B细胞表面 与细胞恶化有关 未翻译的转录物BARF0和EBEREBNA 3 EBNA 2 LMP 1是EBV CTLCD8 的主要目标 17 EBV感染的实验室诊断 外周血分类淋巴细胞 50 WBC不典型淋巴细胞 10 WBC 系激活的CD8 CTL 血清学检查嗜异性凝集实验 heterophiletest spottest VCA IgM IgG EA IgG EBNA IgG病毒学标志在PBMC 血清 全血或感染组织检测EBV DNA EBER EBNA LMP 18 EBV感染的血清学诊断评价 嗜异性抗体 heterophileantibody HA 凝集实验 spot test 嗜异性抗体 IgM 在发病后7天内出现 2 5周达高峰 可以持续6 12个月 偶有12个月后以低水平存在HA阳性提示原发急性感染 EBV再激活感染几乎阴性阳性率 青少年和成年人71 90 2 5岁儿童50 假阴性 发病第1周内假阴性率25 10 成人始终阴性假阳性 2 3 自身免疫性疾病 HIV感染 心内膜炎 HAV肝炎 19 EBV感染的血清学诊断评价 抗VCA IgM和IgG可以同时出现 通常IgG出现较IgM晚 但偶尔较IgM出现早1 2周 抗VCA IgM几周后检测不到抗EA IgG在发病后3 4周后升高 3 4月后检测不到抗EBNA 1 IgG在发病后3 4周被检测到 持续终身 部分慢性EBV感染者检测不到抗VCA IgG和抗EBNA 1 IgG终生持续阳性 20 EBV感染疾病的血清学诊断 21 EBV相关性疾病的病毒DNA定量检测 血清游离的EBV DNA提示原发感染或者再激活健康携带者血清EBV DNA通常检测不到 22 BauerCC SerumEpstein BarrvirusDNAloadinprimaryEpstein Barrvirusinfection JMedVirol 2005 75 54 8 23 EBV感染相关的疾病 原发感染传染性单核细胞增多症EBV相关的嗜血细胞综合征Gianotti Crosti综合征慢性感染 淋巴细胞增殖性疾病慢性活动性EBV感染嗜血细胞淋巴组织细胞增多症Duncan病 X 连锁隐性淋巴增殖性疾病 免疫抑制宿主淋巴增殖性疾病 淋巴瘤 白血病Burkitt s淋巴瘤Hodgkin淋巴瘤上皮细胞癌鼻咽癌胃腺癌唾液腺癌口腔毛发粘膜白斑病肉瘤平滑肌肉瘤 24 传染性单核细胞增多症 IM infectiousmononucleosis 特指由EBV感染引起的发热 咽炎和淋巴结肿大的综合征1889年被首次描述为 glandularfever 1920年正式定义为IM1932年发现嗜异性凝集实验1968年实验室工作人员感染EBV 出现IM临床症状和嗜异性凝集抗体 明确EBV是IM的病原 25 IM临床表现 25 30 的青少年和 30岁的成年人原发感染EBV后表现IM儿童时期EBV感染多为亚临床型或不典型症状临床症状 发热 淋巴结肿大 扁桃体炎 灰白色渗出 咽炎 肝脾肿大 眼睑水肿和皮疹 上腭粘膜出血点皮疹经常发生于使用氨苄西林 阿莫西林和一些 内酰胺类抗生素1周后 发生率90 并发症 粒细胞减少 血小板减少 脾破裂 扁桃体肥大致气道阻塞 暴发性肝炎 溶血性贫血 再生障碍性贫血 中枢神经系统疾病 26 27 儿童IM的诊断标准 临床症状 至少3项以上阳性 发热 咽炎 扁桃体炎 颈部淋巴结肿大 肝脏肿大 4岁以下 2cm以上 4岁以上 可触及 脾脏肿大血象检查 白细胞分类淋巴细胞占50 以上或淋巴细胞总数高于5 0 109 L 异形淋巴细胞达10 以上或总数高于1 0 109 L血清抗体检查 以下1项为阳性 VCA IgM抗体初期为阳性 