侵袭性真菌病临床处置PPT课件.ppt

侵袭性真菌病临床诊治要点 真菌感染的特点 两高 两低 一快 院内感染率高 死亡率高 临床诊断率低 实验室诊断率低 病情恶化快 真菌的分类特点 酵母菌 单细胞真菌 呈圆形或卵圆形 新型隐球菌 类酵母菌 培养时为菌丝 致病时为孢子也有菌丝 在组织内菌丝为主 培养基上产生类似葡萄球菌的菌落 念珠菌属的白念 热带 克柔等 霉菌 产生分枝丝状菌丝 包括曲菌 毛霉菌 双相真菌 一定条件下呈酵母菌相 一定条件下呈霉菌相 长毛 组织胞浆菌 球孢子菌 类球孢子菌 皮炎芽生菌等 致病性真菌 多呈地区性流行 南北美洲组织胞浆菌 球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌 足癣菌和孢子丝菌等 条件致病性真菌 外界环境 人体 医院念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 毛霉和青霉属 根霉属 犁头霉属 镰刀霉及肺孢子菌等 条件致病菌感染 呈上升趋势 为继发性感染 呼吸道 皮肤 消化道粘膜损伤 致病菌与条件致病菌 名词和术语 肺真菌病 由真菌引起的肺部疾病 主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变 广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔 真菌性肺炎 或支气管炎 指真菌感染而引起的以肺部 或支气管 炎症为主的疾病 是肺部真菌病的一种类型 侵袭性肺真菌病 指真菌直接侵犯 非寄生 过敏或毒素中毒 肺或支气管引起的急 慢性组织病理损害所导致的疾病 播散性肺真菌病 指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官 或发生真菌血症 名词和术语 深部真菌感染 指真菌侵入内脏 血液 黏膜或表皮角质层以下深部皮肤结构引起的感染 浅部真菌感染 指真菌仅侵犯表皮的角质层 毛发和甲板 局限性真菌感染 只感染特定的器官或组织 可以是浅部或深部真菌感染 全身性真菌感染或称系统性真菌感染 感染侵犯全身多脏器 组织 名词和术语 感染 微生物成功传播至宿主 并随之复制 定殖 繁殖 和入侵感染可以是临床的或亚临床的 也可以不产生确定疾病 但通常伴有可检测到的宿主反应 免疫反应 定殖 微生物在宿主体内一处或多处部位复制而没有感染证据定殖可以是感染的先导者 也可以不是 定殖是病原体携带的一种形式 也可以是病原体传播的潜在来源 寄生 一种微生物寄生在另一种生物体内 并从宿主获得营养 寄生仅对寄生物有利 而对宿主有害 名词和术语 共生 指2个种群微生物共存于一个栖息场所中 互利共生 偏利共生 携带者 指隐藏病原微生物而无疾病证据 甚至没有宿主免疫反应证据的个体可以是潜伏期或恢复期的一种状态 可以断续或持续地将微生物散布到环境中 导致传播 从而成为感 传 染源 侵袭性真菌感染 IFI invasivefungalinfection 侵袭性真菌病 IFD invasivefungaldiseases 侵袭性 指真菌直接侵犯 非寄生 过敏和毒素中毒 深部组织致组织病理损害 病 临床疾病 临床特征 临床表现 2002 2007 侵袭性真菌病定义的要点 肺真菌病 pulmonarymycosis 真菌引起的肺部疾病 肺和支气管真菌性炎症 肺和支气管真菌引起相关病变 比肺真菌感染定义更严格 真菌性肺炎或支气管炎以炎症为主 侵袭性肺真菌病 invasivepulmonarymycosis IPM 指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急 慢性感染性病理损害的临床疾病 非寄生 过敏和毒性反应 ABPA肉芽肿等 侵袭性肺真菌病的定义中华结核和呼吸杂志2007年11月 临床流行病学要点 深部真菌感染是我们面临的新的挑战 近30年来人类生活显著变革 社会老年化广谱抗生素抗肿瘤药免疫抑制剂介入技术器官移植HIV AIDS频繁城市改建 各部位真菌感染常见致病菌 汪复等 实用抗感染治疗学 2004 655 肺部是真菌感染好发部位 