12--药物化学结构与药物代谢

第二章-药物化学结构与药物代谢第三节 药物化学结构与药物代谢药物代谢/生物转化通常分为二相：第相生物转化（药物的官能团化反应），是体内的酶对药物分子进行的氧化、还原、水解、羟基化等反应。第II相生物结合，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸或谷胱甘肽，是将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分经共价键结合。一、药物结构与第相生物转化的规律代谢规律：总体趋势由极性小/水溶性差，变得极性大/水溶性好，走肾、走水，易于排泄，更安全。结构的变化：多数药物是增加羟基，和/或减少极性小的基团。1.含芳环的药物：氧化代谢，生成酚。2.烯烃和炔烃的药物环氧化-水解反应，二羟基化合物。3.含饱和碳原子的药物长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称-1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠。4.含卤素的药物氧化脱卤素。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。5.胺类药物胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应（伯胺和仲胺类药物）；另一是发生N-氧化反应（叔胺和含氮芳杂环）。6.含氧的药物（1）醚类药物：O-脱烷基化反应，生成醇和酚以及羰基化合物；（2）醇类和羧酸类药物：氧化成羰基化合物，伯醇氧化成醛，再氧化成酸；仲醇氧化成酮；（3）酮类药物：生成仲醇。7.含硫的药物（1）硫醚的S-脱烷基（2）含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢（3）硫醚的S-氧化反应：亚砜和砜（4）亚砜类药物的代谢8.含硝基的药物芳香族硝基在代谢还原过程中可被CYP450酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化，还原生成芳香胺基。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。硝基苯长期使用会引起高铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。9.酯和酰胺类药物酯和酰胺药物的水解反应可在酯酶和酰胺酶催化下进行，主要分布在血液、肝微粒体、肾脏及其他组织中。前药的主要原理。二、药物结构与第II相生物转化的规律：结合，四大两小1.与葡萄糖醛酸的结合反应：O-、N-、S-和C-四种类型。2.与硫酸的结合反应：羟基、氨基、羟氨基。3.与氨基酸的结合反应：羧酸类药物和代谢物的主要结合反应。甘氨酸最常见。4.与谷胱甘肽的结合反应5.乙酰化结合反应：极性变小，亲水性降低6.甲基化结合反应：极性变小，亲水性降低 练习题-A型题羧酸类药物成酯后，其化学性质变化是 A.脂溶性增大，易离子化 B.脂溶性增大，不易通过生物膜 C.脂溶性增大，刺激性增大 D.脂溶性增大，易吸收 E.脂溶性增大，与碱性药物作用强网校答案：D练习题-A型题利多卡因在体内代谢如下，其发生的第I相生物转化反应的是A.O-脱烷基B.N-脱烷基化C.N-氧化D.C-环氧化 E.S-氧化网校答案：B练习题-A型题不属于葡萄糖醛酸结合反应的类型是 A.O-葡萄糖醛苷化B.C-葡萄糖醛苷化 C.N-葡萄糖醛苷化 D.S-葡萄糖醛苷化 E.P-葡萄糖醛苷化网校答案：E葡萄糖醛酸的结合反应共有四种类型：O、N、S和C的葡萄糖醛苷化。14练习题：X型题通过结合