以后转阴 双份血清VCA IgG抗体滴度4倍以上升高 EA抗体一过性升高 VCA IgG抗体初期阳性 EBNA抗体后期阳转 28 病例1 病史 男 1岁 发热4天 体温最高40 伴轻咳 流涕 就诊前一天体温高峰下降至38 2 就诊当天家长发现患儿面部 躯干部红色皮疹 患儿激惹查体 体温37 9 一般情况可 颈部和枕部及黄豆大小淋巴结 咽部轻度充血 面部 颈部 躯干见红色芝麻或米粒大小斑疹 压之褪色 疹间皮肤正常 结膜无充血 口腔粘膜光滑 心肺无异常 腹平软 肝肋下2cm 脾肋下未及 指端无肿胀血常规 WBC15 6 109 L Lymphocyte78 atypicalLymphocyte8 CRP 8mg L诊断和治疗 29 病例2 病史 男 4岁 发热3天 体温38 5 40 咽痛 轻咳 给与头孢呋辛治疗 体温不退查体 体温39 5 一般情况可 无皮疹 结膜无充血 颈部及花生米大小淋巴结 咽部充血 扁桃体轻度肿大 见白色膜状物渗出 心肺无异常 腹软 肝肋下可及 脾肋下未及 关节无红肿 NS 血常规 WBC17 9 109 L Lymphocyte68 atypicalLymphocyte18 CRP52mg L诊断和治疗 30 IM样疾病的鉴别诊断 31 IM治疗 绝大部分自限性的良性疾病对症支持治疗激素治疗适应症扁桃体或淋巴结肿大肿大压迫气道急性溶血性贫血神经系统并发症心肌炎抗病毒药物免疫正常个体EBV急性感染无需抗病毒治疗 32 抗EBV病毒药物 无环核苷拟似剂acyclovir 阿昔洛韦 ED500 3 ganciclovir 更昔洛韦 ED500 05 valaciclovir 缬昔洛韦 无环核苷酸cidofovir adefovir焦磷酸盐拟似剂foscarnet 磷甲酸钠 作用机制作用病毒DNA多聚酶 抑制病毒复制 33 抗病毒药物用于IM治疗 抗病毒药物治疗IM未显示临床效益 原因 EBV相关的IM潜伏期长 诊断滞后EBV分泌至唾液 药物 尤其是口服阿昔洛韦 在口咽部浓度不足以抑制病毒滴度 阿昔洛韦IV或者缬昔洛韦PO可降低病毒滴度大部分IM症状和体征并非感染组织的直接细胞病变 而是由于对EBV感染B细胞的免疫病理反应 34 阿昔洛韦治疗IM meta分析 NonatoTorre1999年对5项acyclovir ACV 治疗IM的RCT研究 339例患者 做了Meta分析口咽部EBV排泄阴性 治疗终点 5 10天 治疗组79 8 vs对照组38 8 入选后30天 治疗组16 7 vs对照组10 8 口咽部症状改善 治疗组42 4 vs对照组31 6 结论 尽管ACV良好的抗病毒活性 但不支持acyclovir用于急性IM治疗 35 慢性活动性EBV感染 CAEBVchronicactiveEBVinfection 1975年Horwitz首次描述一些持续性IM患者血清存在高滴度的抗EBV VCA和EA抗体1982年Tobi进一步描述并证实该病1984年被称为慢性单核细胞增多样综合征1986年被定义为慢性症状性EBV感染1991年被称为慢性活动性EBV感染 36 CAEBV 发生于儿童或年轻成年人该病表现为慢性或反复的单核细胞增多样症 发热 肝脾肿大 持续性肝炎 广泛性淋巴结肿大EBV感染的NK和T细胞克隆扩增在CAEBV具有重要意义通常是一种肿瘤前状态或者与严重免疫缺陷有关 可进一步引起EBV相关的T NK细胞增殖性疾病预后差 病死率高 37 CAEBV感染的机制 EBV感染的细胞表达蛋白 EBNA1 LMP1 2 抗原性弱 可逃避EBV CTL的免疫监测 38 CAEBV的诊断标准 1 持续性或反复发作的IM样症状2 异常升高的抗VCA