肺真菌感染已成为免疫功能受损患者因继发感染致死的重要原因之一 秦启贤主编 临床真菌学 近年来肺真菌感染的发病率呈逐年上升趋势侵袭性真菌感染可累及各系统 器官组织 甚至引起脓毒血症 肺部是真菌感染的好发部位 刘正印等 中华医学杂志 2003 83 5 399 402 一项对149例确诊为院内真菌感染患者进行的回顾性研究 结果显示 肺部真菌感染的发生率显著高于其它部位 一项对1981年12月至2001年11月间经微生物学检查证实为真菌感染的149例患者进行的回顾性分析研究 分析真菌感染的好发部位 临床真菌病原体感染的变迁特点 仍以念珠菌感染为主 但呈下降趋势 念珠菌中仍以白念珠菌为主 但呈下降趋势 非白念增加 克柔念珠菌 光滑念珠菌上升 曲霉感染的比例逐年上升 已成为重要的致死真菌 隐球菌感染比例上升 重症病例日益增多 曲菌感染流行病学的变迁和特点 曲霉感染的比例逐年上升 渐成为侵袭性真菌感染的主体 确诊病例中或尸解中发现的侵袭性曲菌病超过侵袭性念珠菌病 侵袭性曲菌感染已成为最重要的致死性真菌感染 未能诊断和治疗病死率100 有效药物治疗病死率仍高达40 65 同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染 往往包含曲菌 耐药菌株有增加的趋势 特别是黄曲霉对二性霉素B耐药 临床表现不典型 为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆 合格标本获取不易 危重病人难承受侵入性检查 继发性感染常呈双重感染或复合菌感染 难以定主次 实验室检查手段有限 并有时效性 结果的评判困难 难以确定病原性 诊断困难 危险因素 临床表现 影像学 实验室检查 IFD诊断要点 IFD诊断模式 三种核心因素 宿主危险因素 临床特征 微生物学及病理组织学检查结果 分级诊断 Proven 确诊 Probable 临床诊断 Possible 拟诊 诊断的核心因素之一 发病危险因素 侵袭性真菌病主要高危因素 多部位念珠菌定植 长时间激素治疗 多器官功能衰竭 COPD 血液恶性肿瘤患者 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 Ostrosky ZeichnerLetal CritCareMed 2006 34 857 863 MeerssemanWetal ClinInfectDis 2007 45 205 16 曲霉感染的高危因素 曲霉 念珠菌感染的高危因素 念珠菌感染的高危因素 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU 多部位念珠菌定植 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU 高危因素 真菌寄殖 在所有高危因素中真菌寄殖是一个非常重要的依据 同一部位2次或2次以上发现同一真菌 或在多个部位发现真菌寄殖 其发生真菌血症的危险性大约是30 50 这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加而增加 慢性肺部疾病 COPD等 真菌定殖与感染的关系 对于有高度真菌感染危险的患者 真菌寄殖常常预示其即将发生深部真菌感染 在没有真菌寄植的病人中 则很少发生真菌感染 如果患者免疫功能低下 分离出酵母菌更可能发展为侵袭性真菌感染 长时间抗细菌治疗会促进真菌的生长定植 诊断的核心因素之二 临床特征 症状影像学 侵袭性肺部真菌感染诊断 临床特征 主要特征 1 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影象像学特征 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数天后病灶周围可出现晕轮征约10 15d后肺实变区液化 坏死 出现空腔阴影或新月征 次要特征 2 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象 伴有低氧血症 1 肺部感染的症状和体征 