氨苯砜综合征ppt课件.ppt

氨苯砜 1 1945年DDS治疗麻风1949年开始大规模抗菌临床研究1950年葡萄牙人误认为疱疹性皮炎是一种感染性疾病 应用砜类药物治疗获得成功 并得到公认 随后 由于青霉素和其他抗菌素的问世 改变了DDS的临床应用 氨苯砜历史 2 氨苯砜药代动力学 几乎全部从消化道吸收口服血浆浓度2 8h达高峰半衰期20 30h连续服用100mg d 血浆浓度稳定在2 6 g L70 与血浆蛋白结合分布全身各组织 肝 肾较高 3 DDS代谢 肝脏N 乙酰化 无毒性 N 羟基化 有毒性 85 以葡萄糖醛酸由尿排泄 10 从胆汁排泄 单次口服 24h排泄50 丙磺舒降低排泄 利福平增加排泄 DDS在体内的排泄缓慢 据测定 一次性口服DDS100mg 12d后尿中能测到微量的DDS 长期服用DDS者 停药后35d仍能在血液中测出 4 DDS的代谢 氨苯砜N 羟基化乙酰化细胞色素p450N 乙酰基转化酶羟胺DDS乙酰DDS 毒性 无毒性 结合物尿排泄 5 氨苯砜主要临床用途 感染性疾病麻风病疟疾卡氏肺囊虫肺炎的治疗和预防非感染性疾病 6 作用机制 抗菌和抗原虫作用机理与磺胺药一样 抑制二氢叶酸的合成 7 抗炎作用机里 抑制嗜中性粒细胞溶酶体酶 稳定嗜中性粒细胞溶酶体 抗氧化 抑制嗜中性粒细胞的趋化性 对中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润性皮病有较好的疗效 8 毒副作用 氨苯砜的不良反应多种多样 包括贫血 药物性皮炎 胃肠反应 粒细胞减少症 急性中毒致高铁血红蛋白症及精神障碍等 药理学 剂量依赖性 过敏反应特异性体质性副作用 9 高铁血红蛋白血症 100mg d 产生15 的高铁血红蛋白血症 20 以内 无临床意义 30 头晕 恶心 心动过速 55 嗜睡 昏迷 意识丧失 70 致命 10 毒性是由于DDS的羟胺代谢产物所致DDS羟胺与氧血红蛋白 Fe2 反应形成高铁血红蛋白 Fe3 在G6P脱氢酶或谷胱甘肽还原酶缺乏症容易发生 治疗 静脉注射美蓝 11 粒细胞缺乏症 特异性体质性的 原因不清 非剂量依赖性 1958年首例报告 疱疹样皮炎患者 1970年报告16例美军士兵服用25mg dDDS预防疟疾 死亡50 非洲应用maloprim 乙嘧啶 DDS 预防疟疾 1986年首例麻风病人服用DDS发生粒细胞缺乏症 DDS用于治疗各种皮肤病陆续报告 12 疱疹样皮炎病人发生率较高 1 240 425 免疫状态 营养状况 种族有关 治疗 造血生长因子 13 药物超敏反应综合征DIHS Allday等于1951年首次报告氨苯砜综合征 准确描述了皮疹 全身症状及其迁延性 原因药物不同 诊断病名有异 诸如 药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状 磺胺吡啶所致血清病样综合征 抗惊厥药过敏综合征 1994年 共同特点 发热 皮疹及内脏受累三联症状 急性 潜在致死性 特异性不良药物反应称之为DIHS 14 病因及机制 遗传因素大多数药物的乙酰化是由N 乙酰基转化酶来完成 而乙酰化的表型 快 中等 慢 与基因型相关 只有快乙酰化表型能保护机体免遭药物活性代谢产物所引起的损害 慢乙酰基表达是DIHS的危险因素细胞色素P450亚型等药物代谢酶异构体及P糖蛋白等药物转运体相关的基因一旦发生变异 机体对药物代谢产物的解毒力下降 增强患者对药物代谢产物的易感性 15 DIHS病因 药物 卡马西平 苯妥英钠 苯巴比妥 拉莫三嗪水杨酸偶氮磺胺吡啶别嘌醇 硫唑嘌呤氨苯砜 非核昔类逆转录酶抑制剂 阿巴卡韦 美西律米诺环素 16 DIHS病因及机制 病毒感染 早期存在以B细胞及免疫球蛋自尤其IgG是明显减少为特征的免疫抑制 抑制了药物特异性T细胞活化 因而发病较一般药疹更为迟后 延迟活化的药物特异性T细胞一旦激活便引发T细胞免疫效应 形成临床第一次高峰症状 嗣后 尽管停用原因药物 但由于HHV 6的再激活 二次引发免疫过敏反应 临床出现第二次高峰症状 17 