多巴胺受体激动剂在预防和减少D运动并发症中的作用PPT课件.ppt

多巴胺受体激动剂地位 1 帕金森病的诊疗现状 诊断主要依靠病史及体格检查诊断缺乏客观依据不能早期发现临床前期帕金森病患者不能监测疾病的进展没有评测神经保护性治疗疗效的客观指标 2 帕金森病的临床表现及病理特点 静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍 黑质多巴胺能神经元丢失路易小体形成 3 帕金森病Braak病理分级 Clinicalbiomarkers parkinsonism Cognitivesigns 胃Meissner和Auerbach神经丛 0 延髓 舌咽 迷走神经运动背核和 或 嗅球 嗅束 1 延髓 桥脑被盖 延髓中缝核 巨细胞网状核 蓝斑 2 中脑 豆状核 前脑基底部的大细胞核团 黑质致密部 3 前脑皮层 颞叶中间皮质 扣带回 海马旁回 4 新皮质 5 6 BraakH etal NeurobiolAging2003 24 197 211 4 运动前期1 延髓 IX X运动神经背核 前嗅核 嗅球und oder中央网状带 intermediatereticularzone 嗅觉障碍 运动前期2 延髓和桥脑被盖 尾状核 中缝核 caudalraphenuclei 巨细胞核 gigantocellularnucleus 基底前脑 basalprosencephalon和中间皮质 mesocortex 蓝斑 蓝斑下区复合体 coeruleus subcoeruleuscomplex 睡眠 头痛 运动减少 情感 运动前期3 中脑 黑质致密部 色觉 体温调节 认知 抑郁 背疼 期4 四主症 期5 新皮层 运动波动 频发疲劳 期6 新皮层 错乱 视幻觉 痴呆 精神症状 重新认识帕金森病 Braak病理分级的意义 5 肠道共核蛋白病理改变 BraakH etal NeurobiolAging2003 24 197 211 帕金森病疾病进程 StagesofParkinson sDisease Mildsymptoms nodisabilityNon pharmacologicalapproaches ModeratesymptomswithsomedisabilityMultipletreatmentsavailableincludingl dopa ProgressionofsymptomsLevodoparequired othermeds Early Moderate Advanced DiseaseprogressesNon motorcomplicationsmayoutweighmotordisturbances AdjunctiveDrugTherapyforAdvancedPD ReportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurology2006 7 目前应用的治疗手段 只能改善症状不能阻止病情的发展 更无法治愈1 目前晚期帕金森的治疗应对乏术1 帕金森病治疗原则与目标 有效改善症状 提高生活质量1帕金森病治疗应在早期即考虑长远效果1 1 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 中国帕金森病治疗指南 第二版 中华神经科杂志2009年5月第42卷第5期 帕金森病治疗策略 早诊断 早治疗 8 左旋多巴 帕金森病治疗的金标准 有效的抗帕金森病药物对不同疾病阶段的病人都有效所有帕金森病患者在一定时候都需要服用降低致残率 保持患者生活自理和工作能力也许可以降低死亡率迅速起效 耐受性好容易引起运动波动和异动症 1 LouisED etal ArchNeurol 1997 54 260 264 2 OlanowCW etal Neurology 2001 56 S1 S86 3 Agidyetal Lancet 2002 360 575 9 随时间变化对左旋多巴的反应 平稳 持续临床反应运动并发症发生率较低 症状控制时间缩短运动并发症发生率增加 临床症状控制较差 开 期时间与运动并发症相关 早期PD 中期PD 晚期PD 良好的症状控制 运动并发症风险 症状控制欠佳 10 帕金森病的运动并发症 运动波动 剂末现象 运动障碍相关因素 左旋多巴的使用 服用时间 总服药剂量多巴胺受体的脉冲性刺激 黑质退变的严重程度患者年龄 11 左旋多巴替代治疗 是金标准运动并发症是一难题DA受体激动剂是一重要解决途径 DA受体激动剂 12 DA受体激动剂的优点 药理学优点直接刺激多巴胺受体 绕过了受损的黑质纹状体神经元不需要DA合成酶的转换在纹状体的半衰期比左旋多巴长在肠和血脑屏障中都不竞争转运体可以选择性激动受体亚型能够肠道外给药 lisuride 阿朴吗啡 13 一类直接通过激活突触后膜的多巴胺受体来发挥类似多巴胺递质作用的一类PD治疗药物 麦角类 非麦角类 溴隐亭 bromocriptine培高利特 pergolide利舒脲 lisuride卡麦角林 cabergoline 二氢麦角隐亭Alpha dihydroergocryptine 阿朴吗啡 apomorphine吡贝地尔 piribedil普拉克索 pramipexole罗替戈汀 rotigitine罗匹尼罗 ropinirole双氢麦角汀 dihydroergocristine DA受体激动剂 wanghua81 14 多巴胺受体有D1 D5五个亚型 