流行病学特征PPT课件.ppt

ALZHEIMER SDISEASE 1 历史回顾 1906年 德国神经病理学家阿洛依斯 阿尔兹海默在检查一位55岁女性死亡病人的大脑切片时发现有异常 沉淀物 沉积在脑组织 对于这一新发现的 不知原因的病例 医学界命名为 阿尔兹海默综合症 2 痴呆的定义 痴呆是一种获得性 持续性智能损害综合症 具有以下至少三项精神活动受损 语言 记忆 视空间能力 情感 人格和其他认知功能 如计算力 抽象判断力 3 痴呆的分型 痴呆 皮质性 阿尔茨海默病 特征匹克病 皮质下特征 多发性缺血 多梗塞性痴呆发作特征 无明显缺血发作 运动 锥体外系 障碍综合征痴呆 无运动障碍 见下页 慢性进行性舞蹈病 帕金森病 肝豆状核变性 进行性核上性麻痹 脊髓小脑变性 4 痴呆的分型 续前 无运动障碍 明显情感障碍 抑郁性痴呆综合征 无明显情感障碍 脑积水 脑积水痴呆 无脑慢性意识积水错乱状态 代谢性痴呆 中毒性痴呆 外伤 新生物 脱髓鞘疾病 其他 5 老年性痴呆 AD 概述 Alzheimer sDisease AD 亦称老年性痴呆 SenileDementia 是一种进行性退行性神经疾病 以大脑皮层颞叶和额页萎缩为著的神经系统退行性病变 临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退 伴有精神异常和人格障碍 病程可长达数年至数十年 6 世界范围内有二千万阿尔兹海默症患者 绝大多数发生在65岁 90岁以上的老人 统计显示目前中国约有该病患者500万人之多 统计显示 在杭州共有3万多老年痴呆症患者 7 美国前总统里根 1994年确诊为阿尔兹海默症 8 DM的流行病学调查 在年龄 65岁的人群中痴呆的检出率平均为 超出 岁者有严重痴呆者高达 其中 老年性痴呆占 血管性痴呆占 在亚洲 的发生率较高 主要与中风高发率有关国际研究表明 随着年龄的增长 的年龄呈指数增长 9 我国不是痴呆的低危地区发病率和国外接近总体 北方 南方农村 城市受教育程度低的地区 相对高的地区 流行病学特征 10 无论是北方还是南方 无论是城市还是农村 AD VaD因此 我国痴呆的主要亚型是AD 而非VaD 流行病学特征 11 老年性痴呆的患病率随年龄而增高 12 老年性痴呆的易患因素 遗传因素环境因素营养不均衡头外伤Down综合征家族史吸烟 过量饮酒低教育程度 13 AnatomicalfindingsAlzheimer s 1 plaques clustersofabnormalcells2 tanglesofneurofilamentsinsideneurons3 deteriorationofdendrites4 lossofneurons5 hippocampusis47 reducedinsize innormalsitshrinks27 14 Anatomicalfindings continued 6 Amydgala26 decreaseinvolume7 celldensityreducedby75 increaseinventricularsize 8 Thosewhodiedshowmarkedlossofcellsinthenucleusbasilis releasesAChandprojectstohippocampusandcortex 9 cortexhasplaquesandtangles 15 老年性痴呆的病理和生化改变 大体解剖 脑回变薄脑沟变宽脑室扩大大脑特定区域萎缩 皮层 海马 16 PlaquesandTangles TheHallmarksofADThebrainsofpeoplewithADhaveanabundanceoftwoabnormalstructures AnactualADplaque AnactualADtangle beta amyloidplaques whicharedensedepositsofproteinandcellularmaterialthataccumulateoutsideandaroundnervecellsneurofibrillarytangles whicharetwistedfibersthatbuildupinsidethenervecell ADandtheBrain Slide16 17 病理变化 老年斑 SP 神经元纤维缠结 NFT 18 