PPI在肿瘤化疗期间的应用价值.ppt

PPIs在肿瘤治疗期间的应用价值 PPIs 质子泵抑制剂 大纲 肿瘤治疗相关呕吐 肿瘤治疗常见不良反应和相关呕吐 常见不良反应 头痛 发热 脱发 功能障碍 胃肠道反应 恶心 呕吐 腹泻 神经毒性 恶心 呕吐 恶心呕吐是肿瘤治疗中明显的不良反应 如不予以干预 化疗诱发的恶心呕吐发生率高达70 80 1 相关呕吐对病人生活质量和预后的影响2 代谢紊乱 自我照料能力和功能衰退 营养不良 食欲减退 体力和精神状态低下治疗贻误降低远期治疗的依从性中止有效治疗 1 FeyerP JordanK Updateandnewtrendsinantiemetictherapy thecontinuingneedfornoveltherapies AnnOncol2011 22 1 30 8 2 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 化疗相关呕吐 化疗相关呕吐分类 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 呕吐发生率主要取决于所用化疗药物的致吐潜能 急性呕吐 预防性止吐治疗须始于化疗前 并持续至化疗药物的致吐风险期 急性呕吐的预防需持续至第一个24小时延迟性呕吐 高致吐化疗引起 预防用药最好一直延续至延迟性呕吐反应的发生 即一个化疗周期完成后2 4天 中致吐化疗引起 预防用药取决于化疗前所用的止吐药 化疗相关呕吐的病理生理机制1 2 1 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 2 RojasC etal EuropeanJournalofPharmacology684 2012 1 7 呕吐中枢 呕吐反射 化学感受器触发区 CTZ 呕吐形成的机制非常复杂 由大脑多级反射通路刺激形成 迷走神经 迷走神经 化疗毒性 大脑高级皮质中心 肠嗜铬细胞 引起化疗相关呕吐的两条关键通路 两条关键通路同时作用于呕吐中枢中枢神经系统通路 主要由P物质调节 作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK1受体 该通路与急性和延迟性呕吐均相关外周通路 主要由5 羟色胺调节 作用于肠道部位的5 HT3受体 该通路主要与急性呕吐相关 HeskethPJ etal Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists EurJCancer 2003 39 1074 1080 CINV患者相关风险因素 年龄 50岁 易发生女性 易发生化疗环境慢性酒精中毒史 降低呕吐发生率晕动病恶心呕吐发作史 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 CINV 化疗相关恶心呕吐 化疗药物致吐潜能的风险评估 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 化疗药物致吐潜能的风险评估 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 不同指南化疗相关呕吐的药物因素 不同指南的高致吐化疗药物 致吐风险 90 不同指南的中度致吐化疗药物 致吐风险30 90 BayoJ etal Chemotherapy inducednauseaandvomiting pathophysiologyandtherapeuticprinciples ClinTranslOncol 2012 14 413 422 高致吐性化疗CINV发生率 NV nauseaandvomiting 1 JonesSEetal JClinOncol 2006 24 5381 5387 2 NeijtJPetal JClinOncol 2000 18 17 3084 3092 3 PiccartMJetal IntJGynecolCancer 2003 13 suppl2 196 203 4 ManegoldCetal AnnOncol 2000 11 435 440 14 中度致吐性化疗CINV发生率 NV nauseaandvomiting FOLFOX6 5 fluorouracil leucovorin oxaliplatin FOLFIRI 5 fluorouracil leucovorin