根据介导不同信号分子途径又可分为D1类和D2类D1类 D1 D5D2类 D2 D3 D4 D2受体是多巴胺受体激动剂药物发挥作用的主要受体 但由于还具有其它的生理活性因而导致恶心 呕吐 低血压 精神症状等副作用的发生 D3受体在抗PD的治疗中作用不肯定 推测更多与精神活动 运动功能的调节有关 DA受体激动剂 15 药物名称半衰期 小时 泰舒达 吡贝地尔 21森福罗 普拉克索 8 12Requip 罗匹尼罗 6 8Permax 培高利特 21Cabeser 卡麦角林 65 100Rotigotine5 7L dopa1 1 5息宁 卡比多巴 左旋多巴3 6 多巴胺受体激动剂的半衰期 16 早期吡贝地尔单药治疗帕金森病 APlannedSeven monthReportoftheREGAINStudy 随机双盲对照试验吡贝地尔vs安慰剂7个国家 52个临床研究中心 共405人 观察时间共7个月入组人群 新发PD患者或已用药的PD患者 H Y1 3级 主要评价内容 UPDRS 改善情况 UPDRS 改善的患者比例 PD各运动症状改善情况 UPDRS21 31 UPDRS 加用左旋多巴的时间 加用左旋多巴的患者比例 药物不良反应 次要评价内容 抑郁评价 MADRS Beck抑郁量表 PD生活质量评价量表 ArchNeurol 2004Jul 61 7 1044 53 17 试验设计 18 结果 UPDRS及用药情况 19 结果 PD症状改善情况 20 结果 不良反应 21 结论 吡贝地尔单药治疗早期PD有效吡贝地尔可显著改善早期PD运动症状吡贝地尔可延缓左旋多巴的使用吡贝地尔150 300mg 天剂量耐受性较好 22 泰舒达减少运动并发症研究 JennerPetalMovDisord2002 17 suppl5 S61 S62 泰舒达减少经MPTP处理的长尾猴经左旋多巴治疗导致的异动症 23 2020 1 7 24 泰舒达减少运动并发症研究 研究方法 将长尾猴经MPTP处理诱发帕金森病组1 n 4 动物模型接受左旋多巴治疗30天 然后转为安慰剂治疗35天组2 n 4 动物模型接受左旋多巴治疗30天 然后转为泰舒达治疗35天该研究为观察泰舒达治疗异动症的疗效 JennerP etal MovDisor 2002 17 S61 25 JennerP etal MovDisor 2002 17 S61 逆转左旋多巴诱导的运动障碍 泰舒达单药治疗可以逆转左旋多巴诱导的运动障碍 26 吡贝地尔治疗帕金森病运动波动的疗效观察 黎锦如 潘勇辉等ChinJNervMentDisVol 25 No 5September1999 27 研究方法 研究患者 52例依据第一届锥体外系会议制定的帕金森病诊断标准确诊且出现运动波动症状的患者 Hoehn Yahr分级的2 4级所有病例均接受美多巴或帕金宁治疗治疗 在原用药的基础上加用吡贝地尔100mg d或150mg d疗效评价 webster10大症状评分法观察终点 治疗好转率 显效 服药后分数减少 在原来评分的61 以上有效 服药后分数减少 在原来评分的31 61 以上无效 服药后分数减少 在原来评分的31 以下 28 泰舒达显著减少PD患者的运动波动 泰舒达治疗PD患者运动波动的临床疗效 29 PD早期DA受体激动剂治疗荟萃分析 DAVsPlacebo 30 DAvsL dopa PD早期DA受体激动剂治疗荟萃分析 31 PD早期DA受体激动剂治疗荟萃分析 32 DA受体激动剂是PD早期治疗的有效选择 可以改善临床症状和提高生活质量 选择DA激动剂可以减少运动并发症 异动症和剂末现象 发生的风险 DA激动剂联合左旋多巴 以减少左旋多巴的单独用量可能会减少运动并发症的发生 PD早期DA受体激动剂治疗荟萃分析 33 激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析 Talati Retal ClinPract2009 63 613 623 34 激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析 35 激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析 36 激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析 37 激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析 38 激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析 39 激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析 40 有效改善进展期PD患者运动症状和生活能力 有效减少 关 期时间 减少联合用药的左旋多巴日服用剂量 添加治疗中DA受体激动剂耐受性较好 因不良反应撤药的患者比例与服用安慰剂无显著差异 麦角类和非麦角类之间在以上方面没有显著差异 激动剂添加治疗进展期PD临床荟萃分析 Talati Retal ClinPract2009 63 613 623 41 DA受体激动剂相关研究结论 单药治疗早期PD有效单药治疗早期PD所引发的运动并发症的风险降低与左旋多巴联合治疗可有效改善进展期PD患者运动症状和生活能力联合治疗可减少左旋多巴日服用剂量和有效减少 关 期时间早期治疗和联合治疗中DA受体激动剂耐受