临床者研究手册.doc

临床研究者手册一、研究概况 痛经分为原发性痛经和继发性痛经，前者指生殖器官没有器质性病变的痛经，多见于青春期少女、未婚及已婚而未生育者；后者指由于盆腔器质性病变如子宫内膜异位症、子宫腺肌病、子宫过度后倾、子宫颈口狭窄等疾病引起的痛经，多在行经数年后出现经期腹痛。 原发性痛经的发生与月经期子宫内膜释放的前列腺素有关。前列腺素引起子宫平滑肌收缩，导致下腹痉挛性绞痛。继发性痛经则由不同的盆腔器官器质性病变导致经血排出不畅，引起痛经。 无论是原发性还是继发性痛经，其腹痛均表现有以下特点：腹痛可出现在经前，但多数在月经来潮后开始，在月经第二三天达高峰，随月经结束而消失。腹痛时患者常伴有恶心、呕吐、腹泻、头晕、乏力等症状，严重者会面色苍白，手足冰冷，甚至昏厥。 痛经病因不同，相应的治疗方法也就不同。原发性痛经表现为自初潮开始即有明显的痛经，多见于青春期少女、未婚及已婚未育者。疼痛剧烈者卧床不起，妇科检查及超声波检查均无明显异常，此种痛经在正常分娩后疼痛多可缓解或消失。痛经严重者可给予止痛药、解痉药、解热镇痛药或中药治疗。对于青春期少女的痛经，要特别注意排除生殖道畸形。引起经期腹痛的生殖道畸形有残角子宫、双子宫双阴道伴一侧阴道闭锁两种畸形。这类患者一般通过妇检、超声波检查即可诊断。 原发性痛经是指妇女月经期疼痛。常呈痉挛性，集中在下腹部，一般在月经来潮12天疼痛严重，大部分月经排除后缓解，有时伴有头痛、头晕、乏力、恶心、呕吐、腹泻、腹胀、腰骶部痛。痛经原因不明，无盆腔器质性病变，即功能性痛经。是年轻女性常见病症，无特效药物，治疗方法繁多，现报道如下。1、做好心理护理，积极锻炼身体 首先对痛经患者解释月经生理，尤其是青春期少女，帮助其找出可能引起痛经的原因，加以预防。比如避免精神过度紧张及寒冷刺激，月经期不宜进食生、冷、凉、辣食物，不参加剧烈运动等。让患者了解月经生理，注意经期保健，生活中树立健康快乐的人生观，减少焦虑和抑郁，平日注意生活规律，劳逸结合，适当营养及充足睡眠，多参加适宜的体育运动，如散步、慢跑、跳舞、健身操等，以增强体质。运动能降低交感神经张力，松弛平滑肌，增加子宫供血量和血流速度，有利于子宫代谢产物的排泄，缓解痛经。2、前列腺素合成酶抑制剂 该类药物能抑制前列腺素合成，使子宫张力和收缩性下降，达到治疗痛经的目的。由于效果显著（有效率60%90%）、服用简单（经期用药13天），自上世纪70年代起已广泛应用于原发性痛经的治疗。该类药物的副作用有消化道反应和中枢神经系统症状，极少引起支气管痉挛和暂时肾功能损害。一般于月经来潮痛经开始前连续服药23天，因为前列腺素在经期初的48h释放量最多，早期用药可纠正月经期血中前列腺素合成释放过多。如果不是在前48h连续给药，而是痛时临时给药，难以达到止痛效果。常用该类药物:消炎痛25mg，每日3次;甲灭酸250mg，每日4次;布罗芬400mg，每日3次;炎痛喜康20mg，每日1次;奈普生200mg，每日2次;双氯酚酸25mg，每日3次。3、钙离子通道阻滞剂 该类药物干扰钙离子透过细胞膜，并阻止钙离子由细胞内库存中释出从而松弛平滑肌，解除子宫痉挛性收缩，扩张血管，改善子宫供血，故能治疗痛经。心痛定2040mg，给药1030min子宫收缩减弱或消失，肌肉收缩的振幅、频率、持续时间均下降，基础张力减少，同时疼痛减轻，药效持续5h，无副作用。4、解痉镇静剂 常选用阿司匹林类、阿托品、654-2、氯丙嗪等，痛经出现时开始使用，可取得较好的止痛效果。若出现疼痛性休克者，可选用吗啡或度冷丁肌肉注射，应尽量避免重复使用，以免导致成瘾性。5、口服避孕药 口服避孕药可抑制卵巢排卵，抑制子宫内膜生长，降低月经时血中前列腺素水平，抑制子宫活动。口服短效避孕药治疗原发性痛经效果好（有效率90%）。给药方法:月经周期第5天开始，每日1片共服22天，特别适用于同时需要避孕的痛经妇女。6、受体激动剂 该类药物能兴奋受体引起子宫平滑肌舒张，缓解子宫痉挛性疼痛。常用舒喘灵4.8mg每日3次，连服23天。对原发性痛经有一定疗效，但易引起心悸应注意。7、维生素类 维生素E能促进生殖器官发育成熟，适用于青春期原发性痛经患者，每日给维生素E100mg，每月连用20天，可缓解痛经。维生素B能促进镁离子透过细胞膜，增加细胞内镁离子浓度，抑制子宫平滑肌收缩，缓解痛经。每日给维生素B200mg，4周后可见红细胞内镁离子显著增加，治疗46周痛经可缓解或减轻。