丙戊酸钠在.抗癫痫药物中的地位.ppt

丙戊酸钠在抗癫痫药物中的作用与地位复旦大学儿科医院孙道开 癫痫的概况 患病率0 4 1 全世界5000万患者 我国600万 4 4 40 患者出现行为 神经及智能障碍患者死亡率比正常人高2 3倍传统药物疗效不足 耐受性差发作频率与生活质量最密切相关正确诊断是合理治疗的根本保证 癫痫的治疗 有些患者并不需要治疗大多数患者需要抗癫痫药物治疗 包括促肾上腺皮质激素 类固醇 生酮饮食可能对难治性癫痫有效部分患者可能需要手术治疗 手术切除 姑息性治疗其它治疗手段 迷走神经刺激术 行为疗法等 抗癫痫药治疗 传统药物临床应用苯巴比妥PB1912年苯妥英钠PHT1938年扑痫酮PRM1952年卡马西平CBZ1963年丙戊酸钠VPA1963年新型抗癫痫药临床应用氨己烯酸1989年拉莫三嗪1991年非氨酯1993年托吡酯1995年 抗癫痫药物治疗规律 药物治疗癫痫的目的 完全控制发作不良反应最少最理想的生活质量 发作类型与抗癫痫药 传统AEDs的抗痫谱 药物部分性继发性原发性失神肌阵挛强直阵挛性强直阵挛性丙戊酸 安定类 卡马西平 苯妥英 苯巴比妥 乙琥胺 特发性全面发作一线用药 全面性强直阵挛发作德巴金 丙戊酸钠 拉莫三嗪 失神发作德巴金 丙戊酸钠 乙琥胺 StevenKarceski MarthaMorrell DanielCarpenter TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy EpilepsyBehavior2 A1 A50 2001 肌阵挛德巴金 丙戊酸钠 拉莫三嗪 复杂部分发作卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪 症状性部分性发作一线用药 单纯部分发作卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪 StevenKarceski MarthaMorrell DanielCarpenter TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy EpilepsyBehavior2 A1 A50 2001 症状性部分性发作一线用药 继发性全面发作卡马西平苯妥英奥卡西平拉莫三嗪丙戊酸 StevenKarceski MarthaMorrell DanielCarpenter TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy EpilepsyBehavior2 A1 A50 2001 症状性全面发作的一线用药 全面性强直阵挛发作德巴金 丙戊酸钠 拉莫三嗪托吡酯 失神发作德巴金 丙戊酸钠 拉莫三嗪 StevenKarceski MarthaMorrell DanielCarpenter TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy EpilepsyBehavior2 A1 A50 2001 肌阵挛丙戊酸拉莫三嗪 非典型失神发作丙戊酸拉莫三嗪 育龄妇女 没有怀孕并且不打算受孕 StevenKarceski MarthaMorrell DanielCarpenter TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy EpilepsyBehavior2 A1 A50 2001 妊娠或哺乳期妇女 StevenKarceski MarthaMorrell DanielCarpenter TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy EpilepsyBehavior2 A1 A50 2001 不伴有严重内科疾患的老年病人 StevenKarceski MarthaMorrell DanielCarpenter TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy EpilepsyBehavior2 A1 A50 2001 伴有抑郁症的患者 StevenKarceski MarthaMorrell DanielCarpenter TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy EpilepsyBehavior2 A1 A50 2001 选择抗癫痫药应考虑的因素 疗效不良反应 特异性 过敏 急性与剂量有关 对组织的 器官及认知功能的慢性作用 致畸性 易于应用 提高依从性价格 请病人注意的事项 药物治疗仅抑制发作 目前尚无治 本 的药物首次用药不一定使发作完全消失 需调整剂量或改换其他药物至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判断疗效合用其他药物时应注意药物间相互作用 