微生态制剂在儿科的应用 .pptx

微生态制剂在儿科的应用 1 前言 微生态学 Microecology 是研究正常微生物群 环境与其宿主相互关系的一门新兴的生命科学 目前的研究主要集中在肠道菌群与人体的关系方面 人体肠道中定植着400 500种 最近通过分子生物学技术鉴定有1000余种 大约1013 1014个细菌 其数量约为人体细胞总数的10倍 正常情况下肠道菌群与人体处于共生状态 一方面人体为肠道菌群提供生命活动的场所和营养 又不对肠道菌群起强烈的免疫反应 免疫耐受状态 另一方面 肠道菌群对人体发挥着必要的生理功能 包括生物拮抗 防御感染 参与营养吸收及代谢 参与免疫系统成熟和免疫应答的调节等 肠道菌群正常的形成与演替过程 以及维持相对的稳定状态对保护机体的健康和防治某些疾病是必不可少的 一旦出现菌群紊乱 菌群失调和移位 则会引起一些胃肠道疾病和内源性感染 婴幼儿肠道菌群形成过程的障碍与过敏和某些自身免疫性疾病的发生和发展有密切的关系 2 微生态制剂 Microecologicalpreparation 又称微生态调节剂 是根据微生态学原理 利用对宿主有益的正常微生物或其促进物质制备成的制剂 具有维持或调整微生态平衡 防治疾病和增进宿主健康的作用 随着对人体微生态学的深入研究和发展 微生态制剂的研发和生产的品种越来越多 其使用也越来越多广泛 在国外已经制定了相关药物临床效果的循证评价和使用指南 但由于微生态制剂的作用具有显著的菌株特异性 而国外所使用的益生菌菌株与国内不完全相同 基于国外产品制定的评价和使用指南不适合于国内 为此 中华预防医学会微生态学分会儿科学组经过多次讨论 结合国内外相关文献和使用经验 制定微生态制剂在国内儿科临床应用共识 供国内儿科医师在选择使用药物时参考 3 国内临床使用的微生态制剂 微生态制剂分为益生菌 益生元 原 和合生元 原 益生菌 probiotics 是指给予一定数量的 能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物 益生元 prebiotics 是指能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖 又不能被宿主消化和吸收的物质 合生元 synbiotics 是指益生菌与益生元制成的复合制剂 益生元主要指非消化性低聚糖 NDO 包括菊糖 低聚果糖 FOS 低聚半乳糖 GOS 大豆低聚糖 乳果糖等 目前主要应用于功能性食品和保健品 许多配方奶粉中也添加有益生元 如FOS和GOS 作为药物在临床使用的仅有乳果糖 4 国内临床使用的微生态制剂 益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂 可以依据菌株的来源和作用机制 分为原籍菌制剂 共生菌制剂和真菌制剂 原籍菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群 服用后可以直接补充原籍菌 发挥作用 如双歧杆菌 乳杆菌 酪酸梭菌 粪链球菌等 共生菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道以外 与人体原籍菌有共生作用 服用后能够促进原籍菌的生长与繁殖 或直接发挥作用 如芽孢杆菌 枯草杆菌等 布拉氏酵母菌属真菌制剂 有其独特的作用机制 与化学药物不同 益生菌药物为活的微生物 其作用具有明显的菌株特异性和剂量依赖性 菌株 strain 是指由不同来源分离的同一种 同一亚种或同一型的细菌 也称为该菌的不同菌株 如青春型双歧杆菌DM8504株等 益生菌药物的剂量以每剂含有的细菌菌落数 colonyformingunits CFU 表示 CFU相当于活菌的数量 国内临床使用的益生菌药物见下表 5 表国内临床使用的益生菌药物 6 表国内临床使用的益生菌药物 7 