吗替麦考酚酯血药浓度监测.ppt

吗替麦考酚酯血药浓度监测进展 北京友谊医院2010 7 1 吗替麦考酚酯简介2 吗替麦考酚酯血浓度监测意义 免疫抑制药物 环孢素80年代初上市 他克莫司90年代初上市 吗替麦考酚酯90年代初上市 西罗莫司90年代末上市依维莫司2004年上市 免疫抑制方案的变迁 肾移植存活率 吗替麦考酚酯简介 药理作用 在体内转化为吗替麦考酚酸 主要作用为抑制T B细胞分化 增殖可减少急性排斥发生率 逆转难治性急性排斥反应 对慢性排斥反应亦有效 吗替麦考酚酯简介 适应症 预防肾移植或肝移植的排斥反应 说明书 难治性肾病综合征狼疮性肾炎其他免疫系统疾病 吗替麦考酚酯简介 安全性 胃肠道反应 恶心 腹泻骨髓抑制 白细胞减少肿瘤 机会感染增加其他 致畸性 进行性多灶性白质脑病无肝肾毒性 吗替麦考酚酯 白细胞减少 吗替麦考酚酯 白细胞减少 331例肾移植术后患者 白细胞减少发生率为6 94 23例 有1例患者白细胞下降为0 11 109 L 全部患者经MMF减量或撤除后 白细胞计数恢复 23例患者中 血白蛋白下降者14例 占60 86 吗替麦考酚酯 致畸性 吗替麦考酚酯 致畸性 24名女性移植患者在接受吗替麦考酚酯的治疗期间共报告了33次妊娠 其中15次自然流产 45 其余18次产下婴儿并成活 在这18名婴儿中 有4人出现了结构畸形 structuralmalformation 22 该药的妊娠类别从C类改为D类 在黑框警告部分提示 育龄女性用药者必须采取避孕措施 医生应告知女性患者 妊娠期间使用骁悉可能增加流产和先天畸形的风险 吗替麦考酚酯 PML 吗替麦考酚酯 PML 回顾性队列研究发现 MMF致PML的发病风险为14 4 100000人年 对照组发病风险为0 P 0 11 虽然研究结果不具有统计学意义 但仍有继续评估的必要 修改后的说明书在 警告 感染 PML 部分增加了以下警示 已有患者使用骁悉后发生PML的报告 一些患者死亡 临床观察到的主要症状为轻偏瘫 情感淡漠 意识混乱 认知障碍和共济失调 吗替麦考酚酯简介 注意事项 服用本药患皮肤癌风险增加 应采用防晒措施 服用本药影响疫苗效果 且应避免接种减毒活疫苗 消胆胺 环孢素降低本药的生物利用度服药期间应定期监测血常规 吗替麦考酚酯药代动力学特点 吸收后迅速转化为吗替麦考酚酸 MPA 发挥药理作用 MPA血浆蛋白结合率约为99 MPA通过葡萄糖醛酸化代谢 不影响肝药酶 半衰期约为18小时 具有典型的肝肠循环 对于大部分人群产生血药浓度双峰 生物利用度变异大 影响本药药代动力学变异的因素 血白蛋白水平肾功能肝功能合用免疫抑制药物及其他药物UGT基因多态性 吗替麦考酚酯血药浓度监测 测定方法为HPLC法或EMIT法 其中EMIT法特异性差 有较大的正偏差 MPA游离血浓度一般采用HPLC MS法测定 吗替麦考酚酯血药浓度监测 1999年 荷兰和比利时开展了一项7个中心参与多中心临床试验 150名肾移植受者分为3组 MPAAUC分别控制为 16 2 32 2和60 6mgh L 低 中 高三组急性排斥反应的发生率分别为25 5 14 9 和11 5 低剂量组比中高剂量组 P 0 043 由此 建议将MPA的有效治疗范围定为AUC0 1230 60mg h L 吗替麦考酚酯血药浓度监测 研究者以服药前谷浓度作为监测指标结果显示与CsA合用时MPAC0 1 3mg L 1 HPLC 才能保证其AUC0 12 30mg h L 但此时大约有33 的患者AUC0 12 60mg h L 表明MPA的C0与AUC0 12之间的相关性较差 吗替麦考酚酯血浓度监测临床意义 近期研究 ApomygreFDCCOpticellCurrenttargetrangesofmycophenolicacidexposureanddrug relatedadverseevents ApomygreStudy ApomygreStudy 目的 评价MMF个体化用药对于治疗有效性和安全性的影响 法国 11个移植中心参与 前瞻性RCT 试验周期12个月 137例尸肾移植术后患者分为标准剂量组 FD 与浓度控制组 CC 