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药品不良反应监测基本知识 蒋冬贵湖南省食品药品安全信息中心二o一二年五月 一 基本概念二 药品不良反应 adr 的特点三 adr分类四 adr产生的原因五 adr的危害六 adr监测的目的和意义七 adr监测的方法 一 基本概念 药品不良反应 adversedrugreaction 简称adr 是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应 合格药品 药品质量符合药典或其它药品标准 正常的用法用量 按药品说明书 国家处方集等应用 定义中限定为质量合格药品 排除了错误用药 超剂量用药引起的反应 这就排除了因以上情况所引起的责任性或刑事性事件 消除报告人的疑虑 便于adr监测工作开展 正确理解定义 adr 假 劣药adr 用药差错adr 医疗事故 药物不良事件 adversedrugevent ade 是指药物治疗过程中出现的任何不利的医疗事件 它不一定与该药有因果关系 包括使用某种药物期间出现的病情恶化 并发症 就诊或住院 各种原因的死亡 各种事故如骨折 车祸等 以及可疑的药品不良反应 为了最大限度的降低人群的用药风险 本着 可疑即报 原则 对有重要意义的ade也要进行监测 并进一步明确药品的因果关系 药源性疾病 druginduceddiseases did 是指在预防 诊断 治疗或调节生理功能过程中 与用药有关的人体功能异常或组织损伤引起的临床症状 它不仅包括正常用法用量情况下所发生的adr 而且还包括超量 误用 错用及不正常使用药物引起的疾病 药源性疾病和药品不良反应 难以划分 抽象地说 前者是后者一定条件下形成的 终产物 一般说来 adr出现较快 消退也快 群体不良反应 事件 是指在同一地区 同一时间段内 使用同一种药品对健康人群或特定人群进行免疫防治 普查普治 群防群治过程中出现的多人药品不良反应 事件 群体不良反应 事件影响较大 一旦发现群体不良反应 应立即向所在地的省 自治区 直辖市食品药品监督管理局 卫生厅 局 以及药品不良反应监测中心报告 新的药品不良反应 是指药品说明书中未载明的不良反应 即说明书是判断某不良反应是否为新的药品不良反应的唯一依据 药品严重不良反应 事件 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应 1 引起死亡 2 致癌 致畸 致出生缺陷 3 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 4 对器官功能产生永久损伤 5 导致住院或住院时间延长 药品不良反应报告和监测是指上市药品不良反应的发现 报告 评价和控制的过程 其主要内容有 1 收集药品不良反应并报告 2 及时向企业 医疗卫生机构和公众反馈药品不良反应信息 防止其重复发生 保障人民群众的用药安全 2001 11 2010 9国家食品药品监督管理局共发布32期 药品不良反应信息通报 二 药品不良反应的特点 1 普遍性 是 药 三分毒 中药也不例外 2 特异性 因药而异 因人而异 3 滞后性 上市前临床试验研究受多种因素限制 如人数 病种 病情 时间等 4 长期性 罕见反应发生率低 需时间长 5 可塑性 坏事可变成好事 老药新用 创制新药 如西地那非 万艾可 伟哥 6 可控性 通过监管 宣传 减少adr发生 药品不良反应的发生率 十分常见 1 10常见 1 100 1 10偶见 1 1000 1 100罕见 1 10000 1 1000十分罕见 1 10000 据who在发展中国家的调查发现 住院病人adr发生率10 20 其中5 