8、中医中药和针灸治疗 祖国医学对原发性痛经的辨证施治:气滞血瘀者，给以活血化瘀，疏肝理气;寒凝瘀滞者，以温经散寒，理气逐瘀;气血不足者，以十全大补汤益气养血，补肝益脾。针灸治疗，主穴:气海、合谷、三阴交;配穴:关元、子宫、足三里。痛经发作时先针主穴，强刺激，痛不止加配穴关元，一般针23次可缓解。9、腹腔镜下子宫神经部分切除术 对药物治疗顽固无效者，可选用骶前神经节切除术。10、经皮电刺激神经 经皮电刺激神经的机制为大面积连续刺激皮区内的感觉神经纤维释放内啡呔，使后角神经细胞处于饱和状态，自此阻断疼痛。二、本品特点 当归芍药散出自金匮要略,全方由当归、芍药、茯苓、白术、泽泻、川芎6味药组成,用量为当归三两、芍药一斤、茯苓四两、白术四两、泽泻半斤、川芎半斤,原为治疗妇女妊娠病而设。当归芍药散已有上千年的应用历史,该方经历代的发展,在不同医籍中的组成剂量、功能主治均有差异,临床运用十分广泛,临床新用也很多,可用于40余种疾病的治疗，可养血疏肝，健脾利湿，活血调经，用于血虚、肝郁、脾虚型的原发性痛经。1、重用芍药入肝脾两经，养血柔肝，通脾络以止腹痛:当归助芍药养血和血兼以活血；川芎行血中之气滞以疏肝，又可防芍药酸收滋腻，三药共以调肝。2、泽泻用量亦较重，意在渗利湿浊，白术、茯苓健脾除湿，三药合以治脾。提示： 病在肝脾，治血当注意治水（湿、饮），即“血不利则为水”之意血不利则为水”。诸药合用则肝血足而肝气条达，脾运健而湿邪自除，肝脾同调，气血两和，血水同治，虚实兼顾，故可谓调和肝脾类方之祖，又有气血水同治之妙。3、无致突变作用；对胎儿无影响。大鼠服用本品800mg/天，共2年未发现良性及恶性赘生物。4、口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，但肝脏代谢率达95%，首过效应为25%60%，故生物利用度（F）仅为40%75%。食物可增加口服本品的血药浓度达空腹时的一倍。口服血浆浓度高峰时间一般在1.5小时，最大作用时间为12小时。血压的降低与血药浓度不平行，而心率的降低则与血药浓度呈直线关系。血浆蛋白结合率约12%，可透过血脑屏障和胎盘，美托洛尔口服200mg/日，脑中浓度为1.5g/g。也可从乳汁分泌。主要在肝脏中被代谢为羟基美托洛尔，其在体内的代谢受遗传因素的影响。快代谢型者的半衰期（t1/2）为34小时；慢代谢型者的半衰期（t1/2）可达7.55小时。血浆高峰浓度的个体差异可达20倍。肾功能不全时无明显改变。在肝内代谢，经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅少量(5%为原形物。不能经透析排出。三、处方当归12g、川芎8g、白芍15g、 茯苓15g、白术10g、泽泻10g 随症加味：肝症状明显者加香附12g、柴胡8g；经行血块较多者加路路通15g、川牛膝15g；腹痛喜温者加小茴香6g、桂枝10g；血虚症状明显者加鸡血藤15g、丹参15g；每日1剂，水煎分早晚服。四、生产工艺1、 羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素粉碎过80目筛，硬脂酸镁粉碎过120目筛备用；制备80%乙醇10kg：量取纯水2L，加入8L乙醇混合均匀备用；2、 按处方量称取羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素倒入搅拌机内干混15分钟；再投入处方量的酒石酸美托洛尔干混15分钟；3、 加入上述配制的80乙醇适量，湿混10分钟，制成适宜软材用18目筛制粒；4、 烘干：将湿颗粒置烘干盘中，放入干燥箱中，5565干燥；5、 整粒与总混：将干燥好的颗粒用16目筛整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁总混15分钟，取样化验颗粒水分及主药含量；6、 压片：根据所测颗粒含量计算所压片重进行压片；7、 包装：铝塑包装。五、质量标准经过对 有限公司生产的酒石酸美托洛尔缓释片与江西南昌济生制药厂生产的酒石酸美托洛尔缓释片（商品名：恒得）在性状、鉴别、重量差异、释放度、含量等方面进行对比考察，发现两种产品在各方面均无明显差异，质量可靠。六、稳定性考察将市售包装的样品，置于下部放有饱和氯化钠溶液的干燥器中，干燥器放入40恒温箱中，在此条件下（402，相对湿度75%5%）放置6个月，于试验的第0、1、2、3和6 个月取样分别按酒石酸美托洛尔缓释片质量标准要求，进行项目的检验，各项质量指标与0