肿瘤基础知识肺癌靶向治疗ppt课件.pptx

肿瘤基础知识 肺癌靶向治疗 临床检测部 1 肿瘤基础知识 肿瘤命名原则中国不同癌种发病率 死亡率临床分期方法化疗 靶向药物NCCN 癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准 2 癌症命名原则 良性 来源组织 瘤 纤维瘤 腺瘤 纤维腺瘤 癌 来自于上皮组织 鳞状细胞癌 腺癌 恶性肉瘤 来自于间叶组织 横纹肌肉瘤 纤维肉瘤 特殊 母细胞瘤 尤文肉瘤 燕麦细胞癌 白血病 肿瘤 3 肿瘤基础知识 肿瘤命名原则中国不同癌种发病率 死亡率临床分期方法化疗 靶向药物NCCN 癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准 4 Jemaletal CACancerJClin2011 61 69 90 全球新癌症病例和死亡人数 5 肿瘤基础知识 肿瘤命名原则中国不同癌种发病率 死亡率临床分期方法化疗 靶向药物NCCN 癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准 6 癌种分期 意义 有助于拟定治疗计划对患者做出适当治疗安排 有助于评估预后 有助于治疗结局的比较 此比较应建立在诊断时疾病程度一致上 有利于各治疗中心的信息交流 有利于对癌症的连续研究 7 TNM分期目前国际上最为通用的肿瘤分期系统 T Tumor 指肿瘤原发灶的情况 随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加 依次用T1 T4来表示N LymphNode 指区域淋巴结受累情况 淋巴结未受累时 用N0表示 随着淋巴结受累程度和范围的增加 依次用N1 N3表示M Metastasis 指远处转移 通常是血道转移 没有远处转移者用M0表示 有远处转移者用M1表示在此基础上 用TNM三个指标的组合划出特定的分期 如T2N2M0 8 NCCN对非小细胞肺癌 NSCLC 的分期 T 原发肿瘤的大小和侵犯范围N 淋巴结转移范围M 远处转移 9 肿瘤基础知识 肿瘤命名原则中国不同癌种发病率 死亡率临床分期方法化疗 靶向药物NCCN 癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准 10 化疗 靶向药物 化疗药物 特点 1 选择性不高 在杀伤肿瘤细胞的同时对正常细胞也具杀伤力 2 对增殖旺盛的细胞最具杀伤力 3 对机体重要脏器有一定毒性 使器官功能受损 药理学分类 抑制DNA合成 抑制蛋白质合成 破坏DNA结构和功能 改变机体激素平衡 11 化疗 靶向药物 靶向药物 特点 选择性杀伤肿瘤细胞 分类 小分子激酶抑制剂大分子抗体类药物 12 肿瘤基础知识 肿瘤命名原则中国不同癌种发病率 死亡率临床分期方法化疗 靶向药物NCCN 癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准 13 NCCN NationalComprehensiveCancerNetwork 美国国立综合癌症网络 美国国家综合癌症网络 NCCN 是由23个居世界领导地位的美国知名癌症中心所组成的一个非营利联盟组织 其宗旨在于全心致力对癌症病患医疗管理品质及效率的提升 14 NCCN每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南 该指南得到了全球临床医师的认可和遵循 某些癌种有中文版 翻译时结合了我国的国情 NCCN指南 15 肿瘤基础知识 肿瘤命名原则中国不同癌种发病率 死亡率临床分期方法化疗 靶向药物NCCN 癌症治疗权威指南实体瘤治疗疗效评价标准 16 实体瘤治疗疗效评价标准 ResponseEvaluationCriteriainSolidTumours RECIST 目的通常以肿瘤的大小变化作为评价任何抗实体肿瘤治疗疗效的客观指标 应用RECIST测量标准 疗效反应分为四种 即 完全缓解 completeresponse CR 部分缓解 partialresponse PR 疾病稳定 stabledisease SD 疾病进展 progressivedisease PD 17 肺癌靶向治疗 18 肺癌的易感因素 物理化学致癌因素 19 20 21 80 肺癌患者在明确诊断时已失去了手术机会 手术可以彻底切除肺部原发癌肿和局部转移淋巴结 尽可能的保留健康肺组织 手术类型包括肺叶切除 袖状切除 全叶切除 楔形切除 22 经皮肺穿腺癌细胞 胸水涂片中的腺癌细胞 乳头状腺癌 腺泡性腺癌 23 高分化的鳞癌 中分化的鳞癌 低分化的鳞癌 24 大细胞癌 淋巴上皮癌样癌 经皮肺穿小细胞癌 腺鳞癌 25 小细胞肺癌SCLC 26 27 28 化疗Chemotherapy 