Alzheimersversusnormalbrain 19 TheChangingBraininAlzheimer sDisease NooneknowswhatcausesADtobegin butwedoknowalotaboutwhathappensinthebrainonceADtakeshold PetScanofNormalBrain PetScanofAlzheimer sDiseaseBrain ADandtheBrain Slide19 20 Normalversusdegeneratingneuron 21 22 阿尔兹海默医生发现的大脑沉积物实际上是一种叫做BETA 淀粉酶的粘蛋白物质 此种物质一但沉积于脑组织 就会无修止地破坏脑神经细胞元 导致脑组织的萎缩 23 二 A 与AD神经细胞退化 一 APP基因及其表达产物A 由APP裂解产生 APP基因位于21号染色体长臂 至少由18个外显子和190Kbp组成 由于APP基因转录后的不同剪接 可产生至少10种不同的mRNA和含365 770个氨基酸残基的蛋白质异构体 24 人脑主要表达APP695和APP770 其中 APP770含一段由57个氨基酸残基组成的插入区 kunitz型蛋白酶抑制剂 KPI 的同源域 大量研究结果显示 这一区域的存在与A 的过量产生和沉积有关 25 APP为一跨膜蛋白质 其细胞定位和结构特性具细胞表面受体结构特征 即包括较长的膜外N末端 跨膜区及较短的胞内C末端 APP的正常生理功能可能与调节细胞生长 粘附 建立和保持神经元之间的连接 维持神经元的可塑性等有关 26 二 A 生成途径及其过量表达 APP的降解主要通过分泌酶降解途径 分泌酶降解途径由分泌酶 水解A Lys 16 Leu 17间的肽键 产生一个较大的N 末端可溶性片段 分泌到细胞介质 而C端小片段仍留在膜上 由于 分泌酶的切割位点在A 分子中间 不产生完整的A 分子 故又称为非A 源性途径或构成型分泌 27 分泌酶降解途径由 分泌酶水解PP695中的Met 596和Asp 597间的肽键 而 分泌酶水解A 39 43位的任一肽键而产生分子长短不等的完整A 分子 由于A 的C 末端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水性 所以 C 端越长越易沉积 因此 分泌酶是决定A 产生及其毒性作用的关键 膜上的APP也可被溶酶体内吞 再由蛋白酶作用于A 两侧的肽键 导致完整A 的生成 此即所谓APP的溶酶体降解途径 28 A 是各种细胞APP加工的正常产物 神经系统所有细胞均表达APP和产生A 但在正常时A 的产生和降解保持平衡 且体内有一些因素保持A 的可溶性 家族性AD患者APP和PS基因多个位点的突变均可导致A 的过量产生与沉积 从而显示APP的神经毒性作用 29 用APPVal642Phe突变基因转染神经瘤细胞可使该细胞A 1 42产量增高 更易形成不溶性A 纤丝 APPVal642Phe转基因小鼠可逐渐产生SP等病理变化 在两个早发瑞典型AD家族中发现APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因双突变 此串联双突变正好位于A 的N末端 30 将人工构建的670 671串联双突变的APP770基因转染人肾293细胞或M17神经瘤细胞 发现A 的生成比用野生型APP770基因转染的细胞增加5 8倍 释放到介质中的A 增加6倍 说明该突变为 分泌酶提供了更合适的底物 因而产生更多的A 沉积 31 Beta amyloidPlaquesAmyloidprecursorprotein APP istheprecursortoamyloidplaque 1 APPsticksthroughtheneuronmembrane 2 EnzymescuttheAPPintofragmentsofprotein includingbeta amyloid 3 Beta amyloidfragmentscometogetherinclumpstoformplaques 1 2 3 ADandtheBrain InAD manyoftheseclumpsform disruptingtheworkofneurons Thisaffectsthehippocampusandotherareasofthecerebralcortex Slide17 