IgG4相关性疾病PPT课件.ppt

一种新的容易被误诊自身免疫病IgG4相关性疾病 1 2 IgG4相关性疾病21世纪被发现的新的疾病体 3 定义 又称为lgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征是一种与lgG4相关 累及多器官或组织的慢性 进行性 自身免疫性疾病特征 一个或多个器官弥漫性肿大 血清高lgG4血症 组织中淋巴细胞和lgG4 浆细胞浸润 伴随纤维化 硬化改变 4 IgG4 IgG是血清中免疫球蛋白主成分 约占血清中免疫球蛋白总含量的75 其中40 50 分布于血清中 其余分布在组织中 IgG IgG160 70 IgG215 20 IgG35 10 IgG41 7 5 认识历史 1995年由Yoshida 吉田 提出自身免疫性胰腺炎 并认为该病的发病机制和自身免疫性因素相关 2001年首次介绍AIP与IgG4 浆细胞的关系 提出唾液腺 胆管和腹膜后组织等的类似病变 活检标本显示 大量IgG4阳性淋巴细胞浸润 2003年Kamisawa 卡米萨瓦 等首次引入IgG4相关性疾病的概念 又称为IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征 2010年在 自身免疫综述 AutoimmunRev杂志上宣布该种疾病的诞生 TakahashiH YamamotoM SuzukiC etal Thebirthdayofanewsyndrome IgG4 relateddiseasesconstituteaclinicalentity J AutoimmunRev 2010 9 591 594 6 该病临床谱很广 包括胰腺 自身免疫性胰腺炎 唾液腺和泪腺 米库利次病 肺 间质性肺炎 腹膜后间隙 腹膜后纤维化 肾 间质性肾炎 蛛网膜 硬脑膜炎 垂体 垂体机能减退综合症 等 同时在眼眶肺和乳腺等组织或器官尤其倾向于导致炎性假瘤 7 临床表现 中老年易患 男性多见发热 CRP升高较隐匿临床谱广泛 包括多种疾病症状因受累器官不同而异 伴器官肿大多系统均能受累 胆道系统 眼周组织 肾脏 肺 淋巴结 脑膜 主动脉 结肠 乳腺 前列腺 甲状腺 心包和皮肤等泪腺 唾液腺 胰腺最常见多个器官受累常常不是同时出现 8 相关疾病谱 9 10 该病临床谱很广 由于其独特的临床及病理学表现 IgG4相关性疾病逐渐得到了国际社会的关注和重视 11 诊断标准 1 一个或多个器官出现弥漫性 局限性肿胀或肿块的临床表现2 血清IgG4升高浓度 135mg dl3 组织病理学检查 1 显著的淋巴细胞 浆细胞浸润和纤维化 2 IgG4 浆细胞浸润 IgG4 IgG 40 且IgG4 浆细胞 10个 HPF1 2 3确定诊断1 3很可能诊断1 2可能诊断 12 一 MD 米库利次病 1888年 米库利次 Mikulicz 报道了1例对称性泪腺 腮腺和颌下腺腺体肿胀为主要表现的病例 后来研究发现 肿胀的腺体中有大量淋巴细胞浸润 称此病为米库利次病 长期以来 MD被认为是干燥综合征的1种 发现MD仅在累及器官方面与ss相近 而在临床症状 并发症 自身抗体 免疫球蛋白 亚类 和组织病理学 纤维化和硬化的IgG4 细胞百分比 及治疗方面与SS有很大差异 13 MD与SS比较 1 中老年 男性 女性均可发病 而ss则较多见于女性 2 患者有显著的泪腺 唾液腺肿胀增大 但口干症 眼干症及关节痛症状相对较轻 3 更多的患者合并自身免疫性胰腺炎 AIP 过敏性鼻炎等自身免疫性疾病 4 RF ANA 抗SS A RO 抗SS B La抗体发生率较低 5 血清IgG4水平显著升高 组织中有大量IgG4 细胞浸润 总IgG IgG1 IgG2 IgE均较ss显著增高 而lgG3 lgA lgM则显著降低 6 组织具有典型纤维化和硬化 7 对糖皮质激素治疗反应敏感 目前的研究多认为 MD是IgG4相关性疾病 