生命科学基础综合 自身免疫病-1110.ppt

Howtotreatautoimmunedisease AID LiWang 王莉 Ph D InstituteofImmunologyPLA TMMUTel 752229E mail liwang118 核心课程 生命科学综合 疾病防治基础 重症肌无力Myastheniagravis 甲亢hyperthyroidism 类风湿性关节炎Rheumatoidarthritis 系统性红斑狼疮Systemiclupuserythematosus 型糖尿病 Type1diabetes 银屑病psoriasis 白癜风vitiligo 非我物质 正免疫应答 自我物质 负免疫应答 免疫耐受 pathogens tumor 自我物质 非我物质 正免疫应答 自身免疫病AutoimmuneDisease AID 负免疫应答 自身耐受 免疫耐受机制障碍 autoantibody autoreactiveTcells autoantigen selfantigens自身抗原 AutoimmuneDisease AID 定义 自身耐受机制遭破坏 产生自身抗体和自身反应性淋巴细胞攻击并破坏自身的正常组织细胞 机体出现病理改变和相应临床表现条件 高水平的自身抗体和 或 自身反应性T细胞有明确的自身抗原 抗原局限或广泛分布 用患者血清或淋巴细胞可使疾病被动转移可复制出相似的动物模型特点 易感性随着年龄增加而增加 女性高于男性遗传倾向性 甲亢 抗促甲状腺激素刺激激素受体 TSHreceptor 抗体 Autoantibody mediateddysfunction 重症肌无力 抗乙酰胆碱受体 AChR 抗体 AutoreacitiveTcellandautoantibodymediateddamage RheumatoidArthritis类风湿性关节炎 AutoantigensinRA 变性IgG anti IgG rheumatoidfactors TypeI IIcollagenHumanCartilageglycoprotein39 HCgp 39 CitrullinatedfibrinogenHSPs 抗瓜氨酸化蛋白抗体Anticitrullinatedproteinantibodies ACPA 重要的RA诊断与预后指标 NEnglJMed 1985 313 353 360 Type1diabetes AutoreacitiveTcell mediateddamage cellantigensspecificCD8 CD4 Tcell Autoantigensintype1diabetes Insulin Science 1983 GlutamicAcidDecarboxylase65 GAD65 Nature 1990 The60kDaheat shockprotein hsp60 PNAS 1990 Tyrosinephosphatase IA 2 J Clin Invest 1995 The38kDisletmitochondrialantigen Imogen38 J Clin Invest 1996 Islet specificglucose 6 phosphatasecatalyticsubunit relatedprotein IGRP PNAS 2003 Preproinsulin PNAS 2003 ZnT8 PNAS 2007 ChromograninA NatImmunol 2010 ThedifferentiationofautoreactiveeffectorTcellsinAID IFN komouse AID IL 22IL 21 IL 2 Th17cellsplayacriticalroleinthepathogenesisofAID SequentialrecruitmentofautoreactiveeffectorTcellsinthetargetorganduringinflammation 胸腺 高亲和力识别 death Selftolerance 自身抗原肽 MHC复合物 中 低亲和力 无亲和力 Potentialself reactive Foreignantigens matureTcell matureTcell 外周 immatureTcell HowperipheralautoreactiveTcellsaregenerated activated 隐蔽自身抗原 HowautoreactiveTcellsarecontrolled clonalanergy HowautoreactiveTcellsareactivated A molecularmimicry B bystanderactivation C epitopespreading NatureReviewsImmunology2009 9 246 258 被动死亡 活化诱导的细胞死亡 AICD peripheralclonaldeletion Repeatedantigensignal Absentcostimulatorysignal HowautoreactiveTcellsarecontrolled 胸腺 高亲和力识别 death Selftolerance Self reactive RegulatoryTcell 自身抗原肽 MHC复合物 中 低亲和力 无亲和力 Potentialself reactive Foreignantigens matureTcell matureTcell 外周 immatureTcell activated activeinhibition HowautoreactiveTcellsarecontrolled Foxp3 WhatisregulatoryTcells Treg RegulatoryTcells EffectorTcells natural induced CD4 CD25 Foxp3 Treg 占外周CD4 T细胞5 10 1995 Tissue residentTregs 功能 免疫调节 抑制正应答 维持自身耐受 HowdoTregcellswork Immunology 2008 124 13 22 ImpairedregulationbyCD4 CD25 FOXP3 regulatoryTcellsinautoimmunediseases NatureReviewsImmunology2010 10 849 859 OverviewofTregcellsinautoimmunity NatureReviewsImmunology2010 10 849 859 抵抗 易感 年轻雄激素无易感基因避免微生物感染清新的环境良好的饮食习惯少有组织损伤好运气 高龄雌激素易感基因组合诱病微生物感染环境因素 紫外线化学污染等 不良饮食习惯组织损伤运气不佳 Thefactorseffectingautoimmunedisease