利那鲁肽PPT课件.pptx

追根溯源 多重获益 利拉鲁肽早期应用 长期获益 主要内容 多种病理生理缺陷导致血糖升高 高血糖 肠促进胰素分泌减少 神经传导异常 肝糖产生增加 胰岛素分泌减少 葡萄糖摄取减少 脂解作用增加 肾脏葡萄糖重吸收增加 RalphDeFronzo 2008ADABantingLecture 胰高糖素生成增加 UKPDS研究结果证实了 细胞功能在疾病进展中的重要性 虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0 6年向前和向后的外推趋势 餐后高血糖 IGT 2型糖尿病I期 2型糖尿病II期 2型糖尿病III期 诊断后的年数 25 100 75 0 50 诊断时患者50 的 细胞功能已经丧失 12 10 6 20261014 b细胞功能 HOMA b AdaptedfromLebovitzH DiabetesRev 1999 7 3 139 153 T2DM患者 细胞的量较非糖尿病人群明显减少 IFG T2DM Dataaremean SE肥胖 BMI 27kg m2 消瘦 BMI 25kg m2IFG impairedfastingglucose AdaptedfromButleretal Diabetes2003 52 102 10 成人胰岛更新是一个长期的过程 成人非糖尿病个体 年龄43 94岁 体瘦者BMI25kg m2 ButlerPC etal Diabetes2004 S2 1479 P T2DM患者的胰岛素分泌受损 OGTT oralglucosetolerancetestMitrakouetal Diabetes1990 39 1381 90 传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题 细胞功能减退 AliceY Y Cheng etal CMAJ 2005 172 2 213 26 1 Lancet1998 352 854 65 2 Kahnetal ADOPT NEnglJMed2006 355 2427 43 随着疾病的进展 患者血糖控制逐渐恶化 传统降糖药物在强化降糖同时会增加低血糖的风险 1 DCCTResearchGroup Diabetes1997 46 271 286 2 UKPDSGroup 33 Lancet1998 352 837 853 此外 传统降糖药物还会导致患者体重增加 UKPDS34 Lancet1998 352 854 65 Kahnetal ADOPT NEJM2006 355 23 2427 43 随着疾病的进展 传统治疗方案面临诸多挑战 患者体重增加和 或发生低血糖 患者 细胞功能逐渐减退 血糖的控制逐渐恶化 1 Fordetal NHANES DiabetesCare2008 31 102 4 T2DM应多因素综合管理 重点关注 细胞功能的改善 主要内容 2型糖尿病患者中肠促胰素作用减弱 0 20 40 60 80 胰岛素 mU L 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 2型糖尿病患者 正常人 静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖 NauckMA etal Diabetologia 1986 29 46 52 与口服后的相应值相比p 05 GLP 1具有多重生理作用 baggioLL etal Gastroenterology 2007 132 6 2131 57 GLP 1可以激活 细胞新生 未经处理的糖尿病大鼠 7天龄大鼠的胰岛素免疫组化 用GLP 1治疗的糖尿病大鼠 TourrelC etal Diabetes 2002 51 5 1443 1452 GLP 1可以减少 细胞凋亡 增加 细胞数量 细胞增殖 细胞凋亡 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 对照 0 10 20 30 对照 P 0 001 P 0 05 GLP 1治疗 GLP 1治疗 增殖的 细胞 凋亡的 细胞 细胞数量 0 4 8 12 16 对照 GLP 1治疗 P 0 01 细胞数量 mg AdaptedfromFarillaL etal Endocrinology 2002 143 11 4397 408 GLP 1能够显著增加胰岛素分泌 GLP 1能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌 Vilsb llT etal Diabetologia 2002 45 8 1111 9 GLP 1降血糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点 Naucketal Diabetologia1993 36 741 4 均数 标准差 n 10 p 0 05 2型糖尿病患者 n 10 时间 分钟 时间 分钟 时间 分钟 人体自身GLP 1 输注 输注 输注 血糖 mmol L 血糖 mg mL 胰岛素 pmol L 胰高糖素 pmol L 安慰剂 主要内容 GLP 1受体激动剂能够改善 细胞功能 增加 细胞的量 EndocrineReviews28 187 218 2007 早期应用利拉鲁肽有效改善胰岛 细胞功能 体外研究 细胞凋亡 动物实验 细胞数量 分泌能力 胰岛素原与胰岛素 第一时相的胰岛素分泌 细胞功能 HOMA 2型糖尿病患者 细胞对血糖敏感性 胰岛素分泌率 细胞 研究证实 利拉鲁肽对 细胞具有多重积极作用 Madsbadetal Diabetologia2006 49 Suppl 1 A004 SturisJ etal brJPharmacol 2003 140 1 123 32 Rolinb etal AmJPhysiolEndocrinolMetab 2002 283 4 E745 52 4 bregenholtetal Diabetologia2001 44 Suppl 1 A19 5 bregenholtetal Diabetes2001 50 Suppl 2 A31 6 DegnKb etal Diabetes 2004 53 5 1187 94 7 ChangAM etal Diabetes 2003 52 7 1786 91 利拉鲁肽可显著改善 细胞凋亡 ShimodaMetal