32 TAU为脑神经细胞内微传导系统 在结构正常时 使脑神经冲动得以正常地传导 但是这种结构一但遭到各种原因的破坏 它就发生形态上的扭曲 结果脑神经冲动得不到传播 33 Tau蛋白是神经细胞主要的微管相关蛋白 MAP 从正常成人脑中分离的tau有5 6种异构体 表观分子量约在48 60kDa之间 这些异构体是位于17号染色体的单一基因转录物mRNA的不同剪接产物 其差异是C 末端含3个或4个由31 32个氨基酸残基组成的微管结合区 N 末端有0个 1个或2个由29个氨基酸残基构成的插入序列 34 AD脑中的tau蛋白分成三个级分 胞浆非异常修饰的tau蛋白 C tau 异常修饰易溶型tau蛋白 AD tau 异常修饰并聚积为双螺旋丝 pairedhelicalfilament PHF 的tau蛋白 PHF tau 35 tau蛋白异常修饰有 异常磷酸化异常糖基化异常糖化异常泛素化异常截断作用 36 AD脑中tau蛋白异常磷酸化 AD脑中C tau水平明显低于对照者 而总tau蛋白量却显著高于对照者 其增高部分为异常过度磷酸化的tau蛋白 ADP tau 37 自从Iqbal小组在1986年首次报道异常磷酸化的tau蛋白是AD患者脑神经元中PHF NFT的主要成分以来 迄今已发现PHF tau至少在21个位点发生了异常过度磷酸化 38 这些异常磷酸化位点主要集中在tau蛋白分子的两个区域 一个是其N 末端Ser 198至Thr 217 另一个是其C 末端Ser 396 Ser 422 39 正常tau的生物学活性主要体现在 与管蛋白结合形成微管 与已经形成的微管结合以维持其稳定性 40 异常磷酸化使tau蛋白上述生物学活性丧失 ADP tau除其本身丧失生物学活性外 还可与管蛋白竞争与正常tau结合或从已经形成的微管上夺取tau蛋白 ADP tau还可结合高分子量的微管相关蛋白 1和 2 并从已形成的微管上夺取HMW MAP 从而使微管解聚并最终崩溃 41 42 蛋白磷酸酯酶在ADtau蛋白异常磷酸化中的作用 AD脑中发现的21个tau的异常磷酸化位点均为丝氨酸 苏氨酸位点 因此 丝氨酰 苏氨酰蛋白磷酸酯酶在ADtau的磷酸化调节中可能发挥重要作用 43 哺乳动物体内蛋白磷酸酯酶 PP 依其结构 组成 所催化底物的特异性 激活剂与抑制剂的不同分为四类 PP 1 PP 2A PP 2B和PP 2C 它们均存在于人脑神经元中 44 用从AD脑中分离的异常磷酸化的tau作底物 PP 2A PP 2B和PP 1均可使ADP tau多个位点脱磷酸化并不同程度地恢复其促微管组装活性 而PP2C则无上述功能 因此 PP 1 PP 2A和PP 2B可能是引起AD脑中tau过度磷酸化的侯选酶 45 PP 1 PP 1在锥体神经元胞膜 胞浆及亚细胞器均有表达 PP 1在神经细胞的功能可能通过调节长时程抑制 Long termdepression LTD 而参与学习记忆过程 46 Tau作为锚定蛋白 将PP 1和微管联系起来 三者发生协同作用 PP 1藉此调节tau的磷酸化状态 PP 1在体外对AD异常磷酸化的tau有微弱的脱磷酸化作用 它在AD脑中的活性降低 47 PP 1 PP 2A和PP 2B在体外可使激酶催化的磷酸化tau和ADP tau脱磷酸化 并不同程度地恢复tau的促微管组装活性 PP 2A有可能成为AD药物开发的靶酶 48 NeurofibrillaryTangles Neuronshaveaninternalsupportstructurepartlymadeupofmicrotubules Aproteincalledtauhelpsstabilizemicrotubules InAD tauchanges causingmicrotubulestocollapse andtauproteinsclumptogethertoformneurofibrillarytangles ADandtheBrain Slide18 49 tau蛋白与微管结合 磷酸化 去磷酸化 tau蛋白与微管解离 过度磷酸化 PHF形成 tau蛋白过度磷酸化形成成对螺旋纤丝 PHF 50 淀粉样多肽 A 形成 淀粉样多肽细胞外蓄积 tau蛋白细胞内蓄积 神经元功能损伤 神经变性 痴呆发生 炎症反应 氧自由基产生钙平衡失调 细胞功能紊乱 遗传异常 环境影响 51 A 毒性作用的机制 A 纤维聚合假说A 的神经毒性作用与其 