表国内临床使用的益生菌药物 8 微生态制剂的作用机理 一 酶作用含乳糖酶的微生态制剂 如保加利亚乳酸杆菌 嗜热链球菌和嗜酸乳酸杆菌 可以增加乳糖消化 刺激肠粘膜乳糖酶活性 从而治疗渗透性腹泻 此外 肠道微生态制剂可以产生某些酶来修饰毒素受体 阻断或减少毒素与肠粘膜受体的结合 肠道微生态细菌还可产生 葡萄糖醛酸酶和硫化酶 其对胆红素 胆汁酸 雌激素 胆固醇等的肠肝循环有重要作用 某些肠道细菌产生的尿素酶对尿素的肠肝循环亦有重要意义 二 抗菌作用有益的生物菌群能够激活吞噬细胞的活性 刺激T淋巴细胞及B淋巴细胞成熟 提高机体的抗感染能力 乳酸菌可以产生有机酸 游离脂肪酸 氨 过氧化氢和细菌素 这些物质有抗菌作用 乳酸菌本身还有抑制病原体复制的作用 9 微生态制剂的作用机理 三 粘附定植及生物屏障作用益生菌有定植性 排他性及繁殖性 通过磷壁酸与肠粘膜上皮细胞相互作用而密切结合 与其他厌氧菌一起占据肠粘膜表面 共同形成一道生物学屏障 提高上皮细胞的防御能力 同时 益生菌的代谢产物如小分子酸 过氧化氢 细菌素等活性物质形成一个化学屏障 阻止致病菌和条件致病菌与肠粘膜上皮接触 粘附或定植 如双歧杆菌产生醋酸及乳酸 降低肠道PH与电势 抑制致病菌的生长及毒素粘附于肠粘膜 四 免疫作用微生态制剂可以刺激机体免疫应答 增强体液免疫和细胞免疫 提高巨噬细胞的吞噬活性及补体功能 如乳酸杆菌可刺激脾脏的自然杀伤细胞活性 口服乳酸杆菌死菌可使辅助性T细胞1 Th1 增殖 增加IgE抗体产生 10 微生态制剂的作用机理 五 营养作用微生态制剂中的有益菌经过体内生化作用参与多种维生素代谢 如维生素B 生物素 叶酸 烟酸 泛酸等 促进维生素D及其他微量元素的吸收 亦可分解淀粉和非淀粉多糖产生短链脂肪酸供结肠粘膜细胞利用 如乳酸杆菌能降低肠道PH 有利于铁 维生素D 钙 磷吸收利用 还参与维生素B1 维生素B6 维生素B12和叶酸的合成和吸收 六 调节神经肌肉活性作用肠道微生态制剂可提高消化道神经肌肉活性 促进肠道蠕动 改善肠道功能 其代谢产物乳酸 醋酸及甲酸可调节肠道神经肌肉活性 促进肠道蠕动 改善便秘 七 保护肝脏功能益生菌可利用 吸收肠道内含氮有害物质 抑制产氨的腐败菌 减少内毒素来源 降低肠道内酸度 而达到降低血氨保护肝脏功能的作用 口服乳果糖等可增加双歧杆菌的数量 减少分解尿素细菌的数量 能有效降低血中氨的水平 11 微生态制剂在儿科适用范围 一 推荐作为主要药物使用的疾病1 腹泻病腹泻病是益生菌药物临床应用和研究最多的疾病 益生菌能够通过补充肠道正常菌群 纠正菌群失调 分泌抑菌或杀菌物质和增强肠道局部免疫反应有效地清除病毒和细菌等机制 明显缩短腹泻病程 降低腹泻的严重程度 几乎可以应用于所有的腹泻病 大量的临床及实验研究证实 绝大多数感染性腹泻病儿存在着肠道菌群紊乱 对轮状病毒等病毒性肠炎 积极推荐早期使用双歧杆菌 乳杆菌 粪链球菌 酪酸梭菌 芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物 对细菌或真菌感染性肠炎 在给予敏感抗生素或抗真菌药物治疗的基础上 推荐联合使用益生菌药物 12 微生态制剂在儿科适用范围 一 推荐作为主要药物使用的疾病抗生素相关性腹泻和肺炎继发性腹泻主要由肠道菌群紊乱所致 针对其预防和治疗 积极推荐使用双歧杆菌 乳杆菌 粪链球菌 酪酸梭菌 芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物 对艰难梭菌感染引起的伪膜性肠炎的防治 布拉氏酵母菌有更可靠的证据支持 迁延性和慢性腹泻病病因复杂 但往往由于各种原因导致肠道菌群紊乱 在排除特定病因以外 建议使用双歧杆菌 乳杆菌 粪链球菌 酪酸梭菌 芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物 13 微生态制剂在儿科适用范围 