irinotecan 1 JonesSEetal JClinOncol 2006 24 5381 5387 2 NeijtJPetal JClinOncol 2000 18 17 3084 3092 3 BradleyJDetal JClinOncol 2005 23 3480 3487 4 TournigandCetal JClinOncol 2004 22 229 237 15 放疗相关呕吐 放疗相关呕吐概述 放疗的致吐潜能与照射面积 照射部位 日分割剂量和总剂量有关 预防治疗依据放疗的部位和是否联合化疗 若放疗联合化疗 预防性止吐治疗依据化疗药的致吐潜能 RINV患者相关风险因素1 2 1 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 2 FeyerPC etal Radiotherapy inducednauseaandvomiting RINV MASCC ESMOguidelineforantiemeticsinradiotherapy update2009 SupportCareCancer 2011 19 Suppl1 S5 S14 RINV 放疗相关恶心呕吐 放疗相关呕吐风险评估 放疗的致吐潜能与照射面积 照射部位 日分割剂量和总剂量有关1 1 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 2 FeyerPC etal Radiotherapy inducednauseaandvomiting RINV MASCC ESMOguidelineforantiemeticsinradiotherapy update2009 SupportCareCancer 2011 19 Suppl1 S5 S14 预期性呕吐 危险因素 阿片类药物等效剂量阿片类药物导致恶心呕吐发生率相似 呈剂量依赖性阿片类药物致恶心呕吐短期即可耐受 数日 2周 部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质失衡 高钙血症 低钠血症 高血糖 糖尿病尿毒症胃肌轻瘫精神生理因素焦虑预期性恶心 呕吐 有效预防 在每个治疗周期使用最佳的止吐方案 大纲 目前常用的止吐药物类型 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 5 HT3受体拮抗剂 目前预防肿瘤放化疗所致的胃肠道反应最有效的药物5 HT3受体拮抗剂对于治疗化疗相关急性恶心呕吐均有效 常见的副作用包括头痛和便秘地塞米松联合使用可增加5 HT3受体拮抗剂的止吐效果 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂 PPIs 是目前治疗酸相关疾病最先进的一类药物 抑酸作用优于H2RA1作用机制 作用于壁细胞胃酸分泌终末H K ATP酶 不可逆地抑制其活性 胃壁细胞内的H 不能转移至胃腔而抑制胃酸分泌2 增加胃粘膜血流 防止胃粘膜相对缺氧造成的损害 促使消化道粘膜损伤后修复 改善胃部不适症状 提高患者生活质量3 安全性 其副反应和药物相互作用小 长期使用安全性好1 目前常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑 兰索拉唑 雷贝拉唑以及埃索美拉唑1 FDA批准埃索美拉唑用于治疗酸相关疾病1 埃索美拉唑对胃酸分泌的抑制作用明显高于奥美拉唑 夜间酸抑制能力强 呈时间 剂量依赖性4 BruceT etal ProtonPumpInhibitors AnUpdate AmFamPhysician2002 66 273 80 OlbeL etal Aproton pumpinhibitorexpedition thecasehistoriesofomeprazoleandesomeprazole NatRevDrugDiscov2003 2 2 132 9 马磊等 质子泵抑制剂预防化疗所致胃肠道反应作用的临床观察 肿瘤2005 25 4 381 382 AnderssonT etal Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofesomeprazole theS isomerofomeprazole AlimentPharmacolTher 2001 15 10 1563 9 NCCN指南止吐治疗推荐 