铂类药物是最常见的肿瘤化疗药物之一 包括顺铂 卡铂和奥沙利铂等 药理学机制主要是通过引起肿瘤细胞内DNA的交联 阻碍DNA合成与复制 从而抑制肿瘤细胞的生长 研究证明铂类药物的疗效和副作用存在显著的个体差异 患者本身涉及DNA修复相关基因和解毒酶相关基因 如ERCC1 ERCC2 GSTP1和GSTM1 的多态性差异是主要的原因之一 29 MolecularProfilingofLungCancer 肺癌通常需要根据经验和肿瘤的组织学形态来制定肺癌的治疗决策 基于铂类药物的化疗依然是治疗的基础 但肺癌的总体生存率依然很低 需要新的治疗方案和手段 肺癌主要包括两类组织学上的亚群 非小细胞肺癌 NSCLC 和小细胞肺癌 SCLC 在过去的十年里 非小细胞肺癌可以根据多个癌基因上的致癌突变来分为不同的子集 这些癌基因包括AKT1 ALK BRAF EGFR HER2 KRAS MEK1 MET NRAS PIK3CA RET和ROS1 非小细胞肺癌中的基因变异频率 30 靶向治疗Targettherapy 31 32 33 o mouse xi chimera zu humanized u human NomenclatureofmAbs 34 35 表皮生长因子EGFR属于受体酪氨酸激酶RTKs家族 该家族包含EGFR ERBB1 HER2 ERBB2 NEU HER3 ERBB3 和HER4 ERBB4 配体如表皮生长因子EGF的结合 会导致受体同源或异源二聚体的形成 从而活化受体的酪氨酸激酶活性 激活下游多个信号途径 如影响细胞存活的PI3K AKT mTOR通路 又如影响细胞增殖的RAS RAF MEK ERK通路 EGFR 目前以EGFR为靶标的靶向治疗药物分为两类 EGFR TKIs 厄洛替尼 吉非替尼 埃克替尼EGFRantibodies 西妥昔单抗 尼妥珠单抗 36 37 EGFR在NSCLC中的突变美国大约10 东亚约35 的NSCLC患者有EGFR突变 Lynchetal 2004 Paezetal 2004 Paoetal 2004 这些突变位于EGFRexons18 21 编码EGFR激酶结构域的一部分 EGFR突变通常是杂合的 但突变的等位基因也会出现扩增 Sohetal 2009 大约90 的突变是exon19缺失或者exon21中L858R点突变 LadanyiandPao2008 这些突变增加了EGFR的激酶活性 导致下游的促生存信号通路的过度激活 Sordellaetal 2004 不考虑种族 EGFR突变更多在不吸烟 定义为一生中吸烟数量少于100支 的女性腺癌患者中发现 Lynchetal 2004 Paezetal 2004 Paoetal 2004 但是EGFR突变也能在NSCLC的其他子集中出现 包括前 现吸烟者 或者其他类型的肺癌患者中 在绝大多数案例中 EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变 如KRAS突变 ALK重排等 重叠 38 EGFR在NSCLC中的突变 39 EGFRWildTypeinNSCLC约90 的NSCLC患者拥有野生型的EGFR EGFR基因没有检测到突变 Lynchetal 2004 Paezetal 2004 Paoetal 2004 相对于拥有癌症相关EGFR激活突变的患者 拥有野生型EGFR的患者对EGFRTKIs 厄洛替尼erlotinib和吉非替尼gefitinib不敏感 Moketal 2009 但厄洛替尼已被批准作为2 3线药物对于广谱的NSCLC进行治疗 相对于安慰剂 能够获得2个月的生存利益 Shepherdetal 2005 40 EGFRExon19DeletioninNSCLC a在恶性病例中 EGFR突变是EGFRTKIs 厄洛替尼和吉非替尼疗效的强有力预测因子 在包括第三期临床随机试验的前瞻性研究中 具有EGFRexon19缺失的患者在影像学反应率上 50 70 Fukuokaetal 2011 Maemondoetal 2010 Mitsudomietal 2010 Moketal 2009 Roselletal 2009 Roselletal 2012 Yangetal 2012a 2012b Zhouetal 2011 相对于野生型EGFR 具有EGFR突变的患者在使用EGFRTKI治疗方案时比化疗方案能具有更长的无进展生存期 具有EGFR突变的恶性肺癌患者使用一代和二代EGFRTKIs进行治疗 拥有大概两年的中位生存期 Fukuokaetal 2011 Maemondoetal 2010 Mitsudomietal 2012 Moketal 2009 Roselletal 2009 Roselletal 2012 Yangetal 2012b Zhouetal2012 延长的生存期可能是由于相对于野生型EGFR患者 