折叠结构有关 尽管 折叠本身并无神经毒性 但 折叠导致A 形成丝状聚合物 使A 由可溶性变为不溶性沉淀而发挥神经毒性作用 52 促使可溶性A 转变成具有神经毒性作用的淀粉样纤丝的因素 APP基因突变 A 清除减弱 在AD患者老年斑中存在 1 ACT nexn 等数种蛋白酶抑制剂 使A 不能被蛋白酶及时清除而形成不可逆沉淀 53 异常翻译后修饰 如氧化 糖化 异构化和异常磷酸化均可影响纤丝形成和抑制A 的正常降解作用 理化因素 铝 铁 锌 以及经37 老化 孵育处理均可促进A 纤丝聚合 值得强调的是 A 在短时间内超量表达是其毒性作用的基础 54 受体中介假说目前已知有两种受体参与中介A 的神经毒作用 即晚期糖化终产物受体和清道夫受体 前者存在于神经元 小胶质细胞和血管内皮细胞 后者仅存在于小胶质细胞 A 与两种受体相互作用 最终导致神经元退变和死亡 55 关于A 神经毒作用的途径有两种说法 一种认为A 能直接杀死神经细胞 另一种则认为A 神经毒作用由上述受体或小胶质细胞中介 56 小胶质细胞中介假说 小胶质细胞中介假说的主要依据是 海马纯神经元培养液中含100 MA 约为正常生理量的1000倍 不引起神经元的损伤 即使从老年斑提取的A 也不对神经元起杀伤作用 而加入100nMA 至含小胶质细胞的神经元培养体系时 则对海马神经元起明显杀伤作用 外周血单核细胞与A 保温3天后洗除A 再与大鼠脑组织共培养可引起神经元死亡 而未受A 激活的单核细胞则无此作用 57 A 脑室或脑实质直接灌流 不对神经元起杀伤作用 有些正常老人的A 沉积斑块数目可与AD患者相似 但无神经元损害的表现 这些事实说明A 对神经元的神经毒作用与炎症或小胶质细胞激活密切有关 58 神经细胞轴浆转运障碍假说 APP在神经细胞的内质网合成后 首先通过轴突被转运到突触末端 然后通过 细胞内转运作用 运回到神经元胞体和树突 这一转运过程对维持APP的正常代谢起重要作用 并影响A 的生成 这一转运过程依赖APP和PS的相互作用 在家族性AD患者 无论是APP还是PS基因突变 都可影响APP和PS的相互作用 使APP转运障碍而产生过量A 后者又进一步妨碍APP的正常转运 59 在散发性AD患者 A 总体水平不增高 下列因素可能造成局部A 聚集而影响APP的转运 1 自由基共价结合到A 分子形成局部的核或 种子结晶 使之在胞内聚集并抑制其转运 2 阳电荷蛋白如肝素硫酸蛋白聚糖可加快A 聚集 3 血浆淀粉样蛋白成分P由相同的两个5聚体组成 每个分子具有10个A 结合位点 如果这种分子存在于胞内特定部位 则可导致胞内局部聚集高浓度A 60 2020 1 7 61 内质网相关蛋白 A 复合物毒性假说 内质网相关结合蛋白 ERAB 由262个氨基酸组成 主要存在于肝脏和心脏 在正常脑神经元呈低水平表达 在AD脑中 特别是A 沉积的邻近部位 ERAB含量增加 62 ERAB缺少信号肽和转膜序列 当与A 1 42结合后可引起ERAB的再分布 使之从内质网向浆膜转位 这一过程中形成的ERAB A 复合物对神经元有毒性作用 63 A 1 42和ERAB结合还可明显影响APP的转运 导致APP以及tau synuclin等在内质网滞留而影响神经元突触的功能 使神经元氧化功能减退并发生凋亡 抗ERAB抗体对上述损伤有拮抗作用 64 三 ApoE与AD神经细胞退化 APOE4基因在人类细胞第19对染色体上的APOE4基因是造成奥滋海默症的病因之一 它占据了65 发病者的基因 携带此基因的人发生奥滋海默症的可能性比非携带者高三倍 65 一 ApoE在神经系统中的作用 ApoE是迄今所知的唯一与神经系统关系密切的载脂蛋白 目前对ApoE神经支持作用的认识几乎仍局限在脂质转运和利用方面 神经再生之初 损伤局部大量脂质聚集 间质中的巨噬细胞游走于损伤部位 合成和分泌ApoE 以捕捉脂质小体并储存于巨噬细胞中 其携带的脂质将用于轴索和髓鞘的再生 66 成熟的中枢神经元作为高度特化的细胞不再具备分裂增殖能力 但是 一些特殊脑区神经纤维受损后 未受损神经元轴突可被诱导长出侧枝并分化为突触 如内嗅区皮质的损害使海马颗粒细胞层失去约60 的突触传入 但是这种突触丧失是暂时的 几天后 随着存活轴突长出分枝 新的突触开始形成 大约几个月后会完成替代过程 上述代偿性改变发生的时程 与ApoE表达的增加及LDL受体结合力的增高同步 67 进一步研究得知 海马合成ApoE的不是巨噬细胞而是星形胶质细胞 