IDSA曲霉病指南.ppt

简介 念珠菌属曲霉属隐球菌属镰孢菌属赛多孢菌接合菌 毛霉 根霉 根毛霉 70 80 深部真菌感染的病原 条件致病真菌 Thereisadramaticincreaseinmortalityduetoallmycoses3 4foldincreasefrom1980to1997 0 7to2 4death 100 000population McNeiletal Clin Infect Dis 2001 33 641 647 真菌感染病死率 曲霉已成为引起免疫缺陷人致命感染的一种重要病原 曲霉病的治疗 美国感染病协会曲霉病治疗指南2008年版 目前认为 曲霉不仅可引起侵袭性的病变 而且其还可引起慢性 寄生性及过敏性病变 其中侵袭性肺曲霉病和全身播散性感染是死亡的主要原因难治性曲霉病的发生和是否及早诊断 抗真菌药物规范使用密切相关 2008年IDSA指南特点 强调多种真菌检测方法联合使用强调抗真菌药物的规范使用强调血药浓度的监测 侵袭性曲霉病感染途径 门户感染 下呼吸道 窦道 皮肤等 血行播散 中枢神经 心血管等 周围感染灶直接扩散 全身各器官 组织 定义及辅助检查 侵袭性曲霉病的分层诊断 定义由宿主因素 临床表现及微生物标准 组织病理所组成 诊断分3个级别确诊临床诊断拟诊 分层诊断定义 确诊侵袭性曲霉病 组织病理学明确感染及曲霉菌培养阳性 临床诊断侵袭性曲霉病 满足如下条件 宿主因素 免疫功能低下 临床表现 症状 体征及影像学表现 微生物学证据 拟诊侵袭性曲霉病 满足如下条件 宿主因素 免疫功能低下 临床表现 症状 体征及影像学表现 如下情况也考虑临床诊断侵袭性曲霉病微生物学依据 曲霉菌培养阴性但多次组织病理学发现菌丝的存在 免疫力低下者满足侵袭性曲霉病拟诊临床表现 替代检测手段阳性 G试验或GM试验阳性和影像学相应的CT表现 实验室检查注意事项 即使发生全身性感染 血培养阳性率仍较低可考虑使用支气管肺泡灌洗液 胸腔穿刺液直接镜检和培养以期发现菌丝形态学观测时注意与其它真菌感染鉴别 如镰刀菌病及放线菌病由于其它客观因素导致患者微生物学检查阴性或无法行该项检查 不能排除侵袭行曲霉感染的可能性 影像学检查注意事项 晕轮征和半月征 接合菌 镰孢菌 放线菌 铜绿假单胞菌 奴卡氏菌等血管侵袭性真菌感染影像学上可能与侵袭性曲霉相似 临床表现也类似 替代的实验室检查 GM试验 半乳甘露聚糖可用于早期及治疗时的监测 G试验 1 3 D 葡聚糖的检测可以用于检测内毒素 它可提示侵袭性真菌的存在 但对曲霉不具有特异性 PCR 扩增曲霉特异性基因 核糖体RNA基因 标准化临床试验未进行 实用性较差 推荐联合使用上述检查 GM试验 可能成为替代检查可以在CSF和支气管肺泡灌洗液中检测结合临床和影像学表现来决定临床疗程建议 GM试验 CT可以作为早期诊断侵袭性曲霉病的依据 GM试验假阳性可能性 哌拉西林他唑巴坦或阿莫西林克拉维酸的使用 婴儿双岐杆菌群集 支气管肺泡灌洗液混有血浆制品其他真菌 酵母菌 青霉菌 组织胞浆菌但GM试验仍有较好临床实用性 IDSA推荐药物 多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体 Liposomalnystatin 吡咯类 azole 三唑类 triazole 氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑 Posaconazole 棘白菌素类 Echinocandins 卡泊芬净米卡芬净 Micafungin 阿尼芬净 Anidulafungin 氟胞嘧啶 常见抗真菌药物 IDSA推荐使用药物 FDA批准的抗侵袭性曲霉病首选药物 伏立康唑和两性霉素 且伏立康唑优于两性霉素 疗效53 v31 生存71 v58 LFABs 伊曲康唑 卡泊芬净作为抗侵袭性曲霉的挽救治疗用药 泊沙康唑用于抗侵袭性曲霉的预防用药 欧洲已批准 米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染 两性霉素B脂质体 LFABs在美国及欧洲批准的三种剂型 L AMB ABLC ABCD 同等疗效下 LFABs的使用剂量较其普通剂型大 LFABs较多的被网状内皮系统细胞吞噬 LFABs较普通剂型肾毒性小 LFABs与肾小管上皮细胞的亲附性低 不良反应 胸部不适 季肋部疼痛及气促 剂量 3 5mg kg d 但一项关于L AMB前瞻性 随机性临床试验证实3mg kg d与10mg