14 15 16 17 二 自身免疫性胰腺炎 自身免疫性胰腺炎 autoimmunepancreatitis AIP 是一种以梗阻性黄疸 腹部不适等为主要临床表现的特殊类型的胰腺炎 AIP由自身免疫介导 主要特征 影像学表现胰腺肿大和胰管不规则狭窄 胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化 血清IgG4水平升高 类固醇激素疗效显著 18 AlP 自身免疫性胰腺炎 慢性炎症性疾病 胰腺弥漫性肿大 胰管广泛狭窄 多见于老年男性 轻微腹痛 周身不适 四肢乏力 恶心 厌食 部分患者阻塞性黄疽 多由于胰腺头部炎症肿胀 压迫远端越管导致狭窄所致 19 AlP 自身免疫性胰腺炎 IgG4相关性胰腺病变组织学特征 1 胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状 2 累及门静脉导致闭塞性静脉炎 3 胰腺腺泡萎缩 4 胰腺组织炎症细胞浸润 5 IgG4相关性AIP对激素治疗反应良好 20 AIPCT检查表现 局限性肿大 多见于胰头部 胰管不扩张 胰腺弥漫性肿大 胰管不扩张 常有胆总管狭窄 尤其是胰头部受累时 管壁增厚 管腔鸟嘴样狭窄 多发生于胰头部胆总管 少数也可见于胆总管上段或胆囊 21 AIP血清学检查 IgG4水平升高具有很高的敏感性 95 和特异性 97 但仅血清IgG4水平升高并不能确诊IgG4相关性疾病 因为在原发性胆管炎 胰腺癌 急性胰腺炎患者 甚至普通健康人中也有3 10 血清IgG4增高 22 与胰腺癌鉴别 IgG4相关性胰腺病变有其典型的组织学特征 1 胰腺弥漫性间质纤维化呈辐射状 2 累及门静脉导致闭塞性静脉炎 3 胰腺腺泡萎缩 4 胰腺组织炎症细胞浸润 23 自身免疫性胰腺炎1例临床肝胆病杂志作者 吉林大学白求恩第一医院肝胆胰内科李婉玉齐月吴娜时宇蔡艳俊2014 08 25 24 图1患者入院时MRCPa 胰头饱满 信号欠均匀 b 胆总管扩张 c 胰管略扩张 25 图2激素治疗过程中患者临床指标的变化a 肝功能的变化 b 胰腺酶学的变化 c 肿瘤标志物的变化 d IgG4的变化 26 图3治疗后复查胰腺CT肝内胆管未见扩张 胆总管未见扩张 胰腺形态尚可 实质内未见异常密度影 胰管未见扩张 a 冠状位 b 矢状位 27 T2WIA图非脂肪抑制相 B图脂肪抑制相 胆总管末端狭窄 但仍可见管腔 28 胆囊体积增大 胆囊壁轻度增厚 29 脂肪抑制相平扫 胰腺头部均未见异常信号改变 30 脂肪抑制相增强扫描轴位 所见胰腺颈体部实质强化程度较为均匀一致 胰管未见扩张 31 三 腹膜后组织 腹膜后纤维化 RPF 1905年由法国学者Albarran提出 多见于老年男性 早期无明显表现 表现为腹膜后组织纤维化 硬化而引起腹腔内空腔脏器受压发生梗阻症状 压迫肾 输尿管 可导致肾盂积水 引起腰部酸痛 严重时可引起急性肾功能衰竭 压迫肠管 导致不完全或完全肠梗阻 压迫下腔静脉 导致下肢水肿等 32 腹膜后纤维化 RPF IgG4相关性疾病累及腹膜后组织多导致腹膜后纤维化 retroperitonealfibrosis RPF 是一种以腹膜后纤维组织增生 特别是显著增多的高密度淋巴细胞浸润为特征的疾病 33 RPF 病理组织学 IgG4 淋巴细胞广泛浸润 多中心淋巴滤泡形成 组织硬化和纤维化 血清学检查有IgG4淋巴细胞显著增高 CT可见脊柱两侧具有对称性软组织肿块 B超显示肾积水 腹膜后纤维化患者多合并有AIP或MD并且多对激素治疗反应良好 34 35 四 IgG4相关硬化性胆管炎 IgG4 relatedsclerosingcholangitis IgG4 SC 概念及临床特征 IgG4 SC是以胆管壁IgG4阳性浆细胞浸润和明显纤维化为特征的一种硬化性胆管炎 其中约90 的患者同时合并1型AIP 36 IgG4 SC多累及大胆管 临床主要表现为梗阻性黄疸 