该药是否禁用或慎用于癫痫严格尊守医生规定的剂量和服用方法 即刻和延迟作用 丙戊酸在动物模型中一次给药后即刻产生短时间的抗惊厥作用 一些研究也证明了长期服药的抗惊厥作用在点燃癫痫大鼠给药中发现 抗惊厥作用明显 在PTZ模型和癫痫病人中也发现丙戊酸明确的延迟治疗作用丙戊酸的延迟作用 决定了治疗过程中可以不考虑给药方式 每日治疗剂量分1次 3次或持续输注均可 CNSDrugs2002 16 10 德巴金缓释片 双重缓释作用 一次服用2g丙戊酸标准片和缓释片后的血药浓度 Barr J BergerY 1989 丙戊酸标准片 德巴金缓释片 治疗窗 EfficacyofValproateonDifferentSeizureTypes Coverins 1982 GSPS TotalPho sSAbsenceClonicSTCS TotalSGTCSS CPS EfficacyofValproateonDifferentSeizureTypes Coverins 1982 GSPS Total TotalSGTCSS CPS 88 9 51 7 EfficacyofValproateonDifferentSeizureTypes Coverins 1982 VPAeffectiveinAllepilepsytypesandsyndromes RecentRandomisedComparativeClinicalTrials 1 Richensetal J Neurology NeurosurgeryandPsychiatry 19942 Helleretal J ofNeurol Neurosurg andPsychiatry 1995 HELLER AJ etal J ofNeurol Neurosurg 58 44 50 VPAversusPB PHT CBZinadultonsetepilepsy UK Longterm 30months randomisedcomparisonofVPA CBZ PHTandPBinpatientswithPSorPGTCS N 243 16yearsoldnewlydiagnosed 2GTCSorPSw woSGSintheprecedingyear Results 76 remainedontherandomisedtreatment at3y HELLER AJ etal J ofNeurol Neurosurg 58 44 50 Actuarial ofpatientsremainingseizurefreeinthe4druggroups 抗癫痫药物长期安全性抗癫痫药物的致畸性抗癫痫药物与发作加重 抗癫痫药物选择 最有效控制发作 药物的安全性 丙戊酸的安全性 FromWangXufeng 丙戊酸的安全性 83 1 17 9 542例癫痫 97例病人 17 9 PHT46 57 CBZ9 62 VPA7 1 PB9 62 皮疹 多毛少见 1 脱发及发质和颜色改变1 11 其它的报道都很少 Bleck和Smith报道了2例类SLE病人 Kamper等人报道2例皮肤脉管炎的病人 皮肤副反应 丙戊酸的安全性 多发生前6月 不必改变剂量可缓解 胃肠道副反应 胃肠道副反应 消化不良 胃烧灼感 恶心 厌食 见于6 45 患者 多发生在服药初期 改用肠溶剂型降低到3 6 丙戊酸的安全性 肝功能损害 11 一过性肝酶升高 AKP GPT和GOT 多于剂量有关 无症状 减量或停药恢复正常致死性肝损罕见 却与特异性体质有关 危险因素 遗传代谢病或有重型肝病家族史脑部有病损的重症癫痫精神发育迟滞或合并其他遗传病注意 在肝功能异常前 临床出现恶心 呕吐 厌食 不适 水肿 昏睡 突然难以解释的发作加重 往往预示肝细胞毒型损害 Age Y 多药治疗单药治疗多药治疗单药治疗0 21 5001 70001 80003 101 65001 90001 70001 2100011 201 1150000021 401 1650000041 1 38500000Overall1 65001 370001 200001 118000 1978 1984 1985 1986 致死性肝中毒在10岁以后随年龄增加而减少 Tab Hepaticfatalityrates EngelJrJEPedleyTA EpilepsyAComprehensiveTextbook Vol11 Lippinectl Raven Philadelphia NewYork 1997 P1256 1257 Age Y 病人数死亡数每千万发生率病人数死亡数每千万发生率0 2702511 4278891519 013 103559341 123997571 7511 2051951005834850 5621 4059107006638640 6041 34125003835110 26单药治疗总计18782150 27多药治疗总计210949321 