kg d的疗效相同 故目前推荐使用剂量3mg kg d 伊曲康唑 为一种高分子量 脂溶性药物 低PH及脂类饮食有利于药物吸收 危重病人不推荐使用 剂量 200mg静脉滴注bid 2天 继之以200mg静脉滴注qd 12天 泊沙康唑 仅有口服制剂 起效慢 线性代谢动力学和饱和吸收特性 服药至少1周才达到药物稳态 血药浓度监测相当重要 剂量 200mgtidpo 棘球白素 截然不同的抗真菌静脉制剂 作为全身抗侵袭性真菌的药物 卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性曲霉感染的首选药物或联合治疗 推荐剂量 70mg静脉滴注D1 继之50mg d静脉滴注 伏立康唑 静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响 口服无此效应 CYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢 形成肝脏毒副作用 推荐剂量 6mg kg 12h 后4mg kg 12h或择期口服序贯治疗副作用 闪光感 肝毒性 皮疹 IDSA治疗指南 IDSA USPHS临床指南推荐分级系统 a大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定 治疗肺部曲霉感染时 治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定 b备选 补救 治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效 但这一适应症尚需进一步研究 而且剂量尚未确定 d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗 但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价 e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型 片剂剂量为600mg dX3天 随后400mg d 虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液 但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病 侵袭性肺曲霉病治疗指南 在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中 应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗 A I 推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗 A I 补救治疗的药物包括LFABs A II 帕沙康唑 B II 伊曲康唑 B II 卡泊芬净 B II 或米卡芬净 B II 需在明确诊断的情况下进行补救治疗 然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗 由于缺乏严格的前瞻性对照试验 不推荐常规进行初始联合治疗 B II 对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态 如减少皮质激素的剂量 或从粒缺中恢复 侵袭性肺曲霉病治疗指南 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定 治疗肺曲霉感染时 治疗至所有的临床和影响学表现消失或稳定 侵袭性肺曲霉病的最短疗程为6 12周 在免疫缺陷患者 应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散在病情稳定的患者中 口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中 若预期将发生免疫抑制 重新应用抗真菌治疗能预防感染复发 A III 侵袭性肺曲霉病治疗指南 疗程 连续的临床评价 症状和体征 影像学评价 通常是定期肺CT检查 肺CT检查的频率应个体化 视肺部炎症浸润速度而定 在治疗的最初7 10天 尤其是在粒缺恢复的情况下 肺部炎性渗出的范围有可能增大 连续的血清半乳甘露聚糖 一种曲霉抗原 测定在治疗监测中很有应用前景 虽然半乳甘露聚糖随时间不断升高提示预后不良 