胆管造影可见局灶性或多发性胆管狭窄 与原发性硬化性胆管炎 primarysclerosingcholangitis PSC 壶腹周围癌或胆管癌相似 但超声内镜检查可见弥漫性 对称性胆管壁环形增厚 其内外壁光滑且回声均匀 同时非狭窄节段 近端扩张胆管或胆管造影无异常节段 胆管壁也有增厚 大于0 8mm 此与胆管癌明显不同 且IgG4 SC应用激素治疗有效 37 关于IAC的诊断标准 在2012年推出了以下4条标准的诊断原则 1 特征性胆管影像学表现 肝内和 或 肝外胆管壁增厚 弥漫或节段擞窄 2 升高的血清IgG4水平 1 35g L 3 同时并存有AIP IgG4相关的泪腺 涎腺炎或IgG4相关的腹膜后纤维化 4 组织病理学特征性表现 标志性的淋巴或浆细胞的浸润及纤维化 IgG0阳性的浆细胞的浸润 每高倍视野中IgG0阳性浆细胞 10个 轮辐状纤维化 闭塞性静脉炎 需要注意的是 尽管血清IgG0升高是IAC的特征 但单独血清IgG4水平升高不能作出IAC的诊断 38 对于合并AIP或其他IgG4 RD的患者 如有硬化性胆管炎影像学表现及血清IgG4升高 即可诊断IgG4 SC 若临床表现不典型 可考虑行组织学检查 若无胰腺或其他器官病变 则必须通过组织学检查才可明确诊断 39 组织学检查 组织学检查可选择十二指肠壶腹部 胆管或肝脏 壶腹部活检造成的组织学损伤最小 内镜下经乳头胆管活检可协助除外胆管癌 肝活检对存在肝内胆管狭窄者有一定意义 40 一些胰腺癌或PSC患者血清IgG4水平也升高 并伴有IgG4阳性细胞在胰腺和肝脏的显著浸润 在一些过敏性疾病如寻常型天疱疮和过敏性皮炎等疾病中 血清IgG4水平亦升高 因此 尽管血清IgG4是诊断IAC的敏感标志 但不是诊断IAC的金标准 41 五 IgG4相关肝病 IgG4 RD累及肝脏所导致的非胆管病变 统称为IgG4相关肝病 主要表现为炎性肿块或汇管区炎症 前者以淋巴浆细胞型炎性假瘤为主 几乎均伴有硬化性胆管炎 需与其他肝脏良恶性肿瘤相鉴别 后者与自身免疫性肝炎 autoimmunehepatitis AIH 的临床及病理表现均相似 42 IgG4相关肝病 近期日本学者发现3 3 的1型AIH患者血清及组织中IgG4升高 且汇管区IgG4阳性浆细胞数 5个 HPF的AIH患者对激素应答更快且维持缓解更久 因此认为这是一类特殊的AIH 即IgG4相关AIH 但目前报道的IgG4相关AIH病例缺乏其他IgG4 RD的主要影像学及组织学特点 仍需进一步研究才能确定此类疾病是否属于IgC4 RD的范畴 43 六 垂体 IgG4相关性垂体炎 IgG4相关性垂体炎 典型特征 垂体组织弥漫性肿大 其间有大量IgG4阳性淋巴细胞浸润 多见于老年人 男性 女性均有发病 垂体前叶 后叶 垂体柄均可受累 临床表现无特异性 多表现为倦怠 无力 身体疲惫 体重减轻 厌食 且可有不明原因的尿崩症 44 垂体 合并其他自身免疫性疾病 如AIP MD DM等 急性发作时可导致垂体功能衰竭 病情危重 垂体激素不同程度降低 激发试验减低 混乱 血清学 血浆IgG4 淋巴细胞显著增高 CT MRI示垂体弥漫性肿大 垂体柄增厚变大 淋巴结活检 大量IgG4 淋巴细胞组织浸润 激素治疗后肿胀显著减小 血浆IgG4水平降低 45 垂体 垂体肿大也见于淋巴细胞性垂体炎 LYH 但LYH多见于年轻女性炎 尤其是产后或怀孕时期垂体活检IgG4阳性细胞进行鉴别诊断 HaraguchiA EraA YasuiJ etal PutativeIgG4 relatedpituitarydiseasewithhypopituitarismand ordiabetesinsipidusaccompaniedwithelevatedserumlevelsofIgG4 J EndocrJ 2010 57 719 725 46 可发生于垂体 且部分患者表现为孤立性鞍区肿物和 或 