那些EGFR突变的患者有更好的预后 Kosakaetal 2009 Marksetal 2008 在EGFR突变的患者中 将EGFRTKIs作为一线治疗方案的患者比作为二线治疗方案的患者生存得更长 30 5个月 对比23 6个月 p 0 31 Maemondoetal 2010 41 EGFRc 2573T G L858R MutationinNSCLC L858R突变导致EGFR第858位的氨基酸发生替换 从亮氨酸 L 到精氨酸 R 这个突变位于exon21 编码部分激酶结构域 在EGFR突变的肺癌中占比约43 MitsudomiandYatabe2010 42 EGFRTKIs可能的耐药机制 ThepiechartdepictstheprevalenceofobservedmechanismsofresistancetoEGFRTKIsin37patientswithNSCLCbiopsiedatthetimethatresistancewasacquired 43 KRASMutationsinNSCLC在腺癌中大约有15 25 的患者具有KRAS突变 但其在鳞癌中是不常见 Broseetal 2002 大多数的突变是导致第12 13 61位氨基酸发生替代的错义突变 导致了KRAS信号通路的组成性激活 促进了癌细胞的增殖和存活 在大多数病例中 KRAS突变只在具有野生型EGFR或者ALK的患者中存在 即在非小细胞肺癌中 这些基因突变是不会同时存在的 KRAS突变定义了一个子集 KRAS基因突变率与吸烟有关 在前 现吸烟和从未吸烟患者中都出现过 但在不吸烟者中非常稀少 Rielyetal 2008 Sunetal 2010 KRAS突变状态还是EGFR TKIs治疗的疗效预测指标 与化疗疗效无关 在一项包含101例肺腺癌亚型BAC患者的回顾性研究中 KRAS突变见于23 的患者 这些患者均接受厄洛替尼单药一线治疗 但无一例缓解 0 18 而无KRAS突变者则有20例缓解 20 62 差异显著 44 ALK的特征 正常ALK的定位 表达 跨膜受体酪氨酸激酶在造血细胞中不表达 其他特征 位于染色体2p23上1620氨基酸迁移在SDS PAGE的220Kda位置 Palmeretal BiochemJ2009 420 345 361Drexleretal Leukemia2000 14 1533 1559 细胞外 细胞内 45 46 ALK Expressionandfunction 47 EML4 ALKTranslocationsinNSCLC 48 49 ALK ALK ALK ALK ALK ALK ALK ALK ALK ALK EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 TFG KIF5B 卷曲螺旋结构域 酪氨酸激酶结构域 E13 A20 E6 A20 E20 A20 E14 A20 E18 A20 E15 A20 E2 A20 KIF5B ALK E17 A20 TFG ALK EML4 ALK 50 不同肿瘤中发生的ALK融合 Grandeetal MolCancerTher2011 10 569 579Barrecaetal JMolecEndocrinol2011 47 R11 R23Garber JNatlCancerInst2010 102 672 675R ttgersetal Leukemia2010 24 1197 1200Dataonfile 51 其他ALK变异 突变 基因扩增 52 ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征 在具有以下特征的患者中EML4 ALK融合的流行程度高 腺癌 从未 少量吸烟者 与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比 年龄较轻 通常情况下 EML4 ALK融合与EGFR突变或KRAS突变相互排斥 但也有报告发现EML4 ALK融合与这些突变共存的病例 尽管组织 吸烟史与ALK状态之间存在相关性 但是任何非小细胞肺癌患者都有可能具有ALK阳性 53 名称 PF 02341066通用名 克唑替尼商品名 XALKORITM化学式 C21H22Cl2FN5O作用机制 竞争性ATP抑制剂主要靶点 ALK c Met ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌 克唑替尼 克唑替尼在ALKATP结合部位 54 配体 ALK受体 细胞外 细胞内 正常ALK信号 细胞外 永久扩增和凋亡抑制 细胞外 克唑替尼抑制EML4 ALK融合蛋白 病理性ALK信号 克唑替尼作用模式 由于与EML4融合 ALK激酶区异常激活 Pleiotro