微生态制剂与婴幼儿腹泻病小儿腹泻是一组多病原 多因素引起的以大便次数增多和大便性状改变为特点的消化道综合症 是我国婴幼儿最常见的疾病之一 6个月 2岁婴幼儿发病率高 是造成小儿营养不良 生长发育障碍的主要原因之一 小儿消化系统发育尚未成熟 酶的活性较低 营养需要相对较多 胃肠道负担较重 调节机能差 机体防御功能差 易患各种类型的腹泻病 严重影响了小儿健康和发育 近年来国内外应用微生态制剂通过调整肠道微生态平衡 抑制肠道病原菌繁殖 从而达到治疗腹泻的目的 长双歧杆菌能在肠粘膜上通过磷酸壁与肠粘膜上皮细胞相互作用密切结合 形成生物学屏障 构成肠道定植抵抗力 阻止致病微生物的定植与入侵 且长双歧杆菌能产生较多的乳酸和乙酸 降低肠道pH值 抑制致病菌的生长 可减少肠道毒素的产生和吸收 同时还可激活人体吞噬细胞的吞噬活性 增加人体免疫力 14 微生态制剂在儿科适用范围 一 推荐作为主要药物使用的疾病2功能性胃肠道疾病功能性胃肠道疾病病因不明确 可能与肠道运动功能失调 内脏敏感性增高 粘膜免疫炎症 中枢和肠神经轴调节异常 肠道菌群紊乱等有关 目前缺乏有效的治疗 益生菌具有酸化肠道 改善排便和调节肠道免疫炎症反应的作用 对功能性消化不良 包括小儿厌食症 功能性便秘和功能性腹痛 推荐使用双歧杆菌 乳杆菌 粪链球菌 枯草杆菌 酪酸梭菌等益生菌药物 此外益生元药物 乳果糖 对功能性便秘疗效确切 推荐使用 肠易激综合征 IBS 是常见的功能性胃肠道疾病之一 近年的流行病学研究表明部分IBS患者发生在急性肠道感染之后 并且IBS的发病与抗生素使用有关 IBS患者存在小肠细菌过度生长 结肠发酵异常和肠道菌群失调 临床研究证实 某些益生菌能够全面缓解IBS的症状 推荐使用双歧杆菌 乳杆菌 粪链球菌 酪酸梭菌和布拉氏酵母菌药物 15 微生态制剂在儿科适用范围 二 推荐作为辅助药物使用的疾病1肝胆疾病益生菌可以通过参与胆汁代谢 降低肠道中 葡萄糖醛酸苷酶 GD 活性 减少胆红素的肠肝循环 酸化肠道 促进肠蠕动等机制促进胆红素转化和排泄 对新生儿高胆红素血症和母乳性黄疸 推荐使用双歧杆菌 乳杆菌 粪链球菌 枯草杆菌 酪酸梭菌 芽孢杆菌等益生菌药物作为辅助治疗 肝病患者往往存在肠道菌群紊乱 严重肝脏疾病 如重症肝炎 肝硬化及肝功能衰竭等存在着不同程度的内毒素血症 对肝病 包括婴儿肝炎综合征 患者 推荐使用双歧杆菌 乳杆菌 粪链球菌和芽孢杆菌等益生菌药物作为辅助治疗 防治高血氨 推荐使用乳果糖作为辅助治疗 16 微生态制剂在儿科适用范围 2新生儿坏死性小肠结肠炎 NEC NEC发病机制尚不确切 与肠道屏障功能不成熟或肠道损伤发生缺血和再灌注障碍 病原菌侵袭 喂养等有关 近年研究证实 新生儿 特别是早产儿肠道正常菌群定植延迟或缺乏 致病菌过度生长繁殖可能是其发病的主要因素之一 某些益生菌可以预防NEC的发生 降低其严重程度和死亡率 对NEC的预防和治疗 推荐使用双歧杆菌制剂 此外 对早产儿或低体重儿喂养不耐受或喂养困难 部分报道使用双歧杆菌 粪链球菌 枯草杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物取得了一定的效果 3湿疹等过敏性疾病婴儿湿疹与遗传 食物过敏 肠道菌群紊乱以及肠道通透性增加有关 推荐使用双歧杆菌 乳杆菌 粪链球菌 枯草杆菌和酪酸梭菌制剂作为辅助治疗 对高危人群湿疹的预防 国外研究结果不一致 可以试用国内研制生产的益生菌制剂 对婴儿食物过敏 过敏性鼻炎和过敏性哮喘的预防和治疗 目前研究很少 17 微生态制剂在儿科适用范围 4乳糖不耐受双歧杆菌 乳杆菌和嗜热链球菌含有 半乳糖苷酶 能够分解乳制品中的乳糖 减轻乳糖不耐受病人的症状 或在肠道中迅速分解乳糖 使乳糖不耐受患者不易发生腹泻等症状 推荐使用这些菌株制成的制剂 5炎症性肠病 IBD IBD包括溃疡性结肠炎 UC 和克罗恩病 CD 