2 影像学出现新的肺部浸润影 3 持续发热96小时 经积极的抗菌治疗无效 临床特征不分主要和次要 侵袭性肺真菌病临床表现 肺曲霉菌病 无症状 干咳 发热 轻度胸痛胸膜摩擦音 咯血 呼吸困难 低氧血症 COPD和哮喘患者常规治疗效果差 应注意有肺曲菌感染 肺念珠菌病 痰呈胶冻状 粘稠 可抽出长丝 偶带血丝 注意一些非典型表现 念珠菌感染的不典型临床表现 各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮 食道炎 阴道炎 危重病人 非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎 脉络膜视网膜炎干咳 血痰发热 皮疹和肌肉触痛 念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较 JohnR Wingard IDSA 2005 侵袭性肺真菌病临床表现 肺隐球菌病 临床症状无特异性 肺孢子菌病 主要症状为干咳无痰 另一主要症状为呼吸困难和缺氧表现 相对于临床症状体征肺部体征较少 真菌影像学表现 真菌影像学特点对于临床诊断有很大的帮助 尤其是结合其他真菌临床特征更有意义 肺曲霉病影像学 寄生型 半月形或新月形透光区 常为单个 上叶多见 空洞内圆形或卵圆形实性软组织致密阴影 随体位变化而滚动 过敏型 反复出现或游走性片状浸润性阴影 阻塞支气管可引起短暂性肺段或肺叶不张 支气管黏液嵌塞中央型支气管扩张 过敏性外源性肺泡炎呈弥漫性毛玻璃状间质性病变 慢性期呈纤维化或伴蜂窝肺形成 肺曲霉病影像学 侵袭型 炎症阴影以团块状常见 晕影或称晕轮征 气腔实变 可见支气管充气征 半月形透光区 进一步可变为完整的坏死空洞 多为单发性 亦可呈多发性 病变大小不一 分布无明显特征 肺曲霉病影像学 慢性肺曲霉病 单发或多发的肺部炎症浸润或结节 常伴空洞形成 慢性坏死性肺曲霉病 空洞性病变中见球形块影 类似曲霉球 但不同的是病灶周围有显著的肺组织炎症反应 随着时间的推移可见慢性组织破坏 肺萎缩和纤维化以及单发或多发空洞 酷似慢性纤维空洞性肺结核 曲菌球的影像诊断 空洞内圆形或卵圆形实性软组织致密阴影 空气半月征 是在球形病灶与洞壁之间有范围和形状不同的空隙 体位变换时曲菌球常在空洞内滚动 曲菌球 男 54 薄层CT示空洞结节 伴空气新月征 病理标本示厚壁空洞伴空气新月形成 变应性支气管肺曲霉菌病 ABPA 影像诊断 黏液嵌塞和支气管扩张 主要累及上叶段或亚段支气管在大约30 的病人嵌塞的黏液CT上表现为高密度阴影或完全钙化 鉴别诊断包括引起黏液嵌塞的其他疾病 如支气管内病变 支气管闭锁和支气管扩张 ABPA的影像诊断 ABPA的影像诊断 半侵袭性曲菌病影像学诊断 伴或不伴空洞及邻近胸膜增厚的单侧或双侧肺段实变 和多发的结节状高密度影 这些病变在数月或数年内缓慢进展 曲霉性坏死性支气管炎 支气管内团块 阻塞性肺炎 肺不张或肺门块状影 少数累及中央气道致支气管管壁增厚和支气管阻塞 半侵袭性曲菌病 气道侵袭性曲菌病的影像学 HRCT 小叶中央性结节和线状分支或结节样密度增高区表现为树芽征 小叶中央性结节在肺内的分布不均一 曲菌性支气管肺炎会导致明显的支气管周围实变 实变偶成叶性分布 曲霉性支气管肺炎的影象学表现与其他病原体引起的支气管肺炎没有明显的区别 气道侵袭性曲菌病 气道侵袭性曲菌病的诊断 血管侵袭性曲菌病的影像学 CT 晕圈 halosign 或以胸膜为基底的楔形实变 此由水肿或出血围绕缺血区形成 在严重粒细胞减少病人 晕征强烈提示血管侵袭性曲菌病 血管侵袭性曲菌病 男 42岁 急性白血病 CT示2cm结节病灶 伴宽晕样磨玻璃影 代表邻近出血 肺切标本示圆形黄褐色结节 与肺梗死吻合 低倍镜 X40 HE 病理示霉菌侵犯血管 常规CT示右上肺节段性实变 伴支气管充气诊征 尸检标本示节段性实变 高倍镜病理示组织坏死 散在曲霉菌 还要关注以胸膜为基底的肺节段性实变伴支气管充气征的病灶 肺曲菌病影像学特征 早期胸膜下密度增高的结节实变影 光晕征 Halosign 新月形空气征 air crescentsign 楔形浸润影 