Effectofgenderontheprevalenceofautoimmunediseases Genome WideAssociationsStudyinType1Diabetes ModifiedfromConcannon Rich NepomNEJM360 16462009 GeneticSusceptibilityforT1D MHC HLA genes CapacitytopresentantigensandinduceautoreactiveTcellsactivation Figure11 23 AssociationofHLAallotypewithautoimmunediseases NaturereviewsImmunol 2007 7 645 650 介导外周组织抗原在胸腺上皮细胞 TEC 中的异位表达Aire突变导致T细胞阴性选择异常 Autoimmuneregulator Aire 自身免疫增多内分泌病变 念珠菌病 外胚层营养不良 APECED 自身免疫性多种内分泌病变 包括甲状腺及甲状旁腺功能减退 肾上腺皮质衰竭 T1D 性腺衰竭 恶性贫血及自身免疫肝炎 慢性粘膜与皮肤白色念珠菌病 外胚层发育不良 而且一大部分病人会发生口腔粘膜鳞状细胞癌 罕见人类单基因遗传性自身免疫疾病 Scurfy小鼠 Foxp3基因敲除小鼠 功能 控制CD4 CD25 Treg的发育及功能FOXP3突变 Treg缺失 自身免疫病 叉状头 翅膀状螺旋转录因子 Foxp3 Wildtype ScurfyFoxp3mutation 性联免疫失调综合征 IPEX naturegenetics2001 27 20 21 特点早发性顽固性腹泻 自身免疫性甲状腺炎 胰岛素依赖性糖尿病 高IgE 嗜酸性粒细胞升高 肾病 皮疹等 常导致患者在婴幼儿早期死亡 机制 Foxp3基因突变 Wild type Fas knockout Fas FasL介导的AICD是机体重要的外周免疫耐受机制 Fas基因突变 大量活化的淋巴细胞可持续存活 产生淋巴细胞增生 脾大 淋巴结肿大 和自身免疫现象 Fas FasL 自身免疫性淋巴细胞增生综合征Autoimmunelymphoproliferativesyndrome ALPS 特点 淋巴细胞增生性表现 脾脏肿大 自身免疫性疾病 自身免疫性溶血性贫血 75 免疫性血小板减少症 54 自身免疫性中性粒细胞减少症 其他有肾小球肾炎 多发性神经根炎和皮肤损害 包括荨麻疹和非特异性皮肤血管炎 机制 Fas基因突变 EnvironmentfactorforT1D 饮食因素 Bovinemilk Antibodiestocow smilkproteinshavebeendetectedintheserumofindividualswithT1D感染因素 CoxsackieB Rubella andmumps 分子模拟 Infection molecularmimicry 分子模拟 饮食 应激 损伤 自身抗原性质改变 自身抗原修饰类型 磷酸化瓜氨酸化氧化乙酰化 CurrentTherapies 非特异性免疫抑制剂以及抗炎疗法危害 感染 肿瘤的发生率增加 长期使用激素的副作用ExperimentalTherapeuticApproaches trytotargetTcellsorBcells HowtotreatAID I CurrentTherapies 免疫抑制剂 Immunosuppressivedrugs 皮质类固醇corticosteroids 硫唑嘌呤azathioprine slowstheproliferationoflymphocytes环孢菌素A CyclosporinA blockssignaltransductionmediatedbytheTCR inhibitsonlyantigen activatedTcellswhilesparingnon activatedones 胸腺切除 Thymectomy removalofthymusfrompatientswithmyastheniagravis血浆置换 Plasmapheresis removesantigen antibodycomplexesforashort termreductioninsymptoms 1 靶向T B细胞的非特异性治疗策略 antithymocyteglobulin ATG anti CD3antibodyOKT3 humanizedFNBmAbOKT3g1ala ala teplizumab retainedacombinationofrapamycinandanti IL 2B cell depletingdrugrituximab anti CD20 II ExperimentalTherapeuticApproaches 体内剔除T B细胞 阻断T细胞共刺激 迁移及细胞因子 aCTLA4Igfusionprotein blockingCD28 B7interactionsanLFA 3 Igfusionprotein blockingtheinteractionofLFA 3onAPCswithcostimulatorymoleculeCD2onTcellsakaCD40L blockinginteractionsofCD154onTcellsandCD40onAPCsfingolimod FTY720 asmallcompound affectingT celltraffickingTNF antagonistsAnti IL 17mAbSecukinumab Phase3studiesinPsoriasisandAScompleted 2 细胞过继性治疗策略 Mesenchymalstemcells MSCs TolerogenicDCssuchasplasmacytoidDCs pDCs Tregs thefirstU S clinicaltrialofTregcellulartherapyinpatientswithT1D ClinicalTrials govIdentifierNCT01210664 临床基于Treg的过继性治疗策略 体外活化和扩增 从病人体内分离出部分Treg 回输入病人体内 Treg过继疗法的优势以及存在的问题 优势 与大多药物治疗相比 Treg过继转移可以最大程度的降低治疗毒性带来的副作用向病人回输Treg之前可以对细胞的表型和功能进行鉴定 并且准确的控制治疗用细胞的数量 增强了治疗的安全性和可操作性问题 这些Treg是否具有靶器官抗原特异性 是否能够归巢到局部效应靶器官 抗凋亡能力如何 如何获得抗原特异性Treg 体外扩增的Treg细胞是否有恢复为普通T细胞的可能 体内输入大量具有免疫抑制功能的Treg细胞 是否会增加感染和肿瘤发生的机会 3 Antigen SpecificTherapeuticApproaches Solubleautoantigensorpeptides oral i v i p Alteredpeptid