是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病 其发病机制可能为肠道细菌和环境因素作用于遗传易感的人群 导致肠粘膜免疫反应过高所致 近年来随着对肠道菌群在IBD发病机制中作用研究的不断深入 益生菌在IBD治疗中的作用已成为研究的热点 在成人使用双歧杆菌 乳杆菌和粪链球菌制剂对于治疗活动性UC和活动性CD 以及维持CD缓解 预防UC囊袋炎的复发具有明显的作用 在儿童可以试用 6幽门螺杆菌感染在成人使用双歧杆菌 乳杆菌和粪链球菌制剂 联合抗幽门螺杆菌三联或四联疗法 能够提高对幽门螺杆菌的清除率 减少抗生素引起的副作用 在儿童可以试用 18 微生态制剂在儿科适用范围 7 微生态制剂在早产儿喂养并不耐受中的应用早产儿良好的生存离不开有效的营养 而这又有赖于胃肠道消化吸收功能 黏膜屏障功能和动力的成熟与完善 长双歧杆菌 保加利亚乳杆菌 嗜热链球菌是三种重要的肠道正常菌 人从出生至死亡 一直与它们保持着和谐的共生关系 它们的存在与数量的多少对人体的生理和健康有着重要作用 通过喂养中直接添加它们可以补充人体正常的生理性细菌 自然调整和维持肠道菌群的生态平衡 抑制肠道中对人体具有潜在危害的菌类 其中 双歧杆菌是婴幼儿肠道正常菌群的优势菌 它的存在及数量上的多少对婴幼儿的生理与健康有着重要影响 在消化 吸收 排泄过程中 以双歧杆菌 乳杆菌为主的微生态制剂起着越来越重要的作用 金双歧是由长双歧杆菌 保加利亚乳杆菌 嗜热链球菌组成的三联活菌微生态制剂 活菌数高 刚出生的早产儿 胃肠道处于无菌状态 喂养中应用金双歧可直接补充早产儿肠道内有益的生理菌群 这些生理菌群含有各种酶 能水解蛋白 分解碳水化合物 使脂肪皂化 溶解纤维素 从而促进食物的消化 吸收和利用 代谢过程中还产生大量有机酸 刺激肠壁蠕动 从而促进胃的排空 19 微生态制剂在儿科适用范围 8 微生态制剂与新生儿黄疸新生儿黄疸的原因很多 常常是几种原因同时存在 如胆红素生成增多 肝细胞摄取胆红素能力低下 肝细胞结合胆红素的能力不足 肝细胞排泄胆红素的功能不成熟 肠肝循环的特殊性等 其中胆红素肠肝循环增加是新生儿黄疸的重要原因 原因是 在肝内形成的胆红素 无论是胆红素葡萄糖醛酸一酯或胆红素葡萄糖醛酸二酯均有不稳定性 随胆汁排出后 在十二指肠或空肠pH偏碱情况下 通过非酶性的水解过程 或经肠腔内较高浓度的 葡萄糖醛酸苷酶 2GD 的作用 使部分结合胆红素分解为未结合胆红素 迅速被肠黏膜吸收回到肝脏进入血循环 新生儿肠腔内的胎粪 约含胆红素80 100mg dl 如胎粪排出延迟 也可加重胆红素的回吸收 使肠肝循环的负荷增加 初生新生儿肠道内无菌或肠道菌群量少 不能将结合胆红素还原成尿胆素原 随粪便或经肾脏排出 也增加了胆红素的回吸收 国外研究提出细菌源性的 2GD和硫酸酯酶对许多物质的肠肝循环起重要作用 如胆红素 胆汁酸 激素 胆固醇 某些药物等 国内研究 2GD可来源于胆汁 应用微生态制剂如吗咪爱散剂治疗 本品是富含乳菌的微生态活菌制剂 进入肠道后能迅速繁殖 夺氧和分解过氧化氢 降低肠腔内氧化还原电位 制造厌氧环境 促进双歧杆菌为主的厌氧菌生长 其干预新生儿黄疸的机制 可概括为 迅速建立正常肠道菌群发挥其生理功能 降低肠道 2GD活性 使胆红素的肠肝循环减少 降低肠道pH值 促进胆红素从粪便中排泄 促进肝酶的活性 20 微生态制剂在儿科适用范围 9 微生态制剂与变态反应性疾病随着工业化进程的加快 人们的生活方式和地球生态环境正发生着急剧的变化 过敏性疾病的发病率呈全球性增长趋势 过敏性疾病正成为新世纪的流行病 成为全球性健康问题 世界变态反应组织对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果 在这些国家的12亿总人口中 有2 5亿人患有IgE介导的过敏性疾病 包括过敏性鼻炎 哮喘 结膜炎 特应性皮炎 