实变区域内出现空腔等值得注意的是 是否出现上述典型影像学特征取决于 基础疾病的种类 病程所处的阶段 机体的免疫状态 典型IPA的影像表现及出现时间 CaillotD JClinOncol2001 Halosign 月晕征 Herbrecht Denningetal NEJM2002 347 408 15 Smallvesselangioinvasion Halo 肺内结节阴影 IPA的一个重要特征 235例IPA患者的CT特征 大结节 1cm 221 94 日晕征143 60 肺实变71 30 大结节为肺梗塞样形态63 27 空洞样病变48 20 支气管炎改变37 16 多发小结节影 1cm 25 11 胸膜渗出液25 11 新月征24 10 非特异性磨玻璃样改变21 9 Greenesubmitted fromHerberchtNEnglMed2002 347 408 侵袭性肺念珠菌病影像学 支气管肺炎型 X线特点 密度高 界限相对清 沿支气管分布 肺炎型 X线特点 两肺中及下部斑点状 不规则片状 融合而广泛的实变阴影密度高 界限相对清 支气管充气征阳性 以胸膜为基底 肺尖部病变少见 偶尔有空洞或胸腔积液 可以伴肺门淋巴结增大 少数患者影像学表现为肺间质病变 亦可呈粟粒状阴影或趋于融合 肺念珠菌 肺念珠菌 念珠菌病 开胸活检证实 新近出现的边界清楚的结节病灶 无Halosign 小结节型 X线特点 多发 靠外下 界清 间质型 粟粒型 肺隐球菌病影像学 结节或团块状阴影较为常见 单发或多发 见于一侧或双侧肺野 常位于胸膜下 大小不一 直径1 10cm 边缘光整 也可模糊或有小毛刺 常有空洞形成 洞壁比较光滑 早期可在呈现结节性密度影中有均匀一致 非常规整的低密度区 结节或团块伴光整的低密度坏死或空洞对肺隐球菌肺病有重要的诊断参考价值 特别是呈多发性时 此种征象多见于免疫机制健全的患者 肺隐球菌病影像学 肺实质浸润占20 40 单侧或双侧 与其他病原体肺炎难以区别 多见于免疫功能低下患者 弥漫性粟粒状阴影或肺间质性病变比较少见 可发生在AIDS患者 胸腔积液较少见 肺毛霉病影像学 支气管肺炎 迅速融合成大片实变 常有空洞形成 贴近胸膜的楔形阴影 肺血管栓塞 有诊断参考意义 肺孢子菌病影像学 早期呈弥漫性肺泡和间质浸润性阴影 迅速融合而成为广泛肺实变 可见支气管充气征 一般不累及肺尖 肺底和肺外带 少见改变有局限性结节状阴影 空洞形成 胸腔积液 肺门淋巴结肿大等 接受预防性喷他脒雾化吸人的AIDS患者的PCP影像学表现变得不典型 病变以上叶多见 囊样改变和自发性气胸发生率增加 无异常发现者亦时有所见 诊断的核心因素之三 微生物学检查及组织病理学检查 有意义的微生物学检查结果 气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝 且培养连续 2次分离到同种真菌 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝 真菌培养阳性 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养发现新生隐球菌 乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果 血清1 3 D 葡聚糖抗原检测 G试验 连续2次阳性 血清半乳甘露聚糖抗原检测 GM试验 连续2次阳性 真菌感染的实验室诊断评价 直接镜检 最简单也是最有用的方法 为临床快速提供有关诊断与治疗的信息 阳性 有真菌存在可确定属 隐球菌 念珠菌 曲霉菌 毛霉菌 帮助确定真菌的临床意义 反复镜检为大量类似形态真菌 排除污染菌有假菌丝侵入组织 证实确为念珠菌感染 指导实验室正确采用分离培养方法 发现特殊真菌 普通方法 采用特殊的培养方法及培养基 真菌感染的实验室诊断评价 直接镜检结果在诊断中的价值 慎重对待真菌80 以上 酵母菌 念珠菌属占绝大多数 念珠菌 呼吸道 口腔 肠道 阴道常居菌群 临床意义 结合临床症状分析确定 无菌部位检出真菌 重复检查 临床症状确诊 真菌感染的实验室诊断评价 尿 便 痰涂片中找到真菌的临床意义 