肿瘤相关呕吐治疗原则 目的是预防恶心 呕吐患者在整个风险期间应给予保护 高 中度致吐风险化疗的风险期分别持续至末次给药后至少3天和2天 在使用适当剂量时 口服和静脉5 HT3受体拮抗剂疗效相当需考虑到特定止吐药的毒性止吐药的用药选择应基于治疗的致吐风险 止吐药使用史和患者因素与放化疗所致恶心呕吐无关的止吐药的使用参见NCCN姑息疗法指南对于多重用药 选择止吐方案应根据高致吐风险药物考虑使用H2阻断剂或质子泵抑制剂预防消化不良合理规划生活方式可减缓恶心 呕吐 如少食多餐 选择健康食品 控制食物数量 室温环境中进食等 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 化疗开始前5 HT3受体拮抗剂 多拉司琼100mg 口服或格拉司琼 第1天2mg 口服 或1mg 口服 2次 日 或0 01mg kg 最大量1mg 静注 或透皮贴剂 含格拉司琼总量343 mg 适用于化疗首次剂量前约24 48h 3 1mg 24h 最长持续时间为7天或昂丹司琼 第1天 16 24mg 口服 或8 24mg 最大量32mg d 静注或帕洛诺司琼第一天0 25mg 静注 首选 和类固醇 地塞米松12mg 第1天口服或静注 第2 4天8mg 日 口服 第1天联合阿瑞吡坦125mg 或福沙吡坦115mg 静注 或地塞米松12mg 第1天口服或静注 第2天8mg 口服 第3 4天8mg 口服 2次 日 第1天联合福沙吡坦150mg 静注 和NK 1拮抗剂 阿瑞吡坦第1天125mg 口服 第2 3天80mg 日 口服或福沙吡坦仅第1天150mg 静注或福沙吡坦仅第1天115mg 静注 第2 3天阿瑞吡坦80mg 日 口服 劳拉西泮0 5 2mg 口服或静注 或第1 4天每4h或每6小时舌下 H2阻断剂或质子泵抑制剂 高致吐风险静脉化疗方案引起的急性 延迟性恶心呕吐的预防 解救性治疗 第1天化疗开始前5 HT3受体拮抗剂多拉司琼100mg 口服 1类 或格拉司琼 第一天 2mg 口服 或1mg 口服 2次 日 或0 01mg kg 最大量1mg 静注 1类 或透皮贴剂 含格拉司琼总量343 mg 适用于化疗首次剂量前约24 48h 3 1mg 24h 最长持续时间为7天或昂丹司琼16 24mg 口服 或8 12mg 最大量32mg d 静注 1类 或帕洛诺司琼仅第一天0 25mg 静注 1类 首选 和类固醇 地塞米松12mg 口服或静注联用 不联用NK 1拮抗剂 选择合适的患者 阿瑞匹坦125mg口服或福沙吡坦仅第1天115mg 静注 劳拉西泮0 5 2mg 口服或静注 或舌下每4h或每6小时 必要时 H2阻断剂或质子泵抑制剂 中致吐风险静脉化疗方案引起的恶心呕吐的预防 第2 3天5 HT3受体拮抗剂单一疗法 多拉司琼100mg 日 口服或格拉司琼1 2mg 日 口服 或1mg 口服 2次 日 或0 01mg kg 最大量1mg 静注或昂丹司琼8mg 口服 2次 日 或16mg 日 口服 或8mg 最大量32mg 日 静注或类固醇 地塞米松8mg 日 口服或静注或NK 1拮抗剂 类固醇 若NK 1拮抗剂在第1天使用 阿瑞吡坦80mg 口服 地塞米松8mg 日 口服或静注 劳拉西泮0 5 2mg 口服或静注 或舌下每4h或每6小时 必要时 H2阻断剂或质子泵抑制剂 解救性治疗 化疗开始前多日化疗剂量的每日重复给药地塞米松12mg 日 口服或静注或甲氧氯普胺10 40mg 口服或静注 而后必要时每4h或6h一次或丙氯拉嗪10mg 口服或静注 而后必要时每4h或6h一次 劳拉西泮0 5 2mg 口服或静注 必要时每4h或6h一次 H2阻断剂或质子泵抑制剂 低度 轻微致吐风险静脉化疗方案引起的恶心呕吐的预防 低度 轻微 不行常规预防呕吐治疗 解救性治疗 口服化疗引起的恶心呕吐的预防 持续的恶心呕吐 推荐口服5 HT3受体拮抗剂 解救性治疗 化疗引起恶心呕吐的解救性治疗原则 预防恶心呕吐比治疗呕吐更有效需强调按时 持续给药的重要性 而非必要时给药因呕吐患者口服给药难以实现 需经直肠或静脉给药多种药联合治疗 包括多巴胺受体拮抗剂 皮质类固醇和劳拉西泮等监测水电解质在下一个化疗周期前行再次评估 注意各种非化疗相关性致吐原因 脑转移 电解质异常 肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常 其他合并症在下一个化疗周期前 重新审视无效的方案 更换止吐药物 添加阿瑞吡坦 