IgG和EA IgG和 或受累组织包括外周血检测到EBV基因组3 慢性疾病不能以其他已知的疾病解释 OkanaM etal ProposedguidelinesfordiagnosingchronicactiveEpstein Barrvirusinfection AmericaJHematol 2005 80 64 69 39 CAEBV的诊断标准 1 临床症状持续性或反复发作的IM样症状发热 淋巴结肿大 肝脾肿大并发症 血液系统 EBV HLH 淋巴瘤 白血病 DIC 血小板减少 贫血 消化系统 肝功能衰竭 消化道溃疡 中枢神经系统间质性肺炎心血管 冠状动脉瘤 心肌炎 心瓣膜病 皮肤 蚊虫叮咬过敏 皮肤牛痘样水疱 40 Hydroavacciniforme牛痘样水疱 hypersensitivitytomosquitobites 41 CAEBV的诊断标准 2 血清抗体滴度异常升高抗VCA IgG 1 640和抗EA IgG 1 160抗VCA IgA和 或抗EA IgA常呈阳性受累组织和外周血检测到EBV DNA RNA 有关抗原和克隆PCR 外周血PBMC中EBV DNA定量 102 5copies g原位杂交 检测出EBER 1阳性细胞Southern杂交 受累组织或外周血中检测出EBVDNA免疫荧光 检测到抗原 EBNA LMP 感染的B T NK细胞 单核 巨噬 组织细胞检测到EBNA EBER EBV DNA 42 KimuraH PrognosticfactorsforchronicactiveEpstein Barrvirusinfection JInfectDis 2003 187 527 33 43 44 EBV相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症EBV associatedhemophagocyticlymphohistocytosisEBV HLH 是一种与EBV感染有关的淋巴增殖伴随吞噬血细胞现象的一类疾病EBV感染所致CD8 T细胞的异常增殖及其激活巨噬细胞 导致炎症细胞因子大量释放产生高细胞因子血症 细胞因子风暴 是EBV HLH的主要病例生理特征临床表现发热 肝脾肿大 黄疸 全血细胞减少 DIC 骨髓和其他组织见嗜血细胞 LDH 铁蛋白 微球蛋白EBV HLH常见于儿童和青少年 45 EBV HLH诊断标准 EBV HLH的诊断包括HLH的诊断和EBV感染两个方面依据HLH 2004方案 以下8条中有5条符合即可诊断HLH 发热 脾脏肿大 外周血至少两系减少 Hb 90g L PLT 100 109 L 中性粒细胞 1 0 109 L 高甘油三酯血症和 或低纤维蛋白原血症 骨髓 脾脏或淋巴结中有噬血现象 NK细胞活力降低或缺乏 血清铁蛋白 500mg L 可溶性CD25 SIL 2R 2400U mlEBV感染的证据 EBV感染的血清学证据或 血EBVDNA阳性 46 CAEBV的治疗 抗病毒药物 阿昔洛韦 更昔洛韦 阿糖腺苷免疫调节剂 IL 2 IFN IFN 免疫球蛋白免疫化疗 激素 环孢霉素A 依托泊苷对改善预后和死亡无显著效果缺乏肯定疗效 输注EBV特异性CTL细胞自体或与患者HLA相配的异体有效改善CAEBV相关症状 降低EBV复制造血干细胞移植治疗重症患者取得疗效移植并发症取得肯定疗效 治疗成功 47 EBV肝炎 EBV感染发生IM时可伴有80 90 的无症状肝酶异常发热 咽痛 淋巴结肿大伴肝酶异常时 应评价是否与EBV感染有关临床表现肝酶轻度升高 通常正常上限2 3倍 5 的患者肝酶升高正常上限5 10倍肝脾肿大50 60 腹痛 恶心2 15 胆红