菌丝 不产菌丝的真菌感染真菌处于静息状态 患者为带菌者治疗 根据临床症状 病人情况 是否存在高危因素 存在多少 酌情给与经验性治疗 菌丝 酵母类真菌 多为白念 繁殖过程中形成芽孢连接 假菌丝霉菌营养或繁殖菌丝 为真菌丝 如毛霉菌 曲霉菌感染 治疗 说明致病真菌处于活动期 繁殖期 可以诊断为真菌感染 应开始抗真菌治疗 真菌感染的实验室诊断评价 气道分泌物分离出念珠菌属的临床意义 念珠菌的定殖很常见 但是非免疫缺陷患者侵袭性念珠菌肺部感染很少见 念珠菌肺炎在临床上是很少见的 痰中分离出念珠菌往往代表定殖 在免疫缺陷患者痰中出现念珠菌就不容忽视 要警惕念珠菌口腔炎 喉炎或食管炎 甚至念珠菌血症的可能 特别是当分离出非白念珠菌如光滑念珠菌或克柔念珠菌时 更应该重视 真菌感染的实验室诊断评价 气道分泌物分离出曲霉属的临床意义 曲霉痰培养阳性的临床意义取决于患者的基础疾病 免疫功能正常者痰中分离出曲霉通常代表定殖 对于高危患者痰曲霉阳性可以预测感染 对于中 低危患者 单靠一次培养阳性往往不能确定侵袭性曲霉肺炎的诊断 要结合胸部影像学 血清抗原检测以及气道分泌物直接镜检综合判断 要重视直接镜检与培养检查相结合 积极寻找组织学证据 因为病变组织直接镜检的阳性发现才是病原真菌入侵机体的直接证据 真菌感染的实验室诊断评价 气道分泌物分离出非定殖菌的临床意义 新生隐球菌或组织胞浆菌不是人气道的定殖菌 一旦培养阳性可以确立感染的存在 由于目前条件致病性真菌感染不断增加 在没有经过认真分析之前 任何一株培养物都不应被视为污染菌 如果一次培养结果不确切 往往需要多次送检 同时强调临床医师与实验室检验人员之间应保持密切联系 真菌感染的实验室诊断评价 分离致病菌 气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝 培养连续 2次分离到同一种菌 BALF直接镜检发现菌丝 真菌培养阳性 合格痰标本或BALF直接镜检或培养发现新型隐球菌 痰 尿 引流中分离出念珠菌不能鉴别定居与深部感染 如在免疫功能低下患者分泌物中分离出曲霉菌 则深部真菌感染的可能性极大 我们认为无论何情况下临床有症状或影像学改变 痰中培养出曲霉菌菌有重要意义 痰中培养曲霉菌阳性率低 获取肺部感染标本 微生物学检查 所有标本应为新鲜 合格标本 其检测手段包括传统的真菌涂片 培养技术以及新近的基于非培养的技术 血液 胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性 血液 胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌 镜检发现隐球菌可确诊 未留置尿管情况下 连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型 直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性 念珠菌尿 105CFU ml 更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性 念珠菌尿 105CFU ml 微生物学检查 气道分泌物 包括经口 气管插管 BAL PSB等手段获取的标本 直接镜检 细胞学检查发现菌丝 孢子或真菌培养阳性 经胸 腹 盆腔引流管 腹膜透析管等留取的引流液直接镜检 细胞学检查发现菌丝 孢子或真菌培养阳性 经脑室引流管留取的标本直接镜检 细胞学检查发现菌丝 孢子或培养阳性 侵袭性真菌感染实验室诊断 1 3 D葡聚糖测定 G 试验 FungitecG 国内检测IFD的阈值为20ng L 敏感性97 特异性94 可检测除接合菌 隐球菌外的大部真菌 不能区别念或曲 侵袭性感染时释放入血液 体液 血清 BALF CSF 筛选IFI有效方法 有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应 假阳性 溶血 血透 多粘菌素 厄他培南 输注白蛋白或球蛋白 标本接触纱布 等 半乳甘露聚糖 GM 抗原测定Platelia 检测IFI阈值为0 5 