Diabetologia 2011 54 5 1098 108 利拉鲁肽增加 细胞数量 1 SturisJ etal brJPharmacol 2003 140 1 123 322 Rolinb etal AmJPhysiolEndocrinolMetab 2002 283 4 E745 52 钳夹试验 细胞胰岛素最大分泌能力提高114 与基线的变化 pmol l p 0 02 FSIGT试验 第一时相胰岛素分泌提高118 与基线的变化 pmol lXh p 0 02 39名2型糖尿病患者经利拉鲁肽1 25mg治疗14周后 第一时相胰岛素分泌能力与 细胞胰岛素最大分泌能力显著提高 利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和最大 细胞胰岛素分泌能力 安慰剂 利拉鲁肽1 25mg Vilsb llT etal DiabetMed 2008 25 2 152 6 P IR p 0 0001和 p 0 05vs 利拉鲁肽1 8mg p 0 0001和 p 0 001vs 利拉鲁肽1 2mg ID 每日两次 HOMA 胰岛 细胞功能指数 OD 每日一次 P IR 胰岛素原 胰岛素比值 LEAD研究荟萃分析 仅利拉鲁肽可改善 细胞功能的两个指标 HOMA 应用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病患者的 细胞功能 MatthewsD etal Diabetes 2010 59 Suppl1 S1513 P 91 利拉鲁肽1 8mg 利拉鲁肽1 2mg 安慰剂 罗格列酮4mg 99 52 59 LEAD1 联合SU 71 70 43 68 LEAD2 联合MET 早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能 P 0 003 p 0 026 p 0 05 p 0 05 利拉鲁肽1 8mg 利拉鲁肽1 2mg 安慰剂 格列美脲4mg 深色 基线值 渐变色 变化值 1 NauckM etal DiabetesCare 2009 32 1 84 90 LEAD 2 2 MarreM etal DiabetMed 2009 26 3 268 78 LEAD 1 0 12 深色条图 基线值 浅色条图 52周与基线相比的变化治疗差异的变化 p 0 01 p 0 001 p 0 0001vs 西格列汀 利拉鲁肽改善 细胞功能的作用比西格列汀高6倍 23 26 HOMA HOMA 100 4 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 西格列汀100mg 0 14 0 33 基线 0 38 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 胰岛素原 胰岛素比值的变化 0 07 0 09 0 01 0 00 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 P IR 0 41 西格列汀100mg Pratleyetal IntJClinPract 2011 65 397 407 Liravs DPP 4iext 治疗变化p 0 0001 深色柱子 基线值浅色柱子 自基线的变化 HOMA 数据为均数 2倍标准差 HOMA 细胞功能稳态评估模型 利拉鲁肽1 8mgOD 艾塞那肽10 gBID buseJB etal Lancet 2009 374 9683 39 47 利拉鲁肽改善 细胞功能优于艾塞那肽 利拉鲁肽兼顾空腹和餐后 早期应用 效果更优 利拉鲁肽 按体重每日注射6 g kg 安慰剂 血糖水平 mg dL 血糖水平 mmol L 注射 08 00 注射后的时间 h 13例2型糖尿病患者 56 4 9 2岁 利拉鲁肽每天注射1次 可24小时有效控制T2DM患者的血糖 DegnKb etal Diabetes 2004 53 5 1187 94 单用 联合磺脲类 联合二甲双胍 联合二甲双胍 噻唑烷二酮 联合二甲双胍 磺脲类 联合二甲双胍和 或磺脲类 二甲双胍失效后 利拉鲁肽1 2mg利拉鲁肽1 8mg 空腹血糖 mmol L LEAD研究 利拉鲁肽有效降低空腹血糖 1 MarreM etal DiabetMed 2009 26 3 268 78 LEAD1 2 NauckM etal DiabetesCare 2009 32 1 84 90 LEAD2 3 GarberA etal Lancet 2009 373 9662 473 81 LEAD3 4 Zinmanb etal DiabetesCare2009 32 7 1224 30 LEAD4 5 Russell JonesD etal Diabetologia 2009 52 10 2046 55 LEAD5 6 buseJb etal Lancet 2009 374 9683 39 47 LEAD6 7 PratleyRE etal Lancet 2010 375 9724 1447 56 LEAD 1 LEAD 2 LEAD 4 LEAD 5 LEAD 3 单药治疗 与磺脲类联合 与二甲双胍联合 与二甲双胍 噻唑烷二酮联合 与二甲双胍 磺脲类联合 利拉鲁肽1 2mg LEAD研究 利拉鲁肽有效降低餐后血糖 餐后血糖的变化 mmol L 1 MarreM etal DiabetMed 2009 26 3 268 78 LEAD1 2 NauckM etal DiabetesCare 2009 32 1 84 90 LEAD2 3 GarberA etal Lancet 2009 373 9662 473 81 LEAD3 4 Zinmanb etal DiabetesCare2009 32 7 1224 30 LEAD4 5 Russell JonesD etal Diabetologia 2009 52 10 2046 55 LEAD5 利拉鲁肽1 2mg 安慰剂 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 0 0 0 5 5 0 1 0 1 2 3 4 5 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 0 0 0 5 5 0 1 0 1 2 3 4 5 自基线水平餐后血糖的变化 