治疗方案为 巴利昔单抗 CsA MMF 激素AUC以3点取血 bayesian法推算MMFAUC调整目标为40mg h L监测点为 d7 d14 m1 m3 m6治疗失败定义为 死亡 移植物丧失 急性排斥反应或MMF中断治疗 ApomygreStudy ApomygreStudy ApomygreStudy CC组治疗失败 AR BPAR均明显少于FD组 CC组MMF剂量大于FD组 两组不良反应 AEs 方面没有差异 ApomygreStudy 试验设计较为严谨 所有患者均采用相同的诱导 治疗方案 异质性低 结果可信度高 bayesian算法推算AUC较为先进可靠 部分患者采用糖皮质激素撤除治疗 样本量偏少 且没有考察FK506或其他方案的情况 FDCCStudy FDCCStudy 目的 评价MMF血浓度监测对于同种异体肾移植患者潜在的额外收益 前瞻性RCT试验19个国家 901例患者 成人及儿童 的多中心试验试验周期12个月治疗方案可合用环孢素或FK506 允许免疫耐受诱导治疗 允许中断激素治疗 FDCCStudy Fixed Dose FD 组前30日1gbid之后根据各中心经验调整Concentration Controlled CC 组初始剂量1gbidAUC监测时间点为 d3 d10 w4 m3 m6 m12目标AUC为45mg h L 30 60mg h L AUC采用3点取血 有限样本法推算 FDCCStudy FDCCStudy 结论FD组与CC组相比 治疗失败以及急性排斥反应发生率没有差别 两组AEs发生率没有差别 FDCCStudy 本试验样本量大 但患者治疗方案随意 异质性高 MMFAUC推算方法为有限样本法 准确度可能较bayesian法差 OpticellStudy OpticellStudy 目的 评价浓度控制与固定剂量MMF两种治疗方案联合低剂量CNI治疗的安全性和有效性进行比较 一项为期2年 开放 随机 多中心临床试验纳入720例患者受试者分为三组 A组 浓度控制MMF 低剂量水平CNI组 MMFCC CNIRL B组 浓度控制MMF 标准水平CNI组 MMFCC CNISL C组 固定剂量MMF 标准水平CNI MMFFD CNISL OpticellStudy OpticellStudy OpticellStudy 结果 在MMFCC CNIRL组 A组 B组和C组 移植后12个月治疗失败的人数及百分比分别为55 243 22 6 67 237 28 3 67 240 27 9 A组的治疗失败率较C组低5 3 P 0 18 OpticellStudy 结论 在肾移植患者免疫抑制维持方案中 采用浓度控制MMF联合低剂量CNI 在治疗失败方面并不比固定剂量的MMF治疗方案效果差 在低剂量CNI治疗时采用浓度控制MMF给药 较少发生排斥反应 肾功能更好 副作用更少 局限性 试验允许各种CNI 以及各种诱导方案 异质性高 CC组未能完全达到血浓度调整目标 Currenttargetrangesofmycophenolicacidexposureanddrug relatedadverseevents Currenttargetrangesofmycophenolicacidexposureanddrug relatedadverseevents 目的 评价吗替麦考酚酸血药浓度正常值是否具有临床意义100例患者的5年随访研究 MMF剂量根据临床经验或临床症状调整对主诊医师隐藏血浓度监测结果同时进行文献研究 对既往临床试验的数据进行总结 Currenttargetrangesofmycophenolicacidexposureanddrug relatedadverseevents 结果 白细胞减少与MMFAUC超过60mg h L 有显著性相关 贫血与MMFAUC升高具有显著性相关腹泻与机会感染的发生率与MMFAUC无关UGTIA9T 275A和 或C 2152TSNP与低MMFAUC相关 总结 监测吗替麦考酚酯血药浓度 并根据公式调整剂量对于疗效和安全性具有临床意义 特别是应用CsA MMF 激素或接受CNI最小化治疗的