核苷酸类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性PPT课件.ppt

核苷 酸 类似物在慢乙肝长期治疗中的疗效及安全性 主要内容 慢乙肝核苷 酸 类似物治疗的长期性 核苷 酸 类似物长期治疗的疗效 核苷 酸 类似物长期治疗的安全性 主要内容 慢乙肝核苷 酸 类似物治疗的长期性 核苷 酸 类似物长期治疗的疗效 核苷 酸 类似物长期治疗的安全性 目前NAs只抑制病毒复制 不能完全清除病毒 NAs有限疗程难以达到停药后持久的免疫应答NAs无直接免疫调节作用NAs对血清中HBeAg和HBsAg无明显降低作用 1 参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家 肝脏 2014 11 9 811 818 2 BertolettiA FerrariC Gut 2012 61 1754 1764 3 ZoulimF AntiviralRes 2004 64 1 15 4 FungJ LaiCI SetoWK etal JAntimicrobChemother 2011 66 2715 2725 清除HBsAg中位时间为52 2年2 完全清除肝内cccDNA需要14 5年抗病毒治疗1 采用NAs治疗的CHB患者 进行中位时间为102个月的长期随访 并根据HBVDNA和HBsAg水平的产期动力学数据建立数学模型 NAs对HBsAg和cccDNA的完全清除非常困难 5 ChevaliezS etal Journalofhepatology 2013 58 4 676 683 6 CliruntuFA MolagicV RomJGastroenterology 2005 14 4 373 377 NAs治疗HBeAg阳性CHB按照指南标准停药复发率 7 参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家 肝脏 2014 11 9 811 818 8 KranidiotiH etal AnnGastroenterol 2015 28 2 173 181 9 CHENCH etal APASL2015PP 1959 NAs治疗HBeAg阴性CHB按照指南标准停药复发率 7 参加慢性乙型肝炎长期治疗讨论会专家 肝脏 2014 11 9 811 818 8 KranidiotiH etal AnnGastroenterol 2015 28 2 173 181 9 CHENCH etal APASL2015PP 1959 NAs长期治疗的临床获益 改善肝脏组织坏死炎症及逆转纤维化和肝硬化 逆转或缓解失代偿 延缓或阻止肝病进展 预防和减少HCC的发生 10 SchiffER etal ClinGastroenterolHepatol2011 9 274 276 11 LiawYF SheenIS etal Hepatology 2011 53 62 72 12MatsumotoA TanakaE eta1 HepatolRes 2005 32 173 184 13 WuCY LinJT eta1 Gastroenterology 2014 147 143 151 目前指南对核苷 酸 类似物的推荐疗程 14 EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver JHepatol 2012Jul 57 1 167 85 15 2015APASL指南 16 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 中华实验和临床感染病杂志 2015 9 5 570 589 17 AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB hepatology 2015 HBV治疗的终点 第一步 HBVDNA转阴 第二步 HBeAg血清学转换 第三步 HBcrAg下降 HBVRNA下降 HBsAg下降 第四步 HBsAg清除 此时进入功能治愈 第五步 cccDNA清除 第六步 与HBV基因整合的细胞清除 完全治愈 小结 依赖目前的治疗方法很难在短期内实现功能治愈按照目前停药标准停药后会有很多患者出现反复乙肝的治疗需要分步骤分目标实现 目前治愈还是理想 主要内容 慢乙肝核苷 酸 类似物治疗的长期性 核苷 酸 类似物长期治疗的疗效 核苷 酸 类似物长期治疗的安全性 