52总计398770370 93 单药治疗 多药治疗 致死性肝损害发生率 ShorvonS HandbookofEpilepsyTreatment BlackwellScience London 2000 P150 药物病人体重改变丙戊酸成人7 73 病人体重增加儿童10 44 体重增加加巴喷丁成人3 46 体重增加氨已烯酸成人7 病人体重增加儿童5 7 体重增加卡马西平成人29 43 体重增加非氨酯成人3 4 4 病人体重降低儿童6 5 病人体重降低 体重的改变 丙戊酸的安全性 神经系统副反应 与其它抗癫痫药相比VPA神经系统副反应较少出现1 5 出现震颤 如长期用药 每日剂量大于750mg者有25 以上有震颤 与拉莫三嗪合用可加剧震颤的发生 多在开始用药的3 14月内出现1 4 出现思睡和共济失调 多药特别与PB合用14 4 轻微的认知功能和行为的影响 丙戊酸的安全性 影响癫痫患者认知功能的因素 不同发作类型和发作频率 常见 抗癫痫药物对认知功能的影响 常见 临床下放电造成的认知障碍癫痫手术治疗对认知功能的影响其它 wuliwen renliankunetal ChinJNeurol December2002 Vol35 No6 抗癫痫药对认知功能的影响 JorgeAsconape Oxcarbazepine therationaleandevidenceforfirst lineuseinepilepsy 24thInternationalEpilepsyCongress 血液系统副反应 淋巴细胞减少和中性粒细胞减少少见 严重的白细胞减少极罕见约1 2 5 患者有血小板减少 儿童多见 多于剂量有关 丙戊酸的安全性 PCOS多囊卵巢综合征 PCO 雄性激素 症状体征 年轻妇女月经紊乱常见病因患病率与检测手段 经验 人群有关亦与下丘脑 垂体 性腺轴生理病理有关 PCOS发现率 B超检查 协和医院内分泌学 月经稀发患者中80 91 继发闭经者26 38 无排卵不良患者57 75 女性多毛患者70 92 AEDs引起的多囊卵巢和雄激素过多及月经紊乱 Patients N 238 ReceivingMenstrualPolycysticOnlyElevatedAEDDisturbancesOvariesTestosterone VPA12454317VPA CBZ5255038CBZ5119220Other2613110Controls5116 Controls N 51 16 withmenstrualdisturbancesIsoj rvietal NEnglJMed329 1383 1993 丙戊酸与传统抗癫痫药安全性比较 丙戊酸的安全性 与未服药孕妇相比服用VPA孕妇胎儿先天畸形风险增加其中神经管缺损风险为1 2 Ehlers等1992 患癫痫妇女服VPA受孕后胎儿神经管畸形8 3 脊柱裂6 3 Omtzigt等1992 可能与干扰叶酸代谢有关加强产前监测 使用控释片 添加叶酸和减量有可能降低畸形发生率 致畸性 丙戊酸的安全性 DrugSyndromePossibleworseningCarbamazepineAbsenceepilepsyAbsences myoclonusJuvenilemyoclonicepilepsyMyoclonicseiz GTCsProgressiveMyoclonusE MyoclonusRolandicEpilepsyCSWS negativemyoclonusPhenytoinAbsenceepilepsyAbsences ProgressiveMyoclonusECerebellarsyndromePhenobarbitoneAbsenceepilepsyAthighdoses absencesBenzodiazepinesLennox GastautsyndromeTonicseizures IV AEDswhichmayaggravatesomeepilepticsyndromes I II 丙戊酸的安全性 DrugSyndromePossibleworseningVigabatrinAbsenceepilepsyAbsencesEpilepsieswithmyoclonusMyoclonusGabapentinAbsenceepilepsyAbsencesEpilepsieswithmyoclonusMyoclonusLamotrigineSeveremyoclonicepilepsyAthighdosageJuvenilemyoclonicepilepsyMyoclonicseiz GTCs AEDswhichmayaggravatesomeepilepticsyndromes II II 丙戊酸的安全性 癫痫治疗中药物相互作用的重要性复旦大学附属儿科医院孙道开 药物相互作用的重要性 AEDs联合或多药治疗不同抗癫痫药物之间的相互作用AED的毒性反应 由相互作用引起AED与NAED药物的相互作用的治疗关联性不仅在联合治疗时而且在停药时 