mmol L 自基线水平餐后血糖的变化 mmol L 利拉鲁肽无需餐前注射 依旧显著降低餐后血糖 FlintA etal AdvTher 2011 28 3 213 226 进餐后时间 小时 进餐后时间 小时 早期应用利拉鲁肽 HbA1c下降可达1 5 1 MarreM etal DiabetMed 2009 26 3 268 78 2 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 3 PratleyRE etal Lancet 2010 375 9724 1447 56 LEAD 1联合SU LEAD 2联合二甲双胍 Liravs DPP 4i联合二甲双胍 0 4 1 4 1 5 0 8 1 31 3 1 1 0 4 1 3 1 5 0 9 基线HbA1c 8 4 8 5 8 5 8 4 8 4 8 4 8 3 8 4 8 4 8 4 8 5 HbA1c下降幅度 全人群HbA1c变化 利拉鲁肽vs DPP 4i 或者在既往OAD单药治疗基础上联用 LEAD 2 1研究 p 0 0001vs 活性对照药 数据来自26周核心试验 LEAD 2联合Met LEAD 1联合SU 总体人群 Liravs DPP 4i 26周 或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽 LEAD 2 1研究 达到ADAHbA1c控制标准的受试者 p 0 0001 p 0 001vs 活性对照药 数据来自核心试验 Liravs DPP 4i联合Met 70 60 50 40 30 20 10 0 55 52 36 53 66 56 44 55 22 利拉鲁肽可使更多患者HbA1c达到ADA标准 达标的患者百分比 利拉鲁肽1 8mg 利拉鲁肽1 2mg 格列美脲 罗格列酮 西格列汀 1 MarreM etal DiabetMed 2009 26 3 268 78 2 Naucketal DiabetesCare2009 32 84 90 3 PratleyRE etal Lancet 2010 375 9724 1447 56 基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值 分层依据 糖尿病病程 数据为平均值 标准误 估计的治疗差异和p 值来自配对分析 p 0 0001vs 基线 ETD 估计的治疗差异 EVIDENCE研究病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优 0 56 10 108 538 588 53 病程分层基线HbA1c ETD 0 25 P 0 002 ETD 0 46 P 0 001 1 22 1 01 Diabetologia2013 56 Suppl 1 S356 Abstract894 基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值 分层依据 背景降糖治疗 数量 EVIDENCE研究背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优 背景降糖治疗方案 一种 两种或三种以上口服降糖药物 OAD 或胰岛素 OAD ETD 估计的治疗差异 Diabetologia2013 56 Suppl 1 S356 Abstract894 利拉鲁肽长期使用 全面获益 Naucketal DiabetesObesityMetab2013 15 204 12 PratleyRE etal DiabetesCare 2012 35 10 1986 93 PonzaniP MinervaEndocrinol 2013 38 1 103 12 利拉鲁肽长期治疗 HbA1c持续显著降低 0 0 52周时改为利拉鲁肽 HbA1c Lira DPP4i研究 持续观察1 5年 LEAD 2 Lira DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明 利拉鲁肽长期治疗 HbA1c持续显著降低 周 HbA1c 意大利laColletta医院研究 2年期随访研究 前12个月多使用1 2mg 后12个月使用1 2mg和1 8mg参半 Naucketal DiabetesObesityMetab2013 15 204 12 PratleyRE etal DiabetesCare 2012 35 10 1986 93 PonzaniP MinervaEndocrinol 2013 38 1 103 12 利拉鲁肽长期治疗 体重持续显著降低 Lira DPP4i研究 持续观察1 5年 LEAD 2 Lira DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明 利拉鲁肽长期治疗 体重持续显著降低 意大利laColletta医院研究 2年期随访研究 前12个月多使用1 2mg 后12个月使用1 2mg和1 8mg参半 LEAD 2研究 2年期研究 Naucketal DiabetesObesityMetab2013 15 204 12 PratleyRE etal DiabetesCare 2012 35 10 1986 93 PonzaniP MinervaEndocrinol 2013 38 1 103 12 利拉鲁肽长期治疗 血压持续改善 Lira DPP4i研究 持续观察1 5年 意大利laColletta医院研究 2年期随访研究 LEAD 2 Lira DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明 利拉鲁肽长期治疗 血压持续改善 前12个月多使用1 2mg 后12个月使用1 2mg和1 8mg参半 LEAD 2研究 2年期研究 Naucketal DiabetesObesityMetab2013 15 204 12 PratleyRE etal DiabetesCare 2012 35 10 1986 93 利拉鲁肽长期治疗 低血糖发生率显著低于其他药物 轻度低血糖 3 1mmol L 发生少 事件 患者 年 p 0 0001 Lira DPP4i研究 持续观察1 5年 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 事件 患者 年 轻度低血糖 3