核苷 酸 药物发展史 16 慢性乙型肝炎防治指南 2015年版 17 AASLDpracticeguidelines Hepatology 2004 39 3 857 61 14 EASL JHepatol 2012 57 167 85 在过去的十几年中 慢乙肝抗病毒治疗取得了巨大的进步 核苷 酸 药物长期治疗耐药情况 14EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver JHepatol 2012Jul 57 1 167 85 核苷 酸 类似物治疗HBeAg阳性患者的疗效 1年 非头对头研究 18EASLClinicalPracticeGuidelines ManagementofchronichepatitisB JournalofHepatologyFeb2009 核苷 酸 类似物治疗HBeAg阴性患者的疗效 1年 非头对头研究 18EASLClinicalPracticeGuidelines ManagementofchronichepatitisB JournalofHepatologyFeb2009 指南推荐药物 ETV TDF 疗效 2 3年 连续治疗2 3年进行评估 HBVDNA 60IU mL 非头对头研究 17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB hepatology 2015 指南推荐药物 ETVvsTDF 头对头 疗效 3年 头对头 比较研究多中心 前瞻性 双盲 随机对照研究TDF组 300mg 天 N 200 ETV组 0 5mg 天 N 200 随访144周 TDF和ETV单药治疗对初治CHB患者具有同等疗效 19SriprayoonT etal HepatolRes 2016May13 ETV组vs TDF组 治疗144周时病毒学 生化指标和血清学指标结果显示 检测不到HBVDNA的比例分别为 91 vs94 HBeAg血清学转换率分别为 27 4 vs33 7 qHBsAg变化率分别为 0 4vs0 5 结果 ETV 901研究 长期治疗使重度纤维化及肝硬化患者100 获得纤维化改善 20SchiffER etal ClinGastroenterolHepatol2011 9 274 276 ETV 901研究的重度纤维化 肝硬化患者亚组 n 10 总治疗时间约6年 267 297周 所有患者的Ishak纤维化评分 4所有患者均获得Knodell炎症坏死和Ishak纤维化评分的改善Knodell评分平均下降了7 6分 Ishak评分平均下降2 2分4名肝硬化患者的Ishak评分均下降至4分或更低 21PatrickM etal Lancet 2013 381 9885 468 75 替诺福韦酯长期治疗改善纤维化 马来酸恩替卡韦临床研究 5年国内上市ETV中试验设计最严格 最全面的临床研究 实验设计 48周揭盲 A组为进口ETV B组为天丁 48 240周延续 A B组全部换成马来酸恩替卡韦 马来酸恩替卡韦临床疗效与进口恩替卡韦一致 对HBeAg阳性患者的治疗效果 p 0 05 对HBeAg阴性患者的治疗效果 p 0 05 SungJJ etal Meta analysis TreatmentofhepatitisBinfectionreducesriskofhepatocellularcarcinoma AlimentPharmacolTher 2008 28 9 1067 77 抗病毒治疗降低HBV导致癌症风险 一项纳入超过10年研究meta分析共2742名患者经验表明干扰素治疗降低HCC约34 而2289名核苷类药物治疗患者证明降低HCC约78 E抗原阳性且没有肝硬化患者获益更大 小结 长期治疗可以使患者DNA阴转 肝功能好转 纤维化消散 肝癌发病率减少实现功能治愈的可能性小 且不能完全消除肝癌的发生 主要内容 慢乙肝核苷 酸 类似物治疗的长期性 核苷 酸 类似物长期治疗的疗效 核苷 酸 类似物长期治疗的安全性 慢乙肝长期治疗的安全性需考虑患者因素 年龄 50 40 30 60 慢乙肝患者长期管理意味着对患者进行长期治疗 年龄 性别 种族 家族史生活方式 饮酒3 吸烟 依从性 联合用药2怀孕等 重叠感染4肝硬化 肝癌心血管风险1糖尿病 肾脏损伤及骨疾病等伴发疾病 20 70 22 CooneyD etal ClinGeriatricMed2009 25 221 33 23 