发生严重adr 药源性死亡占住院死亡人数的3 6 25 住院病人adr发生率 挪威 11 5 法国 13 0 英国 16 0 我国是药品不良反应的重灾区 住院病人adr发生率10 30 每年约有500 1000万住院病人发生adr 其中严重的adr可达25 50万件 约有20万人死于adr 据统计 美国每年住院病人发生的严重adr占6 7 致死adr占0 32 药源性死亡高居美国人口死亡的第4 6位 仅次于心脏病 癌症 中风和肺部疾病 三 药品不良反应分类 按发病机制 a型不良反应 是由于药品的药理作用增强所致 其特点是可以预测 与常规的药理作用有关 通常与剂量相关 停药或减量后症状减轻或消失 一般发生率高 死亡率低 副作用 毒性反应 继发反应 后遗效应 首剂效应和撤药反应等均属a型不良反应 阿托品可抑制腺体分泌 解除平滑肌痉挛 加快心率等作用 利用其解痉作用时 口干和心悸就成为副作用 b型不良反应 是指与药品本身药理作用无关的异常反应 与使用剂量无相关性 一般难以预测 发生率较低 但死亡率高 而且时间关系明确 过敏反应 特异质反应属于此类 如青霉素引起的过敏性休克等 四 药物不良反应产生的原因 一 药物方面 1 正常的药理效应 2 杂质 如青霉噻唑酸 目前的药品标准对于某些有害物质只是限度检查 且项目有限 3 制剂质量 同一药品即使在质量检验合格 由于不同生产企业的制剂工艺 技术条件的差别 带来质量的差异 可能成为导致不良反应发生的因素 4 添加剂 如增溶剂 赋形剂 抗氧剂 防腐剂等都有可能成为诱发不良反应的因素 二 机体方面 种族 白种人与有色人种间差异 与遗传因素有关 药物代谢酶 性别 部分药物反应存在性别差异 药物皮炎 男 女 3 2 保泰松 氯霉素引起粒细胞缺乏 男 女 1 3 年龄 儿童及老年人的生理特征与成年人不同 新生儿肝肾等系统发育不完善 应用在肝内代谢的药物如氯霉素易引起中毒 灰婴综合征 而老年人肾功减弱会使药物消除速率减慢 应用庆大霉素时可致肾毒性和耳毒性 个体差异 药效学差异 催眠药兴奋 咖啡因抑制 药动学差异 基因多态性引起的药物代谢差异 敏感性病理状态 可影响药效学及药动学过程胃肠道疾病 影响口服药物吸收心血管疾病 影响药物吸收 分布 代谢及排泄 肝脏损害 影响药物代谢消除肾功能损害 影响药物排泄 三 用药方面药物相互作用 为药物不良反应产生的重要因素 用药种类越多发生率越高 合用5种药物4 2 6 10种7 4 11 15种24 2 16 20种40 0 21种以上45 0 四 药品上市前临床试验的局限性 1 观察对象样本量有限 期 20 30例 期 100例 期 300例 期 1000例 2 观察时间短3 病种单一4 受试对象的局限 多为18 50岁 病种单一 全身情况较好 多不并用其他药物 一些发生率低于1 的不良反应 需要较长时间应用才发现 迟发性adr可能未能被发现 由于上述原因 即使经过严格审批的药品 在质量检验合格 正常用法用量情况下 仍有可能在一部分人身上出现不良反应 甚至是严重的不良反应 这样的不良反应不能认为是药品审批不严 质量有问题或者医疗事故 所以需要在药物上市后对其安全性和有效性进行再评价 五 药品不良反应的危害 年代地区药物用途毒性表现受害人数1890欧美亚甘汞通便 驱虫 汞中毒死亡儿童 1950制牙粉 585人1900欧美蛋白银消毒 抗炎银质沉着症 1949 100人1930各国醋酸铊头癣铊中毒半数用药者 1960死亡 1万人 1922各国氨基比林退热 止痛粒细胞缺乏死亡 2082人 19701940各国硫代硫酸风湿病 哮喘肝 肾 骨髓约1 3用药者 金钠损害1935欧美二硝基酚减肥白内障近万人失明 1970死亡9人1937美磺胺酏剂抗菌消炎肝肾损害358人中毒 