氨苯砜药物超敏反应综合征 其在我国的发生率2006 2009年度为2 与世界水平接近 死亡率为6 3 并有逐年升高趋势 临床上将具有传染性单核细胞增多症的DDS反应称为完全性DDS综合征 缺乏淋巴结病或肝损害以及传染性单核细胞增多症的称为不完全性DDS综合征 DDS综合征为Tc s细胞介导的细胞毒型过敏反应 N 羟化酶水平或活性的降低导致氨苯砜清除的降低 18 氨苯砜DIHS综合征的特点 与其他药物引起的DHS相比 DDS综合征常伴有肝功能的损害和贫血 这由于DDS主要在肝脏经N 乙酰化和N 羟化两条不同的途径进行代谢 有肝肠循环 故肝常受累及 其代谢产物DDS羟胺和单乙酰DDS羟胺能致溶血性贫血 19 氨苯砜DIHS的临床表现 有明确的服用氨苯砜史 潜伏期5 6周 2 12周 又称5周皮炎 急性发病 中度到高度热和 或皮疹 浅表淋巴结炎 转氨酶升高 黄疸 肝脾肿大 血象异常 白细胞 嗜酸性粒细胞增高 贫血 异形淋巴细胞 8 部分患者有胸腔积液和肺部渗出性病变 20 皮疹 21 肝损伤 22 TEN 23 24 TEN 25 26 27 患者1 女 43岁 因确诊麻风35天前服抗麻药物治疗 1周前全身皮肤逐渐出现发红 脱屑 伴发热达39度 浅表淋巴结肿大 RBC2 90 1012 L Hb81g L WBC11 5 109 L 嗜酸细胞4 5 108 L 尿常规示胆红素 血生化示ALT311U L AST254U L GGT407U L TBILI238 2 mol L DBILI140 6 mol L IBILI97 6 mol L 甲肝 丙肝 戊肝抗体和乙肝表面抗原均阴性 胸片示双肺未见异常 右侧胸腔少量积液 B超检查发现肝脾大小正常 少量腹水 甲基强的松龙80mg d护肝治疗 还原型谷胱甘肽 多烯磷脂酰胆碱 死亡患者1 患者女 38岁 因 全身皮肤弥漫发红 脱屑8d 伴发热 黄疸5d 入院 患者因患 麻风 口服 氨苯砜 氯苯酚嗪 利福平 1月零5d后 全身皮肤弥漫发红 3d后发热 T 38 全身皮肤及巩膜黄染 茶色尿 食欲不振 厌食油腻 在当地诊治无效 全身出现形态大小不一的水肿性红斑 丘疹 融合后呈糠皮状脱屑 嗜睡 不能进食 腹痛 于2007年10月9日到我科急诊以 剥脱性皮炎型药疹 收住 入院查体 一般情况极差 生命体征尚可 全身皮肤及巩膜重度黄染 颈部可触及肿大淋巴结 肝脏于右肋下2指触及 边缘光滑 质中等 有轻微触痛 脾脏可扪及 血生化 白蛋白20 6g L 球蛋白19 79g L ALT1134U L AST416U L 总胆红素593 5 mol L 直接胆红素528 mol L 间接胆红素65 4 mol L 尿素27 27mmol L 肌酐203 mol L 尿酸678 mol L 立即给予甲基泼尼松龙针80mg d 静脉营养 抑酸 保护胃粘膜 支链氨基酸纠正肝昏迷 三联药物保肝降酶 血浆置换 2000mL 和血液净化等措施后肝酶学及胆红素等指标明显降低 但患者于10月12日嗜睡症状加重 于23 30突然出现呼吸急促 意识不清 R37次 min HR155次 min BP86 42mmHg 0 25呼吸及心跳停止 于凌晨1 05抢救无效死亡 死亡患者2 患者 男 28岁 服用 余天后出现红斑 痒 在外院治疗近 天 逐渐高热 次日死亡 死于大肠杆菌败血症 死亡患者3 患者 男 29岁 服用DDS一月左右发病 初期按药疹用泼尼松40mg 日治疗 一度好转 出院2周后再发 出现严重肝损害 死于肝功能衰竭 药物超敏反应综合征治疗 糖皮质激素 80 160mg d GS冲击疗法 500mgor1000mg d 3 5d 环孢素A 对于急剧进展的重症DIHS 中毒性坏死松解症以及伴有免疫功能低下或重症感染而不宜采用GS冲击疗法的病例可给予治疗 治疗量为每天3mg 5mg kg 用8 12d 然后递次减量直至停药 静脉用免疫球蛋 IVIG 0 4 0 7g kg d血浆置换 护肝治疗 还原型谷胱甘肽 多烯磷脂酰胆碱亚胺培兰抗感染高蛋白 高热量 高维生素饮食支持抑制胃酸分泌