1 5 g L 敏感性80 7 特异性89 2 曲霉细胞壁上一种多糖抗原 针对曲霉侵袭性感染 曲霉在组织中侵袭生长时GM释放入血 体液 血清 BALF CSF 尿液等 血清GM阳性出现时间往往早于临床表现 具有早期诊断价值 除尿标本外 判断病情和预后的指标 假阳性 新生儿或儿童 异体骨髓移植 菌血症 半合成青霉素 组织学检查 化脓 早 肉芽肿 晚 病变组织中发现真菌 侵袭性真菌病的诊断层次 拟诊 临床诊断 确诊 宿主因素 临床特征 真菌学 组织学 侵袭性肺部真菌感染诊断 宿主因素 侵袭性肺部真菌感染诊断 临床特征 主要特征 1 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影象像学特征 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数天后病灶周围可出现晕轮征约10 15d后肺实变区液化 坏死 出现空腔阴影或新月征 次要特征 2 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象 伴有低氧血症 1 肺部感染的症状和体征 2 影像学出现新的肺部浸润影 3 持续发热96小时 经积极的抗菌治疗无效 临床特征不分主要和次要 侵袭性肺部真菌感染诊断 微生物学 1 合格痰液经直接镜检发现菌丝 真菌培养2次阳性 包括曲霉属 镰刀霉属 接合菌 3 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性 5 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原 GM 检测连续2次阳性 Elisa 6 血液标本真菌细胞壁成分1 3 D葡聚糖抗原 G试验 连续2次阳性 7 血液 胸液标本隐球菌抗原阳性 2 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝 真菌培养阳性 4 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊 滋养体或囊内小体 IPFI的治疗流程 临床和胸部影像学征象疑似IPFI 高危因素 低 或无 危险因素 急性 重症 亚急性或慢性 轻中症 抗原 DAN检测 拟诊治疗或按临床诊断治疗 有创作性诊断技术 疗效评价 有效 无效 组织学 微生物学诊断 按确诊治疗 继续治疗 调整治疗 真菌监测 中华内科杂志 2006 25 8 697 700 深部真菌感染防治策略 高危患者 拟诊 临床诊断 确诊 预防用药 经验性治疗 先发性治疗 早期积极治疗 目标性治疗 靶向治疗 感染病程 抗真菌治疗策略 预防治疗 一般预防 靶向预防 拟诊治疗 经验性治疗 临床诊断治疗 先发治疗 早期积极治疗 确诊治疗 靶向治疗 拟诊治疗和临床诊断治疗既可以认为是治疗 也可以认为是预防 预防和治疗的 整合 可以使有疾病指征的患者及早得到治疗或预防 以减少发病 改善预后 抗真菌治疗策略 一般预防 感染控制技术措施和化学 抗真菌药物 预防 后者主要指造血干细胞移植和某些实体器官移植的围手术期预防用药 靶向预防 在高危患者预防某种特定的真菌感染及其所致真菌病 预防治疗适应症 粒细胞减少的血液病人 骨髓移植 心脏及肺移植 肝脏移植 ICU内危重病人进行预防性用药尚在研究中 抗真菌治疗策略 拟诊治疗 即经验性治疗 在高危患者 临床表现 影像学征象提示真菌性肺炎 拟诊 时 即给予抗真菌药物治疗 临床诊断治疗 即先发治疗 早期积极治疗 与经验性治疗的区别在于患者已经具备微生物学证据 但尚无组织病理学确诊证据 即符合临床诊断 其抗真菌治疗已有较强的选择性用药指征 确诊治疗 即靶向治疗 按不同真菌选择用药 2009年IDSA念珠菌病治疗临床实践指南 以下患者更适合使用棘白菌素 a 中重度患者 b 近期接受过吡咯类药物治疗或预防性用药的患者 A III 分离出对氟康唑敏感的菌株 病情稳定的患者可以从棘白菌素转换为氟康唑治疗 A II 非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南 