含二甘醇 107人死亡1953欧美加非那西丁止痛退热肾损害 溶血肾病 2000人死亡500人 年代地区药物用途毒性表现受害人数1954法二磺二疥 粉刺神经毒性 中毒270人乙基锡脑炎 失明死亡110人1956美三苯乙醇高血脂症白内障 阳痿 1000人 脱发占1 1956欧南美反应停妊娠反应海豹肢畸形1 2万人 1961日本 沙利度胺 死亡5000人1967欧氨苯 减肥肺动脉高压70 用药者 唑啉1960英美澳异丙肾止喘心率失常 死亡3500人气雾剂心衰1963日本氯碘喹啉肠炎脊髓病变 中毒 7856人 1972失明死亡5 1933美己烯雌酚保胎阴道腺癌 女 300人 19721968美心得宁抗心率失常眼 粘膜损害 2200人 1979共计16种死亡2 2万人1890 1980伤残1 1万人 被反应停夺去胳膊的孩子们 在 反应停事件 发生之后 各国政府开始对药品安全性高度重视 现代意义上的adr监测报告制度在各国相继建立 反应停事件 可以被视为药品不良反应监测史上的分水岭 由此药品不良反应监测跨出了其历史性的一步 who国际药品监测计划 乌普萨拉监测中心 umc 于1968年正式成立 只有10个成员国 2003年发展为84个成员国 中国于1998年参加该国际药品监测计划 实行资源共享 我国的严重药品不良反应事例 1970 1986四咪唑引发脑炎报告逾2万 实际可能上百万 药物性耳聋 与个人易感性和家族基因遗传有关 老年人及儿童应慎用耳毒性药物 如氨基糖苷类 乙双吗啉诱发白血病 治疗牛皮癣 除抑制表皮细胞 也抑制骨髓的造血细胞 引起白血病 1984 1992年140例 酮康唑引发中毒性肝损害 1986 1992年治疗甲癣 脚癣 引起肝损害22例 死亡3例 近年的药品不良反应 事件 2000年苯丙醇胺 ppa 召回事件2001年西伐他汀 拜斯亭 事件2001年马兜铃酸 关木通 事件用木通代替关木通2004年罗非昔布 万络 事件2006年鱼醒草注射液致过敏性休克死亡事件2006年克林霉素注射液 欣弗 事件 死亡11人 灭菌温度不达标2006年亮菌甲素注射液 齐二药 事件 死亡13人 二甘醇 代替丙二醇 草酸 肾衰2010年上海阿瓦斯汀事件 眼内炎假药 案例 药源性耳聋 我国有5000 8000万残疾人 听力残疾约占1 3 其中60 80 与药物有关 氨基糖苷类抗生素是致耳聋的主要药物 六 adr监测的目的和意义 一 目的1 尽早发现药品不良反应的信号2 寻找药品不良反应的诱发因素3 探究药品不良反应的发生机理4 定量性地进行药品的利弊分析5 反馈 宣传药品不良反应监测方面的信息 为政府的管理决策提供依据 二 意义1 防止严重药害事件的发生 蔓延和重演 2 弥补药品上市前研究的不足 为上市后再评价提供服务 3 促进临床合理用药 4 为遴选 整顿和淘汰药品提供依据 5 促进新药的研制开发 特非那定 非索非那定 卡托普利 致干咳 去掉巯基 依那普利 七 药品不良反应 事件报告填写要求 分三部分 1 药品不良反应 事件报告表法规依据2 药品不良反应 事件报告表填写注意事项3 药品不良反应 事件报告表填写的详细要求 1 药品不良反应 事件报告表法规依据 药品不良反应报告和监测管理办法 第十九条药品生产 经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应 获知或者发现药品不良反应后应当详细记录 分析和处理 填写 药品不良反应 事件报告表 见附表1 并报告 第二十条新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应 其他国产药品 报告新的和严重的不良反应 进口药品自首次获准进口之日起5年内 报告该进口药品的所有不良反应 