EigenbrodtML etal AmJEpidemiol2001 153 1102 11 24 MohammadiM etal VirologyJournal2009 6 202 慢乙肝长期治疗的安全性应关注患者整体健康 25 SchiefkeI etal WorldJGastroenterol 2005 11 12 1843 7 26 JavedM etal JAyubMedCollAbbottabad 2009 21 3 51 3 27 Li Ng etal DigLiverDis 2007 39 549 556 28 ChengAYS etal Diabetologia 2006 8 1777 1184 29 LeveyAS etal AnnInternMed 2003 139 137 147 30 NaughtonCA AmFamPhysician 2008 78 743 750 慢乙肝感染与骨密度下降密切相关 骨质疏松是慢乙肝肝硬化患者的常见症状1 2在亚裔美国人群中 慢乙肝感染与2型糖尿病的发生密切相关3在2型糖尿病患者中 慢乙肝感染提高了患者肾脏终末期疾病的风险4慢性病毒性疾病如慢乙肝可导致肾脏损伤和肾功能障碍5具有肾毒性的药物可能进一步增大慢乙肝患者肾损伤的风险6 NAs具有一定的线粒体毒性 核苷 酸 类似物目前已知副作用 17AASLDGuidelinesforTreatmentofChronicHepatitisB hepatology 2015 详情请参考药品包装说名书 核苷 酸 类药物治疗都可能出现乳酸酸中毒情况 32LangeCM etal Hepatology 2009 50 6 2001 4 核苷 酸 类药物治疗中的乳酸酸中毒 注 表示患者该项情况可以 表示患者该项情况较好 表示患者该项情况不好1 曾有1例患者经ADV和ETV联合治疗后出现严重乳酸酸中毒2 与其他药物联合治疗HIV感染者出现了乳酸酸中毒的报道 核苷 酸 类似物临床试验中关于3 4级CK升高的数据 核苷 酸 类似物治疗中的CK升高 1 ApprovedPIofADV 3 4级CK升高 4 ULN 2 ApprovedPIofETV 3 ApprovedPIofSebivo 3 4级CK升高 7 ULN GLOBE研究接收LdT治疗2年 12 9 患者出现3或4级CK升高 2例出现有症状的肌病 如肌痛 肌无力等NEnglJMed接收LdT治疗52周 CK升高率为7 5 51 680 1例于LdT治疗11个月后发生肌病 LdT长期治疗引起CK升高 LdT治疗期间需密切监测肌肉相关不良反应 对治疗中出现血清肌酐 CK或乳酸脱氧酶明显升高 并伴有相应临床表现如全身情况变差 明显肌痛 肌无力等症状的患者 应密切观察 必要时停药或改用其他药物 并给予积极的相应治疗干预 LdT治疗期间需监测有无肌肉症状和肌力减弱 A1 15 2015APASL指南 16 中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会 中华实验和临床感染病杂志 2015 9 5 570 589 36 AmetS etalLiverInt2014 DOI 10 1111 liv 1248014 EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver JHepatol 2012Jul 57 1 167 85 对所有患者应进行基线肾脏风险评估3 4抗乙肝病毒治疗前和治疗期间定期监测肾功能3 HARPE研究结果显示 45 5 的患者有肾功能损害 eGFR 90mL min 3 一项多中心 横断面研究 前瞻性评估在慢性HBV感染人群中 肾功能减退或肾脏异常情况的发生率 研究人群为260例处于非活动期及活动期 准备接受核苷类似物治疗 的慢乙肝病毒表面抗原携带者 HBsAg 措施 慢乙肝患者肾脏损害现状 eGFR的异常率 P 0 1631 李海 等 中国血液净化 2015 14 11 644 648 慢乙肝eGFR与肾早衰异常率比较 P 0 000 李海 等 中国血液净化 2015 14 11 644 648 肾功能早期损伤及实际GFR 不同公式计算的eGFR水平 核苷 酸 类似物肾小管损伤机制 1 TaftDR Pharmacology PrinciplesandPractice Burlington MA AcademicPress animprintofElsevier 2009 2 AS