轻症患者及近期未使用过吡咯类药物的患者建议使用氟康唑 A III 若念珠菌菌种尚未明确 既可以用氟康唑 负荷剂量800mg 400mgqd 也可以用棘白菌素 卡泊芬净负荷剂量70mg 然后50mgqd 米卡芬净100mgqd 阿尼芬净负荷剂量200mg 然后100mgqd 作为多数成年患者的初始治疗 A I 非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南 确诊或可疑光滑念珠菌感染时 建议使用棘白菌素作为初始治疗 B III 没有明确分离菌株的敏感性之前建议不要换用氟康唑或伏立康唑 B III 氟康唑或伏立康唑初始治疗的患者若临床有改善 随后的培养也都阴性 可以继续使用吡咯类药物至治疗结束 B III 确诊或可疑近平滑念珠菌感染的患者 建议选择氟康唑作为初始治疗 B III 已经使用棘白菌素且临床情况稳定的患者 可以继续使用棘白菌素 资源有限或没有棘白菌素的地区 除了氟康唑外 两性霉素B也是有效的 A I 临床情况稳定且分离菌株对氟康唑敏感的患者可从两性霉素B转换到氟康唑治疗 A I 非中性粒细胞减少患者出现念珠菌血症时建议拔除静脉导管 A II 非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南 专家组不建议将伏立康唑作为念珠菌血症的初始治疗 伏立康唑通常仅限于有选择性的侵袭性念珠菌病病例 例如克柔氏念珠菌 的转换性口服治疗 B III 疗程 没有持续性真菌血症或转移性并发症的念珠菌血症的建议疗程为证实念珠菌从血流中清除 念珠菌血症症状消失后2周 A I 非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病经验性治疗 非中性粒细胞减少患者中可疑念珠菌病的经验性治疗与确诊者相似 氟康唑 负荷剂量800mg 400mg d 或 棘白菌素 卡泊芬净负荷剂量70mg 以后50mg d 阿尼芬净负荷剂量200mg 以后100mg d 米卡芬净100mg d 作为初始治疗 B III 近期使用过氮唑类药物得患者感染近平滑或克柔氏念珠菌的危险性增加 因此建议使用棘白菌素 B III AmB d 0 5 1 0mg kg d 及AmB脂质剂型 3 0 5 0mg kg d 都可以替代氟康唑治疗 也包括棘白菌素 但是通常仅限于一下情况使用 对其它抗真菌药物不耐受或 由于价格问题无法使用其它抗真菌药物 B III 具体选择哪些非中性粒细胞减少症患者进行经验性抗真菌治疗还不清楚 但是至少应该依据以下条件之一 临床风险评估 侵袭性念珠菌病血清学标记物 有或没有非无菌部位培养数据 B III 经验性抗真菌治疗的疗程还没有研究透彻 临床医生应在获益 对假定的念珠菌病进行治疗 和继续治疗的潜在风险 包括药物毒性 对抗真菌药物的耐药性 间权衡利弊 B III 非中性粒细胞减少患者可疑念珠菌病的经验性治疗 中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南 若念珠菌菌种尚未明确 专家组建议多数患者可以使用棘白菌素 卡泊芬净负荷剂量70mg 以后50mgqd 米卡芬净100mgqd 阿尼芬净负荷剂量200mg 以后100mgqd 或者两性霉素B脂类剂型 每天3 5mg kgiv A II 轻症患者且近期没有用过氮唑类药物的患者 选择氟康唑 负荷剂量800mg 以后每天400mg 是合理的 B III 如果想覆盖到其他霉菌 可以使用伏立康唑 B III 克柔氏念珠菌感染的患者 建议使用棘白菌素或两性霉素B脂类剂型作为初始治疗 A II 已经使用伏立康唑或氟康唑治疗并取得临床改善的患者 随访培养也阴性 可以继续使用这种吡咯类药物直到治疗结束 B III 常见念珠菌病的抗真菌治疗 支气管 肺念珠菌病白念珠菌感染应用氟康唑亦可选用伊曲康唑 两性霉素B 卡泊芬净 伏立康唑非白念株菌按下表选择用药 注 剂量依赖性敏感 2008年IDSA曲霉病治疗临床实践指南 a大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定 