垂体柄增粗 由于缺乏特征性影像学表现 若无血清IgG4水平异常之证据 术前明确诊断困难且易误诊为垂体腺瘤 47 七 IgG4相关性肺病 1炎性假瘤型 CT表现单发或多发性结节状实变影 边界不清 常疑肿瘤 病理表现以较多浆细胞浸润及纤维组织增生 2间质性肺炎型 CT为双肺弥漫性磨玻璃影或条索阴影 可伴有支气管血管束增粗 小叶间隔增厚及蜂窝肺 病理组织主要表现非特异性间质性肺炎 部分为机化性肺炎 48 3小气道分布型 CT表现沿支气管血管束分布的多发小实变影 可伴小囊腔 病理组织为小气道及其周围组织淋巴细胞 浆细胞浸润及间质纤维组织增生 可有局部肺泡腔激化 49 50 51 52 八 IgG4相关性肾脏疾病 IgG4相关性疾病肾脏损害临床上多表现为蛋白尿 急性或慢性肾功能不全 影像学上可见肾实质受累 组织病理为TIN 以间质大量IgG4 浆细胞浸润为主要特征 分类间质性肾炎膜性肾病等肾小球疾病腹膜后纤维化硬化性肾盂炎 53 临床表现 急性或慢性肾功能不全及蛋白尿 大部分尿蛋白定量 1g 24h 少数尿蛋白定量 1g 24h者可能合并肾小球损害 累及腹膜后 导致腹膜后纤维化 出现非特异的畏寒 发热 疲劳和体重减轻等系统性症状 背部疼痛 侧腹或下腹部疼痛最常见 腹膜后纤维化包块可压迫输尿管致输尿管梗阻和肾积水 伴或不伴肾脏间质损害 54 85 患者存在肾脏影像异常 主要累及肾脏实质 少数累及肾周组织 肾窦及肾盂 肾实质受累的影像学表现 1 外周皮质的小结节状改变 多靠近肾脏包膜 2 边界清楚或不清楚的圆形损害 3 边界规则的楔形损害 4 肾实质弥漫斑片状受累 部分患者表现为肾脏肿块 类似肿瘤样 突出于肾脏轮廓外 55 56 57 58 IgG4 RD的诊断 诊断重要指标血清IgG4水平增高 肺组织内免疫组织化学染色IgG4阳性浆细胞数值及IgG4阳性浆细胞数 IgG阳性细胞数增高 目前诊断阈值尚不统一 考虑IgG4病应检查 1有较多浆细胞浸润的肺部病变 2纤维化性肺病 3血管壁有淋巴细胞 浆细胞浸润 但缺乏纤维性坏死及肉芽肿的血管炎 4血免疫指标轻度升高 但不足以诊断已知胶原血管性疾病 日本标准 1 临床检查发现单或多个器官出现弥漫性或局限性肿胀 团块 2 血清IgG4浓度大于1 35g L 3 组织病理学检查显示明显淋巴细胞 浆细胞浸润及纤维化 IgG4 浆细胞大于每高倍视野10个 IgG4 浆细胞占IgG 浆细胞比例大于40 3条为确诊 1及3疑诊 1和2可能诊断 59 诊断 60 诊断 61 诊断标准 1 一个或多个器官出现弥漫性 局限性肿胀或肿块的临床表现2 血清IgG4升高浓度 135mg dl3 组织病理学检查 1 显著的淋巴细胞 浆细胞浸润和纤维化 2 IgG4 浆细胞浸润 IgG4 IgG 40 且IgG4 浆细胞 10个 HPF1 2 3确定诊断1 3很可能诊断1 2可能诊断 62 IgG4疾病病理表现共识2012年国际病理学界 诊断IgG4 RD主要依赖其组织病理学特征 其次标准是其组织内的IgG4 细胞计数及IgG4 IgG 细胞比例 IgG4组织病理学特征 大量淋巴浆细胞浸润 纤维化 特征性的形态为席纹状 闭塞性静脉炎 注IgG4 细胞计数的阳性界点 IgG4 IgG 大于40 是IgG4 RD诊断的必要条件 但不能作为充分条件 63 鉴别诊断 1 血清IgG4升高的疾病 查格 施特劳斯综合征 Churg Strausssyndrome CSS 或 过敏性肉芽肿 IgG4升高也可见于其它疾病 如过敏性皮炎 天疱疮 哮喘 多中心Castleman病 因此不是IgG4 RD特异性指标 通过加做免疫组化加以鉴别 2 器官肿大疾病结节病 wegener 韦格纳 肉芽肿 淋巴瘤 Castleman s 巨淋巴结增生症 等 3 病理相似的疾病 64 IgG4相关性疾病的治疗 糖皮质激素 大部分有效 血清IgG4的水平能反应疗效 监测是否复发 硬化纤维化 难治 不可逆 