满5年的 报告新的和严重的不良反应 第二十一条药品生产 经营企业和医疗机构发现或者获知新的 严重的药品不良反应应当在15日内报告 其中死亡病例须立即报告 其他药品不良反应应当在30日内报告 有随访信息的 应当及时报告 新增 新增 新增 新增 食物 花粉 新增 方便上报和名称规范 去激发再激发 新增 2 填写注意事项 药品不良反应报告和监测管理办法 第十五条要求 药品不良反应 事件报告表 的填报内容应真实 完整 准确 4 1 药品不良反应 事件报告表 是药品安全性监测工作的重要档案资料 手工报表需要长期保存 因此务必用钢笔书写 填写内容 签署意见 包括有关人员的签字 字迹要清楚 不得用报告表中未规定的符号 代号 不通用的缩写形式和花体式签名 其中选择项画 叙述项应准确 完整 简明 不得有缺漏项 4 2每一个病人填写一张报告表 填写注意事项 4 3个人报告建议由专业人员填写 可以是诊治医务人员 生产企业 经营企业专职人员及专业监测机构人员 4 4尽可能详细地填写报告表中所要求的项目 有些内容无法获得时 填写 不详 4 5对于报告表中的描述性内容 如果报告表提供的空间不够 可另附a4白纸说明 并将 附件 写在一张纸的顶部 所有的附件应按顺序标明页码 附件中必须指出继续描述的项目名称 3 填写详细要求 3 1报告的基本信息首次报告 跟踪报告 新增 如果报告的是跟踪报告 搜索到原始报告后在原始报告上进行修改 补充资料后保存 编码是报告单位内部编码 电子上报后系统自动形成的电子编码 报告单位要记录在纸制报告上 报告类型 新的 严重 一般 新的药品不良反应 是指药品说明书中未载明的不良反应 说明书中已有描述 但不良反应发生的性质 程度 后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的 按照新的药品不良反应处理 原 新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应 严重药品不良反应 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应 1 导致死亡 2 危及生命 3 致癌 致畸 致出生缺陷 4 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤 5 导致住院或者住院时间延长 6 导致其他重要医学事件 如不进行治疗可能出现上述所列情况的 一般 新的 严重的药品不良反应以外的所有不良反应 选择药品不良反应报告表的填报单位的类型医疗机构 生产企业 经营企业 个人 其他医疗机构 指从事预防 诊断 治疗疾病活动并使用药品的机构 生产企业 经营企业 指药品的生产企业和药品的销售企业个人 指作为消费者本人其他 以上来源之外的 如cro公司 报告单位类别 3 2患者相关情况 患者姓名填写患者真实全名 当新生儿被发现有出生缺陷时 如果报告者认为这种出生缺陷可能与孕妇在怀孕期间服用药品有关时 患者是新生儿 如果不良反应涉及胎儿 乳儿或者母亲 或者两者均涉及 报告人认为不良反应的发生与母亲在怀孕 哺乳期间服药有关时 患者相关情况 患者姓名 如果不良反应没有影响胎儿 乳儿 患者是母亲 如果不良反应是胎儿死亡或自然流产 患者是母亲 如果只有胎儿 孩子出现不良反应 除了胎儿自然流产 胎儿死亡 患者是胎儿 乳儿 将母亲使用的可能引起胎儿 孩子出现不良反应的药品列在可疑药品栏目中 如果胎儿 乳儿和母亲都有不良反应发生 应填写两张报告表 并且注明两张报告表的相关性 患者相关情况 性别按实际情况选择出生日期患者的出生年应填写4位 如1987年5月13日 如果患者的出生日期无法获得 应填写发生不良反应时的年龄 民族应正确填写 