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药物性肝炎 1 概念发病机制临床表现诊断预防治疗 讲义目录 2 药物性肝病 药物性肝病 HepatopathybyDrugs 或者药物性肝损害 Drug inducedinjury 是指某些药物经过口服 肌肉注射 皮内或皮下注射 静脉注射 导管介入疗法 外用等途径进入人体 对肝脏产生损害 出现类似急性或慢性肝炎 肝硬变等一系列临床症状或体征 国内资料报告药物性肝病发病率占所有药物反应的10 15 3 引起肝损的药物分类 抗结核药32 7 中草药23 4 抗肿瘤药10 9 解热镇痛药9 0 抗霉菌药6 3 抗生素6 1 心血管药3 0 激素类药2 6 抗病毒药1 5 抗甲状腺及糖尿病药1 3 其他3 3 4 发病机制 1 药物在肝内进行代谢 通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶 其中最重要的是细胞色素P450 经过氧化 水解等形式形成相应的中间代谢产物 第一相 再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性的最终产物 第二相 排出体外 5 2 药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和 或化学特性 抑制细胞膜上的K Na ATP酶活性 干扰肝细胞的功能 在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途径直接导致肝损伤 也可选择性破坏细胞成分 或与大分子物质共价结合 干扰细胞特殊代谢途径 诱导免疫变态反应 间接地引起肝损伤 6 病理表现 药物性肝病的病理表现为肝细胞坏死 胆汁淤积 细胞内微脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝硬化 7 可预测的肝损伤 指药物本身或其代谢产物对肝有损害 作用其特点是 肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关 可复制动物模型 发病率高 可将其分为直接损伤型和间接损伤型 前者为可损伤肝细胞所有成分 如四氯化碳 氨甲喋呤 红霉素过量等 后者为选择的损伤肝细胞某一细胞器或干扰某一代谢过程 如乙硫氨酸等 8 不可预测的肝损伤 一些药物性肝损伤 仅发生在少数的服药人群中 认为系机体特异性反应 常与药物剂量无关 损害较弥漫 可有发热 皮疹 关节痛和嗜酸细胞增高等全身症状 代表了药物过敏 与免疫机制有关 其特点 肝损害与用药量 疗程无关 不能复制动物模型 发病率较低 如常见药物有苯妥英钠 阿奇霉素等 9 临床表现 10 急性肝炎型 临床较为常见 以肝细胞坏死为主时 临床表现酷似急性病毒性肝炎 常有发热 乏力 食欲不振 恶心 肝区不适及黄疸和血清转氨酶升高等表现 严重者可出现肝功衰竭 出现进行性黄疸 出血倾向和肝性脑病 11 肝内胆汁淤积型 胆汁淤积为主的药肝 其临床与实验室表现与肝内淤胆 肝外胆道梗阻 急性胆管炎相似 有发热 黄疸 上腹痛 瘙痒 右上腹压痛及肝肿大伴血清转氨酶轻度升高 ALP明显升高 结合胆红素明显升高 12 慢性肝炎型 慢性肝炎型与慢性活动性肝炎极为相似 可以轻到无症状 而重到发生伴肝性脑病的肝功能衰竭 生化表现与慢性病毒性肝炎相同 临床还可伴有发热 皮疹 甲状腺功能异常 周围神经病变关节痛 痤疮 门脉性肝硬化 嗜酸性粒细胞增高 甘油三酯增高 低血糖等肝外表现 引起的常见药物有乙胺碘呋酮 心舒宁 阿霉素 雌激素制剂等 13 脂肪肝型 主要表现为肝细胞内充满甘油三脂 或脂肪小滴分散在整个细胞浆中 以四环素和丙戊酸最常见 14 其他类型 肝血管病变1 肝紫斑病2 肝静脉血栓形成3 肝小静脉闭塞症 VOD 肉芽肿性肝炎药物引起的肝肿瘤 15 诊断 用药后1 4周 或更长时间 出现肝内淤胆或肝细胞损害的临床表现 可有发热 皮疹 瘙痒等过敏表现 发病初期外周血嗜酸性细胞上升 达6 以上 或白细胞增加 16 甲 乙 丙 丁 戊 庚等各型肝炎标志均阴性 并能排除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤 再次应用相同药物 可再度发生肝损害 慎用此法 具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变 但不符合其他疾病所致 凡具备上述1和4项 再加其他项的任何两项 即可考虑药物性肝病 17 药物性肝病的预防原则 1 在治疗各种疾病的用药过程中 特别是患者原有肝病或患有累及肝脏的其他疾病时 必须熟悉所用药物的药理作用和毒副反应 2 严格掌握用药指征 禁止滥用 多用 长期和大量用药 3 对有可能肝损害的药物 在使用过程中要定期检查肝功能 以便及时发现亚临床肝损害 特别是年长 营养不良 酗酒者尤要警惕 4 凡有药物性肝损害病史者 须避免再给与相同或化学结构相似的药物 18 有下列情况之一应果断停药 ALT超过正常值上限3倍 BIL超过正常值上限3倍 ALP超过正常值上限1 5倍 19 治疗 立即停止使用导致药物性肝病或有可能引起药物性肝病的药物 如果患者因某种疾病而不能停用药物或改用其他药物时 应减少剂量或改变用法 同时给予适当的保肝药 20 促进体内药物的清除 清除胃肠残留的药物 促进药物在体内的排泄 21 支持疗法 解毒疗法 葡萄糖醛酸内酯 谷胱甘肽降酶疗法 联苯双酯 甘草甜素 垂盆草利胆疗法 消胆胺 腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸 茵栀黄护膜疗法 硫普罗宁 必需磷脂 22 特殊 疗法 1 N 乙酰半胱氨酸 治疗扑热息痛引起的肝损害 可增加肝细胞内谷胱甘肽储存 宜早应用 如强力宁 2 辅酶Q10 消灭自由基 非特异性免疫增强剂 3 肌苷 体内转变为ATP 参与能量代谢和蛋白质合成 能增强多种酶活性 促进肝细胞恢复 4 能量合剂 ATP 辅酶A和细胞色素C等加入葡萄糖中组成 5 复方氨基酸制剂6 异烟肼引起的肝损害用大量VB6静脉滴注 23 糖皮质激素 1 存有争论 多认为仅用于少数有特殊适应症的病例 不可滥用 主要用于利胆 短程给药 2 用法 强的松30 45mg d 3 5天后 若BIL下降40 50 剂量减半 以后每天减5mg 总疗程控制在12天 对无效病例 最多用7天 3 激素试用 FHF 肝内胆汁淤积 慢活肝 肉芽肿肝炎和肝紫癜病 24 预后 如及时诊断 及时停药 预后多数良好 大多数于1 3个月内肝功能逐渐恢复 但若延误治疗 病死率可高达10 左右 慢性肝内胆汁淤积型肝功能损害 若黄疽迁延而发展到胆汁淤积性肝硬化后 其预后一般不良 25 小结 在药物代谢过程中 药物本身或其代谢产物可直接或通过免疫机制间接引起肝损害 任何病人在用药过程中或以后出现肝损害