添加其他止吐药 如多巴胺拮抗剂 可调整5 HT3受体拮抗剂的剂量 可更换另一种5 HT3受体拮抗剂 止吐治疗的同时联用抗焦虑药可能有益消化不良的患者考虑抑酸治疗 H2阻断剂或质子泵抑制剂 化疗引起恶心呕吐的解救性治疗 解救性治疗的总原则是增加一种不同类型的止吐药到目前方案中苯二氮卓类 劳拉西泮0 5 2mg 口服或静注 每4h或6h一次大麻素 屈大麻酚5 10mg 口服 每3h或6h一次大麻隆1 2mg 口服 2次 日其他 氟哌啶醇0 5 2mg 口服或静注 每4 6h一次甲氧氯普胺10 40mg 口服或静注 每4h或6h一次奥氮平2 5 5mg 口服 2次 日 2B类 东莨菪碱每72小时1贴吩噻嗪类 丙氯拉嗪25mg栓剂 纳肛 每12小时一次 或10mg 口服或静注 每4h或6h一次异丙嗪12 5 25mg 口服或中心线静注 每4小时一次5 HT3受体拮抗剂 多拉司琼100mg 日 口服格拉司琼1 2mg 日 口服 或1mg口服 2次 日 或0 01mg kg 最大量1mg 静注昂丹司琼16mg 日 口服或静注类固醇 地塞米松12mg 日 口服或静注 任何恶心呕吐 恶心呕吐被控制 恶心呕吐未被控制 继续按计划进行解救性治疗 而非必要时给药 重新评估和调整剂量 和 或转换其他治疗 下一个周期考虑升高止吐治疗的级别 解救性止吐治疗效果 后续周期 放疗相关恶心呕吐的预防和治疗方案 致吐潜能 放疗相关恶心呕吐 放疗 RT 上腹部 局部 全身放疗 TBI 化疗和放疗 包括TBI 放疗类型 每天放疗前开始预处理格拉司琼2mg 日 口服或昂丹司琼8mg 口服 2次 日 地塞米松4mg 日 口服 每天放疗前开始预处理格拉司琼2mg 日口服或昂丹司琼8mg 口服 2次 日 3次 日 地塞米松4mg 日 口服 解救性治疗 化疗相关的恶心呕吐的预防性治疗 解救性治疗 预期性恶心呕吐的预防和治疗 PPI在肿瘤治疗相关呕吐中的应用 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology Antiemesis 2012 大纲 奥美拉唑用于治疗由化疗引起的恶心呕吐疗效观察 一项对照研究 92例恶性肿瘤患者 消化道肿瘤32例 肺癌28例 乳腺癌23例 卵巢癌5例 淋巴瘤4例 治疗方案采用含铂或中度以上致吐肿瘤化疗方案治疗组 5 TH受体拮抗剂 地塞米松 PPIs对照组 5 TH受体拮抗剂 地塞米松 吕杰 中国误诊学杂志 2007 7 2 245 PPIs治疗化疗相关恶心呕吐的疗效 总有效率 中国误诊学杂志 2007 7 2 245 228例肿瘤患者 90例乳腺癌患者138例结直肠癌患者 化疗后7天 食道胃十二指肠镜检查 随机 奥美拉唑20mg 天 雷尼替丁300mg 天 安慰剂每天一片 每周评估腹痛和烧心症状 PPIs治疗化疗引起的胃肠损伤 JournalofClinicalOncology Vol18 No3 February 2000 pp463 467 奥美拉唑可以预防化疗引起的胃肠道损伤 p 0 003 p 0 003 p 0 354 SartoriS JClinOncol 2000Feb 18 3 463 7 奥美拉唑可以预防化疗引起的溃疡 p 0 0315 p 0 0001 SartoriS JClinOncol 2000Feb 18 3 463 7 奥美拉唑可以预防化疗引起的腹痛 患者数 p 0 038 p 0 00124 SartoriS JClinOncol 2000Feb 18 3 463 7 大纲 PPI治疗肿瘤的机制 恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因 肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一改变肿瘤细胞内外的PH梯度是逆转耐药的一种有效方法作为抗酸剂治疗胃病的PPI能够通过抑制质子泵的功能 改变PH梯度而阻断肿瘤微环境的酸化 达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的 LucianiF SpadaM etal JNatlCancerInst 2004 96 22 1702 13 PPI治疗肿瘤的机制 StefanoFais CancerRes2007 67 10627 10630 酸性环境耐药性转移肿瘤细胞增殖 中性环境肿瘤细胞凋亡抑制生长化疗增敏 抑制V ATP酶活性 