食物过敏 药物过敏和严重过敏反应等 近年来 在所有的过敏性疾病中 过敏性鼻炎哮喘的患者人群迅速增加 世界卫生组织认为 全球性呼吸道变态反应性疾病流行呈增长状态 药物治疗能高效控制过敏性疾病的症状和改善其生活质量 但不能改变本病的自然过程 也不能治愈 微生态制剂至少可降低特应性湿疹皮炎综合征的发病 进一步防治小儿支气管哮喘的发生 对于支气管哮喘的防治 哮喘的发生与胃肠道双歧杆菌和乳酸杆菌减少有关 其机制与Toll样受体 TLR 如TLR2 TLR4和TLR9信号传导有关 有文献报道双歧杆菌可以影响Th1和Th2平衡 可增加IL210的产生 进而调节小儿的免疫系统 21 微生态制剂在儿科适用范围 10 其他有报道 益生菌药物针对预防腹部外科手术后感染等并发症 减轻放疗及化疗病人副作用以及预防医院获得性感染 有一定的效果 儿童病人也可以试用 许多儿童疾病 特别是在感染及其相关性疾病的发生 发展和治疗转归过程中 各种药物 特别是抗生素 的广泛使用 以及各种应激反应如手术操作等 均可能并发机体的正常菌群紊乱 甚至破坏 在理论上 只要机体的正常菌群出现紊乱 均可能是使用微生态制剂的潜在指征 因此微生态制剂在儿科应用的疾病远远不止上述提到的范围 需要广大儿科医师在临床实践中不断地探索 22 微生态制剂在儿科适用范围 三 健康促进作用婴幼儿期是肠道菌群形成的关键时期 容易受到疾病 使用抗生素 喂养方式 生活环境等因素的影响 而容易出现菌群紊乱 菌群紊乱既可以引起感染等急性疾病 又与一些慢性疾病如过敏性疾病等有关 对儿童的健康可能产生长远影响 微生态制剂具有维持肠道菌群稳定 增强免疫功能 促进钙 铁和各种维生素等吸收作用 在理论上对儿童有增进健康和预防疾病的作用 根据情况可以推荐使用 但目前的确切证据有限 其实际效果有待更多的临床研究和观察 23 微生态制剂使用和评价中应注意的问题 1菌株特异性和剂量依赖性益生菌药物的作用具有明显的菌株特异性和剂量依赖性 即某一菌株的治疗作用并不代表本属或种的益生菌均具有这一作用 儿科医师在选择使用时应注意各种药物所含的菌株以及该药物在上市后的循证评价效果 不同的菌株 发挥作用所需的剂量不同 甚至同一菌株针对不同的疾病 所需的剂量也不相同 在选择药物剂量时应该注意 2多种菌与单一菌 活菌与死菌制剂的评价由于各种益生菌药物使用的菌株和剂量不同 目前很难评价多种菌与单一菌制剂的优劣 已经有证据显示 死菌及其产物也具有益生作用 在既往的益生菌定义中包含了死菌制剂 但根据最新的定义 益生菌应该为活的菌株 而不包括死菌及其代谢产物 24 微生态制剂使用和评价中应注意的问题 3与抗生素合用问题益生菌药物为活的微生物 应避免与抗生素同时服用 以免影响疗效 若需同时应用抗生素 应加大益生菌剂量或错开服药时间 最好间隔2 3小时以上 胃肠道外使用抗生素影响较小 布拉氏酵母菌 酪酸菌和芽胞杆菌制剂对抗生素不敏感 可以与抗生素同时使用 4个体化由于个体出生后其肠道结构和功能的发育和影响发育因素各有不同 肠道菌群紊乱的程度和方式存在个体差异 因此不同病人对同一药物同一剂量的效果可能出现差异 儿科医师在选择使用时应该个体化 另外目前微生态制剂的临床应用范围越来越广泛 但是要明确该类药物不是包治百病的 万能药 应该结合病人的具体情况 了解病人是否已经或有可能存在菌群紊乱 是否有使用的指征等 避免在临床上滥用微生态制剂 25 微生态制剂的安全性 微生态制剂是比较安全的一类药物 迄今为止 在全球范围内没有微生态制剂引起严重毒副反应的报道 目前对益生菌安全性的担心主要是药物所使用的菌株能否引起潜在的感染 是否能携带和传递耐药性和能否产生有害的代谢产物 双歧杆菌和乳杆菌是人体肠道正常菌群的主要菌种 也是目前微生态制剂应用最多的菌种 在发酵乳制品中的长期应用已经被证明了其安全性 极少有报道其潜在的致病性 国外有报道与乳杆菌相关联的心内膜炎 肺炎和脑膜炎的个别病例