当丙戊酸钠与拉莫三嗪合用时 药代动力学相互作用疗效与成本的提高药效学相互作用皮疹发生率 VPA LTG半衰期25h 59h清除率 拉莫三嗪剂量 与肝酶诱导性AED联合时5 15mg kg d与VPA联合使用时1 5mg kg d单药或与VPA CBZ合用时2 8mg kg d 药物相互作用可分两类 1 1 药代动力学相互作用 pharmacokineticinteractions 一种药物干扰了另一种药物的体内过程 包括吸收 分布 代谢和排泄 改变了作用部位的药浓度 药物相互作用可分两类 2 2 药效学相互作用 pharmadynamicinteractions 两种药物具有相似或相反的药理作用机制直接或间接地发生在药物作用的细胞水平药物或 和其代谢产物的血浆浓度没有改变CLZ VPA CBZ VPA TGB VGBVGB LTG TPM LTG VPA LTG 药代动力学相互作用可发生在各环节 吸收 很少发生于药物吸收时但制酸剂通过减低胃酸度与形成不溶性化合物而影响以下AEDs的吸收PHT PB CBZ VGB 药代动力学相互作用可发生在各环节 分布 PHTPHT游离浓度 而总浓度 30 血浆蛋白结合率 90 PHT DZP VPA TGB几乎不结合FBM GBP LTG LEV TPM VGB原来结合的AED被新加的AED置换原来AED游离浓度 游离指数 VGB 1m 游离浓度 总浓度 药代动力学相互作用可发生在各环节 清除 药物经过肾脏排泄和肝脏代谢 生物转化而排除体外的过程水溶性和脂溶性的代谢产物常经肾脏排泄经UGT结合或非活性微溶于水的代谢产物可经肾或胆汁排除体外碳酸氢钠减少肾小管对PB重吸收 PB清除VGB GBP TPM FBM LEV均通过肾脏清除 合用经肾排泄药物时亦应注意潜在相互作用 药代动力学相互作用可发生在各环节 代谢 与大多数AED相互作用有关1 UGT 二磷酸尿酐葡萄糖醛酸转移酶 结合LTG与VPA2 氧化作用VPA3 细胞色素酶P450系统PHT PB CBZ TPM TGB ZNS和FBM 三大家族 CYP1 CYP2 CYP3 四大同功酶 CYP3A4 50 CYP2D6 25 CYP2C9 15 CYP1A2 5 25 8 3 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4CBZ自身诱导 CYP3A4PHT CYP2C9 80 CYP2C19 20 胺碘酮 西米替丁诱导 血浓度 剂量 抑制 血浓度 剂量 诱导作用因要合成新的化合物 故临床表现比抑制作用出现晚很少代谢 GBP LEV VGB 细胞色素酶P450系统和抗癫痫药物的相互作用 传统抗癫痫药物的药代动力学参数 新型抗癫痫药物的药代动力学参数 传统抗癫痫药物的药代动力学特征 新型抗癫痫药物的药代动力学特征 脆弱群体遗传多态性CYP2D625 药物代谢 白人6 无活性PHT代谢 CYP2C980 CYP2C1920 CYP2C9基因突变白人比亚洲人多CYP2C19基因突变亚洲人比白人多年老患者生理功能下降 代谢 蛋白结合 肾脏清除 合并疾病及药物的影响儿童代谢比成人快剂量按照年龄和体重计算妊娠CBZ PHT PB FBM OXC均可以加快口服避孕药代谢和清除 可能致意外受孕2 3 4种AEDs畸形发生率分别为5 5 11 23 抗癫痫药物与抗癫痫药物相互作用 VPA与PB PHT和CBZ肝酶诱导剂合用时VPA肝脏代谢 半衰期 血浓度 治疗效能 VPA应 剂量 而撤除PB PHT和CBZ后应 剂量 丙戊酸钠与其它AEDs的相互作用 PB VPAVPA抑制CYP2C9抑制PB代谢延长半衰期96h 142h降低血浆清除率4 2 3 0ml kg h增加血浓度平均升高81 减少PB剂量避免PB毒性镇静 瞌睡 丙戊酸钠与苯巴比妥合用时 PHT药代动力学特性 1 大体上松弛性与血浆蛋白结合2 广泛地但松弛经CYP450代谢3 癫痫控制时血浓度呈饱和状态PHTVPA血浆蛋白置换PHT大多数情况下 总PHT血浓度 VPAVPA抑制PHT代谢游离浓度不变处理 据游离PHT 药理活性 浓度来调药量 丙戊酸钠与苯妥英钠合用时 其它AEDs对丙戊酸钠的影响 VPA PB VPA血浓度降至76 VPA PHT VPA血浓度降至49 VPA CBZ VPA血浓度降至66 当VPA与PB PHT CBZ合用时 VPA剂量需要增加为1 5 2 0倍 才能达到有效血浓度 当停用PB PHT CBZ后 VPA剂量可减少50 60 卡马西平与其它AEDs的相互作用 卡马西平对苯妥英钠影响 当服苯妥英达到稳态后加用卡马西平 苯妥英 苯妥英 不变CBZ激活肝酶抑制PHT的清除PHT代谢加快PHT清除率加快 苯巴比妥对苯妥英钠影响 苯妥英加用苯巴比妥低浓度苯巴比妥时高浓度苯巴比妥时刺激肝酶代谢与酶竞争 抑制PHT代谢PHT浓度降低PHT浓度上升 TPM LTG TGB与PB PHT和CBZ肝酶诱导剂合用时TPM LTG