但半乳甘露聚糖恢复至正常水平并不能作为停止抗真菌治疗的唯一标准 B III 侵袭性肺曲霉病治疗指南 疗效监测 侵袭性肺曲霉病治疗指南 曲霉种类 在选择曲霉病时也需要考虑不同曲霉种的影响 烟曲霉Aspergillusfumigatus黄曲霉Aspergillusflavus黑曲霉Aspergillusniger土曲霉Aspergillusterreus 其中A terreus对两性霉素耐药 咯血是侵袭性肺曲霉病的严重并发症 外科切除可能是清除病灶唯一的办法 侵袭性肺曲霉病治疗指南 咯血 侵袭性肺曲霉病治疗指南 外科 集落刺激因子 免疫抑制状态的逆转对于侵袭性肺曲霉病的治疗成功也至关重要 细胞因子 IFN 能上调单核细胞 巨噬细胞的吞噬作用和呼吸爆发 个别病例报道提示IFN 可作为非粒缺的免疫缺陷患者 如慢性肉芽肿病 中侵袭性曲霉病的辅助治疗 侵袭性肺曲霉病治疗南 支持疗法 f在病例报告中大部分病例以两性霉素B脱氧胆酸盐为初始治疗 虽然在随机试验中以伏立康唑治疗的大部分病例由肺部侵袭性曲霉病构成 但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治疗经验使我们推断伏立康唑在这些感染中同样有效 因此对这些感染的大部分患者推荐伏立康唑作为首选治疗 曲霉病治疗指南 感染类型 曲霉病治疗指南 曲霉病治疗指南 g新近的分类将曲霉球分为两类 慢性空洞型和单纯曲霉球 后者不需要抗真菌治疗 但在某些情况下需要外科治疗 而前者需要长期抗真菌治疗 曲霉病治疗指南 伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗 A II 对伏立康唑不能耐受或治疗无效的患者 推荐伊曲康唑 泊沙康唑或LFAB B III 有联合应用伏立康唑和卡泊芬净治疗中枢神经系统曲霉病的 但至今为止只有很少数据 外科切除病灶可以改善预后 积极处理邻近组织的感染如鼻窦或椎体感染也是治疗的一个重要部分 对CNS曲霉病不推荐鞘内注射或病灶内注射抗真菌药物 B III 硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一种少见表现 通常起源于椎体脓肿向硬脑膜侵犯 它的标准治疗方案为系统性抗真菌治疗和外科引流 曲霉病治疗指南 CNS感染 鼻窦曲霉病分为侵袭性和非侵袭性两种 对侵袭性鼻腔鼻窦曲霉病的治疗原则主要采取药物 初始应以伏立康唑治疗 B III 治疗和外科干预联合应用 但在粒缺患者中行大范围切除或反复切除可增加病死率 在切除感染病灶后 两性霉素B局部冲洗常被用来作为系统性抗真菌治疗的辅助治疗 免疫抑制状态的逆转对于成功治疗这种感染以及防止向中枢侵犯和散播至关重要 曲霉病治疗指南 鼻窦曲霉病 在人工瓣膜感染瓣膜置换术后由于存在感染复发的可能 强烈建议应用三唑类药物进行终生抗真菌治疗 如口服伏立康唑或泊沙康唑 C III 曲霉性心内膜炎的治疗基石是抗真菌治疗联合外科切除感染瓣膜或病灶 曲霉性心脏感染的预后很差 曲霉病治疗指南 心脏感染 1 曲霉球和慢性肺曲霉病慢性空洞性肺曲霉病 CCPA 患者需要长期抗真菌治疗 有可能需要终生治疗 B III 2 耳曲霉病以硼酸 醋酸或唑类乳剂局部冲洗耳道可有效根除耳曲霉病 C III 对于难治性或鼓膜穿孔的患者 伏立康唑 泊沙康唑或伊曲康唑是合适的治疗 C III 治疗指南 慢性和寄生性曲霉病 1 过敏性支气管肺曲霉病过敏性支气管肺曲霉病 ABPA 的治疗为联合应用皮质激素和伊曲康唑 A I 2 过敏性曲霉性鼻窦炎 AAS 对过敏性曲霉性鼻窦炎 可考虑伊曲康唑治疗 C III 治疗指南 过敏性曲霉病 威凡应用临床病例分享 中山大学附属第一医院 病史 凌 女 43岁 因慢粒于2005年3月份在中山一院行异基因造血干细胞移植术 术后3个月出现全血细胞减少 复查半嵌和状态 加用激素治疗 CSA 激素 4个月后发热 最高体温38 60 多次血细菌培养阴性 有头痛 头晕 恶心 呕吐 伴腰骶部疼痛 站立时明显 伴双下肢放射痛 且出现眼前絮状飘浮物 治疗 马斯平 美平等丙球对症 止痛 止呕处理结果 症状加重 检查 血象 WBC2 4 109 L Hb98g L PLT36 109 L 外周血涂片未见幼稚细胞胸部CT 未见明显异常 神经科会诊考虑 考虑有慢性颅内高压存在 建议行头颅MRI检查 头颅MRI 白血病脑内及脑膜浸润可能 腰穿 淡红色脑脊液 颅压 脑脊液涂片及培养未见细菌 真菌及抗酸杆菌 诊断 白血病脑内及脑