治疗肺部曲霉感染时 治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定 b备选 补救 治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效 但这一适应症尚需进一步研究 而且剂量尚未确定 d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗 但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价 e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型 片剂剂量为600mg dX3天 随后400mg d 虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液 但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病 侵袭性肺曲霉病治疗指南 在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中 应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗 A I 推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗 A I 口服与静脉剂量相当 严重患者 推荐静脉 补救治疗的药物包括LFABs A II 帕沙康唑 B II 伊曲康唑 B II 卡泊芬净 B II 或米卡芬净 B II 需在明确诊断的情况下进行补救治疗 然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗 由于缺乏严格的前瞻性对照试验 不推荐常规进行初始联合治疗 B II 对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态 如减少皮质激素的剂量 或从粒缺中恢复 侵袭性肺曲霉病治疗指南 疗程 侵袭性肺曲霉病的最短为6 12周 在免疫缺陷患者 应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散在病情稳定的患者中 口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中 若预期将发生免疫抑制 重新应用抗真菌治疗能预防感染复发 A III 侵袭性肺曲霉病治疗指南 疗程 连续的临床评价 症状和体征 影像学评价 通常是定期肺CT检查 肺CT检查的频率应个体化 视肺部炎症浸润速度而定 在治疗的最初7 10天 尤其是在粒缺恢复的情况下 肺部炎性渗出的范围有可能增大 连续的血清半乳甘露聚糖 一种曲霉抗原 测定在治疗监测中很有应用前景 虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良 但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准 B III 侵袭性肺曲霉病治疗指南 疗效监测 肺曲霉病抗真菌治疗 侵袭性肺曲霉病 传统治疗应用两性霉素B 或含脂制剂 现通常选用伏立康唑 卡泊芬净 伊曲康唑 危重患者可选择合治疗 如 伏立康唑 卡泊芬净两性霉素B 伏立康唑两性霉素B 卡泊芬净 侵袭性肺曲霉病的联合抗真菌治疗 联合治疗的适应证 重症患者 包括基础疾病重和IA重 病情进展快的患者 肺内病灶大的患者 免疫功能明显损害的患者 联合治疗的疗程 何时改为单药 10天 病情稳定 病灶明显吸收 联合治疗 联合应用 不同药物的作用机制和作用靶位不同 联合用药可能产生协同或相加的抗真菌效应 或者可以更快地产生抑菌或杀菌效应 不同药物的抗真菌谱并不完全相同 联合用药可能获得更广的抗真菌谱 可以减少真菌发生继发耐药的机会 可以减少毒性较大的药物的剂量 从而降低药物不良反应的发生率 值得注意的是 体外实验和动物实验往往并不能准确预测联合治疗方案