重组蛋白药物的复制ppt课件.pptx

重组蛋白药物的复制 前景 利润 诱人 据统计 欧美国家研发一个新药的平均投资是8亿美元 重组蛋白药物的研发相对更加昂贵 当然专利药品的回报同样也是巨大的 所有的欧美制药公司在新药研发方面都不惜重金 高薪聘请世界一流科学家 每年把20 25 的销售利润再投回研发 95 以上的研究项目都是以失败而告终 只有极少数成功的研发项目才会发展成为今天在市场上叱咤风云 一本万利的拳头产品 前景 利润 诱人 据统计 我国复制一个生物药品的投人只需300万 500万人民币 不到研发一个新药的千分之一 但是复制药物也不是一个简单的事情 复制生物技术药品的一般流程 复制重组蛋白药品存在的问题 生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害 免疫原性产生抗体的后果预测蛋白质药物免疫原性的方法 生物仿制药形成两大特点的内在原因 比化学药结构复杂 审批严格 化学仿制药是原研药的复制物分子量小 两者一模一样 生物仿制药只是原研药的类似物 无法一样生物药通常都是多肽 蛋白类等 分子量大 结构复杂 无法一模一样 只能是相似产物 所以叫biosimilars 仿制药 生物制剂和生物仿制药 定义 特点 EMEAdefinition FDA Follow on biologic 生物制剂不同于传统药物 难以准确复制 传统药物 容易精确复制拥有精确的化学分子式和分子结构生物制剂 难以精确复制蛋白质独特的多维结构 复杂的作用方式目前无法准确复制作为生物制剂 即使分子式相同 且通过相同的细胞或微生物生产 也可能导致不同的疗效和安全性 JEndocrinolInvest 2008 31 479 488 生物制剂结构复杂 复制难度大 氨基酸的线性序列 氨基酸链的局部折叠 由氢键维持 如 螺旋或 折叠 二级结构的球形折叠 3维形状 多个三级结构联合构成 生物制剂拥有独特复杂的4级结构 任何细微变化都将导致复制失败 生物制剂为何难以准确复制 分子量大复杂的3 维结构在活的生物体内生产 易导致异质性易引起免疫应答生产过程复杂生物活性依赖于生产过程的再重现 车间标准以及保持冷链的完整性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性其他未知的差异 CrommelinDJA etal IntJPharm2003 266 3 16 生物仿制药 生物原研制剂 生物制剂的生产过程极其复杂 生物制药产品是在受控的条件下生产 包括培养基发酵和复杂的纯化步骤生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程 1 插入编码目的蛋白的基因 确定合适的宿主细胞 需要精确的DNA序列和宿主细胞类型 2 建立细胞库 通过反复精细的细胞筛选 建立独一无二的原始细胞库 3 生产蛋白质 复杂的转录和修饰 4 纯化5 分析6 药物成型 任何生产步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响 许多步骤许多测试 超过2000项测试 JEndocrinolInvest 2008 31 479 488 生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能 任何小的变异 如温度 细胞培养条件 甚至运输和储存的任何细微变化 都可能会影响 效能 例如生物活性 选择性药代动力学免疫原性 效能 表达 选择性 药代动力学 杂质 任意没有精确重组成目的蛋白的肽段都被称作杂质 复制重组蛋白药品存在的问题 生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害 免疫原性产生抗体的后果预测蛋白质药物免疫原性的方法 来自单纯红细胞再生障碍 PRCA 的教训 重组人肾红细胞生成素上市10年后发生PRCA的爆发由 重组人肾红细胞生成素 Eprex 诱导抗体 免疫源性 导致的PRCA在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起 正常骨髓 PRCA骨髓 PRCA 单纯红细胞再生障碍 KidneyBloodPressRes 2007 30 267 272 ClinJAmSocNephrol 2008 3 174 178 免疫原性 生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题 免疫原性 人体在使用生物技术 制剂后产生的抗体反应 所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能 免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题 生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测 KidneyBloodPressRes2007 30 267 272 免疫原性的潜在危害 增强或降低生物活性 2 3 免疫原性 药代动力学改变 中和抗体 丧失生物活性抑制所有同类产品的疗效 严重不良反应 全身免疫反应 过敏反应 血清疾病 致命的并发症 PRCA KidneyBloodPressRes2007 30 267 272 ClinJAmSocNephrol 2008 3 174 178 PRCA 单纯红细胞再生障碍 欧洲和澳大利亚药品管理当局EMEA和AU 免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批的重点 重组胰岛素通过皮下或静脉给药 需要评估其产品 杂质生成特异性抗体的可能性 患者可能的相关免疫应答危险因素目前尚不清楚重组胰岛素生物仿制药需要12个月的免疫原性数据才能进行注册 世界卫生组织WHO 针对重组胰岛素生物仿制药需要至少6个月的免疫原性评估其他国家对生物仿制药的规章制度胰岛素生物仿制品需要对免疫原性进行评估 复制重组蛋白药品存在的问题 生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害 免疫原性产生抗体的后果预测蛋白质药物免疫原性的方法 产生抗体的后果 大多数情况下蛋白药物只能引起很低的结合性抗体 而且这些抗体并无临床后果 有时还能增加蛋白药物的功效 可能由于抗体与药物蛋白结合后可保护蛋白免受细胞内降解 高浓度的抗体无疑会影响治疗性蛋白的疗效 有些蛋白由下免疫原性太强而不能推向市场 复制重组蛋白药品存在的问题 生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害 免疫原性产生抗体的后果预测蛋白质药物免疫原性的方法 预测蛋白质药物免疫原性的方法 有些生物药品的