如回族 体重注意以千克 公斤 为单位 如果不知道准确的体重 请做一个最佳的估计 患者相关情况 联系方式最好填写患者的联系电话或者手提电话 如果填写患者的通信地址 请附上邮政编码 原患疾病即病历中的诊断 诊断疾病应写标准全称 如急性淋巴细胞白血病 不能写all 病例号 门诊号 企业填写医院名称 认真填写患者的病历号 门诊号 以便于对详细病历详细资料的查找 企业需填写病例发生的医院名称 既往药品不良反应 事件情况包括药物过敏史 如果需要详细叙述 请另附纸说明 家族药品不良反应 事件选择正确选项 如果需要详细叙述 请另附纸说明 相关重要信息吸烟史 饮酒史 妊娠期 肝病史 肾病史 过敏史 比如食物 花粉其他 3 3使用药品情况 怀疑药品报告人认为可能与不良反应发生有关的药品 批准文号这是一个新增栏目 增加的目的是减少电子报表录入的工作量 因为药品批准文号是药品生产合法性的标志 药品生产企业的每种药品的每一规格有一个批准文号 也就是说每个批准文号是与药品生产企业 药品名称 规格对应的 商品名称填写药品的商品名 如果没有或者不知道商品名 填写不详 通用名称 含剂型 填写完整的通用名 不可用简称 如 氨苄 等 使用药品情况 生产厂家填药品说明书上的药品生产企业的全称 不可用简称 如 上五 白云 等批号填写药品包装上的生产批号 如980324 注意不要与生产日期 有效期相混淆 用法用量包括每次用药剂量 给药途径 每日给药次数 例如 5mg 口服 每日2次 如系静脉给药 需注明静脉滴注 静脉推注或者 小壶 给药等 对于规定要缓慢静脉注射的药品应在报告表 其它 栏内注明是否缓慢注射 容易出现的问题 1 通用名 商品名混淆或填写混乱 剂型不清 2 生产厂家缺项 填写药厂简称 3 把产品批号写成药品批准文号 如 国药准字h2000150 使用药品情况 用药起止时间指使用药品的同一剂量的开始时间和停止时间 如果用药过程中改变剂量应另行填写该剂量的用药起止时间 并予以注明 用药起止时间大于一年时 填写xxxx年 月 日 xxxx年x年x日的格式 用药起止时间小于一年时 填写 月 日 x年x日的格式 如果使用某种药品不足一天 可填写用药持续时间 例如 一次或者静脉滴注一小时 用药原因填写使用该药品的原因 应详细填写 如患者既往高血压病史 此次因肺部感染而注射氨苄青霉素引起不良反应 用药原因栏应填肺部感染 并用药品 并用药品 指发生此药品不良反应时患者除怀疑药品外的其他用药情况 包括患者自行购买的药品或中草药等 不良反应发生时 患者同时使用的其他药品 不包括治疗不良事件的药品 而且报告人并不认为这些药品与不良反应发生有关 并用药品的信息可能提供以前不知道的药品之间的相互作用的线索 或者可以提供不良反应的另外的解释 故请列出与怀疑药品相同的其他信息 注意 填写怀疑药品和并用药品时须参考已知文献报道信息 如不良反应表现形式 adr的发生时间 发生率 与病人情况进行比较 在客观分析以后填写 并决定怀疑药品和并用药品的排序 填报时还应注意不要忽略慢性病长期服药因素 3 4不良反应 事件相关情况 不良反应 事件名称对明确药源性疾病的填写疾病名称不明确的填写不良反应中最主要 最明显的症状 例如 不良反应表现 患者从 年 月 日开始使用 1 0g 1次 日 静滴 日患者胸腹部出现斑丘疹 有瘙痒感 继续使用后丘疹面积增大 不良反应名称可填写皮疹 不良反应名称的选取参考 who药品不良反应术语集 不良反应 事件相关情况 不良反应 事件发生时间填写不良反应发生的确切时间 当一个新生儿被发现有出生缺陷 不良事件的发生时间就是孩子的出生日期 当一个胎儿因为先天缺陷而发生早产或流产时 不良反应的发生时间就是怀孕终止日期 不良反应过程描述 3个时间 不良反应发生的时间 采取