甲氨蝶呤 硫唑嘌呤 MMF CD20单抗 65 病例报道一 64例IgG4相关性疾病 25例以唾液腺 泪腺肿胀为主要表现的患者的泼尼松的起始剂量为10 30mg d 13例有多个器官组织并发症患者的起始剂量为40 60mg d 另有26例或因症状轻微或拒绝激素治疗而未进行激素治疗 经激素治疗后临床症状和体征都有了显著改善 泪腺肿胀明显减轻 但有15例患者由于糖皮质激素早期减量或不能维持治疗而导致病情复发 在38例使用激素治疗的患者中37例使用2 5 10mg d维持剂量的糖皮质激素 66 病例报道二 53例IgG4相关性硬化性胆管炎病例激素治疗30例 平均随访29 5个月 手术18例 平均随访58个月 保守治疗5例 平均随访35个月 53 停用激素后复发 44 手术后复发 67 病例报道三 急性垂体功能减退患者在急性期使用氢化可的松10mg d 急性减压术后用200mg d 其后用地塞米松0 5mg d进行维持治疗 治疗后可见垂体及垂体柄肿胀明显减轻 血清IgG4阳性细胞比例下降 68 IgG4诊断共识及建议 69 表1 IgG4 米库利奇病诊断标准 日本干燥综合症社团 2008 1 双侧泪腺 腮腺 颌下腺对称性持续肿胀大于3个月 并且2 血清IgG4水平升高 135mg dl 或者3 免疫组化包括淋巴细胞和IgG4 浆细胞浸润 IgG4 浆细胞 IgG 浆细胞 50 伴随特征性的组织纤维化及硬化 注意同其它疾病的鉴别诊断 包括结节病 Castleman病 Wegener肉芽肿 淋巴瘤 癌 尽管SS中有一些病人是IgG4 的米库利奇病 但是二者的临床病理是不同的 70 表2 日本自身免疫性胰腺炎临床诊断标准 2006 1 弥漫或部分主胰管的不规则狭窄 运用腹部彩超 CT MRI 发现胰腺形态弥漫或局限性的肿大 2 血清高F球蛋 IgG或者IgG4 或者出现自身抗体 包括抗核抗体及类风湿因子 3 小叶间隙纤维化 胰管周围淋巴细胞及浆细胞浸润 有时伴淋巴滤泡增生 诊断 条件1必备 以及2或者3 注意 必须与恶性肿瘤相鉴别 比如胰腺癌和胆管癌 71 表4 IgG4相关性疾病综合诊断标准 2011 1 查体 单个 多脏器呈弥漫 局限性肿胀或肿大为特征 2 血清IgG4升高 135mg dl 3 组织病理检查 淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化 浸润的IgG4阳性浆细胞 IgG4 IgG 比率 40 并且 10个IgG4 浆细胞 HPF备注 72 血液学检查 1 多克隆血清r球蛋白 IgG IgE常常升高 以及低补体血症 2 IgG4升高也可见于其它疾病 如过敏性皮炎 天疱疮 哮喘 多中心Castleman病 因此不是IgG4 RD特异性指标 3 在极少情况下 恶性肿瘤血清IgG4可能会升高 但是对于IgG4高于270mg dl患者就不太可能是胰腺癌了 4 对于单个器官受累患者 血清IgG4浓度低于135mg dl时 IgG4 IgG 比率会有助于诊断 73 免疫组化 1 轮辐状纤维变或者闭塞性静脉炎是IgG4 RD重要性诊断特点2 嗜酸性浸润 伴随IgG4 细胞浸润3 反应性的IgG4 细胞和纤维化表现 可以在胰腺癌组织的边缘发生 74 鉴别诊断 1 累及器官的恶性肿瘤 必须通过组织病理学检查 2 相似疾病 SS 原发硬化性胆管炎 Castleman病 CD 属原因未明的反应性淋巴结病之一 继发腹膜后纤维化 Wegener9 韦格纳肉芽肿 Churg Strauss综合征 AGPA 又称嗜酸性肉芽肿性血管炎 要运用诊断标准一一加以鉴别 3 即使满足IgG4 RD诊断标准 多中心型Castleman病不属于IgG4 RD 而是一种高IL 6综合征 75 类固醇激素 1 恶性淋巴瘤患者或者癌旁病灶可能经类固醇激素使用而改善 因此 类固醇激素尝试性的使用应该严格避免 2 应该努力收集获取组织样本进行诊断 但是有时很