碱性 酸性 PPI在肿瘤治疗中的新进展 CalcinottoA etal Modulationofmicroenvironmentacidityreversesanergyinhumanandmurinetumor infiltratingTlymphocytes CancerRes 2012 72 11 2746 56 人类和小鼠肿瘤浸润性T淋巴细胞中微环境酸度逆转无效的调节 研究设计 PPI 埃索美拉唑12 5mg kg CalcinottoA etal Modulationofmicroenvironmentacidityreversesanergyinhumanandmurinetumor infiltratingTlymphocytes CancerRes 2012 72 11 2746 56 研究终点 研究终点 A研究 B研究 PPIs联合免疫治疗增加肿瘤小鼠的存活率 CalcinottoA etal Modulationofmicroenvironmentacidityreversesanergyinhumanandmurinetumor infiltratingTlymphocytes CancerRes 72 11 2746 56 研究结果显示 PPI联合免疫疗法 小鼠存活率优于单用免疫疗法p 0 0002 A p 0 01 B PPI在肿瘤治疗中的新进展 MilitoAD etal pH dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity Int J Cancer 127 207 219 质子泵抑制剂对人黑色素瘤的pH依耐性抗肿瘤活性是由肿瘤酸度抑制介导的 研究设计 嫁接了黑色素瘤的小鼠 A组 20只 生理盐水 每周三次 治疗6周 B组 20只 埃索美拉唑2 5mg kg 每周三次 治疗6周 C组 20只 埃索美拉唑12 5mg kg 每周三次 治疗6周 研究终点 研究观察终点 肿瘤体积 肿瘤重量 小鼠生存率 临床前研究 MilitoAD etal pH dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity Int J Cancer 127 207 219 埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤体积 MilitoAD etal pH dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity Int J Cancer 127 207 219 在未治疗动物生存期内 埃索美拉唑长期治疗产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制 埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤重量 p 0 05 MilitoAD etal pH dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity Int J Cancer 127 207 219 埃索美拉唑2 5和12 5组较生理盐水组显著降低黑色素瘤的重量p 0 05 埃索美拉唑显著增加黑色素瘤动物生存率 MilitoAD etal pH dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity Int J Cancer 127 207 219 埃索美拉唑2 5和12 5组较生理盐水组显著延长黑色素瘤动物生存率p 0 01 联合高剂量PPI一线治疗转移性乳腺癌较标准化疗方案延长患者无进展生存期 CancerRes2012 72 24Suppl AbstractnrP6 11 01 研究设计 主要研究目的 高剂量PPI联合化疗能否增加转移性乳腺癌的疗效主要临床终点 无进展生存期 PFS 次要临床终点 至疾病进展时间 TTP 客观反应率 ORR 总生存期 OS 94例转移性乳腺癌患者年龄 18 Aarm docetaxol75mg m2ond4 followedbycisplatin75mg m2ond4 6cycles Barm 常规化疗 每周前3天埃索美拉唑80mgp o bid Carm 常规化疗 每周前3天埃索美拉唑100mgp o bid 6个化疗周期或疾病进展或不能耐受的毒副反应