Rayetal antimicrobialagents chemotherapyOct 2006 3297 3304 肾小管分泌 肾近曲小管细胞 肾小球滤过 基底外层膜 顶膜 血 尿 核苷酸 核苷 X MRP 4 OAT 1 3 基底膜转运蛋白 顶膜转运蛋白 肾小管损伤机制一方面与药物导致肾小管线粒体肿大 变形 能量代谢异常等线粒体毒性有关 另一方面与转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降 聚集在肾近曲小管细胞有关 核苷和核苷酸类药物分子结构不同 37QiXP etal Invitrosusceptibilityofadefovir associatedhepatitisBviruspolymerasemutationstootherantiviralagents AntivirTher 2007 12 3 355 62 LAM LdT ETV 肾脏对药物的清除率不同 MW molecularweight 分子量 分子结构不同 ADV TDF 核苷酸类 碱基 戊糖 磷酸 核苷类 碱基 戊糖 分子量大 ADV或TDF长期治疗可引起肾小管功能障碍 根据生存分析Kaplan Meier法计算 慢乙肝患者经ADV或TDF治疗2 9年间肾小管功能障碍 RTD 累积发生率达15 其中6例RTD患者换用ETV治疗1 6 3年 平均2年 所有患者肾功能相关指标都显示了不同程度的改善 41 GaraN etal Renaltubulardysfunctionduringlong termadefovirortenofovirtherapyinchronichepatitisB AlimentPharmacolTher 2012 35 11 1317 25 注 肾小管功能障碍的诊断标准 至少出现低磷酸盐血症 低尿酸血症 血清肌酐升高 蛋白尿 糖尿这5项指标中的3项 一项针对慢乙肝患者经ADV或TDF长期治疗对肾近曲小管功能影响的研究 51例患者治疗1 10年 平均7 4年 图中每根垂直线代表一个经ADV或TDF治疗发生的RTD病例 CHB患者中TDF降低eGFR程度重 ETV为最佳选择 42 TsaiMC etal ClinMicrobiolInfect 2015Jun5 研究类型 一项评价替诺福韦 恩替卡韦和替比夫定的肾毒性和有效性的N 587例CHB患者研究试验分组 TDF组 N 170 LdT组 N 184 ETV组 N 233 结论1 TDF在持续的eGFR检测作为评价标准时可能导致肾功能恶化 2 具有低发生率病毒学突破和以及保持肾功能的ETV是上述三种药品的最佳选择 结果 肾功能正常患者的相关肾功能监测频率 乙肝患者抗病毒药物治疗的肾功能监测频率 Viread EUSmPC Dec2012 Hepsera EUSmPC Oct2012 Baraclude EUSmPC Nov2012 核苷 酸 类似物经肾脏排泄 当患者出现肌酐清除率降低时应调整给药剂量 对于肾损伤 失代偿性肝硬化及器官移植的特殊患者 应特别监测肾功能并调整剂量 请参照具体药物的产品说明书 NUC治疗中肾功能不全患者的用药推荐 1 拉米夫定片说明书 国家食品药品监督管理局 2002 2 替比夫定片说明书 国家食品药品监督管理局 2010 3 恩替卡韦片说明书 国家食品药品监督管理局 Oct2011 4 阿德福韦酯片说明书 国家食品药品监督管理局 2005 5 Viread EUSmPC Dec2012 药物 肾功能不全程度 ESRD 接受血透治疗的终末期肾病 核苷酸类药物治疗与骨代谢相关研究 长期核苷酸类药物治疗是慢乙肝患者骨密度降低的独立影响因素 ADV TDF 变量分析P 0 1 1 Vigan M etal 61stAASLD2010 Poster414 一项关于核苷 酸 类药物治疗对骨密度影响的研究 319例慢乙肝患者分别经TDF ADV LAM治疗 n 239 LAM治疗 n 20 和ETV治疗 n 60 平均治疗时间分别为42个月 37个月和18个月 对患者进行腰椎和股骨的骨密度测定 范可尼综合征 Fanconi sSyndrome 范可尼综合征指多种病因 如药物 毒素 重金属等 所致的多发性近端肾小管再吸收功能障碍的临床综合征 因肾近曲小管重吸收缺陷 尿中丢失大量葡萄糖 氨基酸 磷酸盐 重碳酸盐等 而导致酸中毒 电解质紊乱 低血钾 低血钠 低血磷 佝偻病及生长发育落后等其病因为原发性和继发性 药物导致的范可尼综合征 阿