并且损伤区的游离胆固醇是借助胆固醇 ApoE LDL受体复合物的形式完成其转运和再利用的 68 ApoE除了通过脂质代谢与神经系统发生联系外 还直接影响神经元的突起生长 但不同ApoE亚型的作用差别很大 如ApoE3促使神经突起延伸 同时分枝减少 ApoE4则使突起延伸和分枝均减少 ApoE的这种作用类似神经营养因子 有报道 随着鼠龄增加 纯合ApoE基因敲除小鼠的中枢神经元呈现明显的树突内细胞骨架崩解和突触丧失 可见 ApoE对于中枢神经元结构的维持和重建起着无可替代的作用 69 二 ApoE基因多态性与AD ApoE大量存在于AD患者的老年斑和神经原纤维缠结两种病理结构中 AD患者星形细胞ApoE表达量明显高于对照组 70 家族性AD与ApoE定位的第19号染色体连锁 从30个迟发AD家族任选的83名AD病人中 ApoE 4等位基因频率明显高于91名年龄匹配对照者 ApoE 4在迟发家族性AD和散发性AD患者频率偏高 71 下述几点进一步支持ApoE 4为AD的易患因子 ApoE 4与AD之间存在剂量依赖效应 无 4等位基因个体发生AD的风险为20 有一个或两个 4拷贝个体患病风险分别上升至40 和95 同时发病年龄则由84岁提前至75岁和65岁 ApoE基因多态性分布的种族差异与其相应的AD发病率高低相吻合 72 在欧美长寿老人中ApoE 2的比例很高 几乎是成年人的两倍 结合AD患者 2频率极低 提示 2是一种保护因子 有人称它为长寿基因 这一发现从另一角度说明ApoE在AD发病中可能担任重要角色 73 三 ApoE在AD神经病变形成过程中的作用 ApoE与老年斑老年斑的核心成分是A 尽管ApoE在老年斑形成过程中的具体作用尚不清楚 但ApoE在病灶区大量存在 携带 4等位基因的AD患者脑中有较高的A 负荷等现象均表明ApoE与老年斑之间关系密切 74 ApoE 4可与A 结合形成一种新的抗水解 抗变性的稳定复合物 对ApoE与A 结合并沉积的潜在病理作用有不同解释 一是认为A 有神经元毒性 ApoE对神经元起保护作用 但大量ApoE 4与A 结合则使该部位ApoE的总储备大大降低 造成上述保护作用的相对不足 75 第二种解释是ApoE的受体介导途径异常 有人认为ApoE可与A 结合并使其以脂蛋白相似的受体介导方式进行代谢 因为ApoE结合A 的位点即为其结合脂蛋白的部位 因此 无论是ApoE 4与A 结合异常或是ApoE总储备下降 均可影响A 的有效清除 76 还有一种推测是 ApoE与A 结合促进后者的沉积 ApoE 4与A 的高亲和性促进了A 1 40的沉积 此外 不同ApoE亚型可能还对促使A 1 42向A 1 40转化的羧肽酶有不同影响 77 ApoE与神经原纤维缠结 ApoE 3可与tau蛋白结合 ApoE 4则不能 促进神经原纤维缠结形成的因素是ApoE 3或ApoE 2的缺失而不是ApoE 4的存在 其可能机制为 ApoE 3或 2与tau结合 将防止后者被过度磷酸化 相反 ApoE 4不能与tau结合 裸露的tau易被过度磷酸化 78 ApoE与tau的结合位点是半胱氨酸残基 ApoE 3和 2的半胱氨酸含量均高于ApoE 4 而tau分子的微管结合区至少有一个半胱氨酸残基 它的存在使tau易于自发形成类似PHF的反向平行的双体结构 ApoE 3或 2借助其自身的半胱氨酸残基与tau结合 从而阻止tau的自身聚积 79 围绕ApoE中枢神经作用的突破性研究得益于ApoE基因敲除动物的应用 据报道 纯合子ApoE敲除小鼠表现出年龄相关的突触丧失 即突触的减少于生后并不明显 超过12月龄则呈进行性加剧 小鼠4 8月龄时 电镜下便可见树突膜结构损坏和微管成分的崩解 树突空泡样变 80 进一步的研究发现 ApoE敲除小鼠的tau蛋白与磷酸化依赖性抗体AT8 Alz50的反应性明显强于对照小鼠 而与非磷酸化依赖性抗体的反应结果则相反 若体外经磷酸酶处理后 上述两种tau对两类抗体的反应性趋于一致 提示ApoE确与tau的异常磷酸化有关 而后者是PHF形成的关键步骤 81 从以上资料可见 ApoE在维持正常微管结构和功能中起重要作用 然而 迄今尚无确切证据证明神经元能自身合成ApoE 无论从AD患者还是认知功能正常的其它疾病患者活检所得到的脑神经元内 均有ApoE免疫活性物质的存在 一般认为星形细胞和小胶质细胞为中枢神经系统ApoE的主要来源 位于神经元中免疫反应阳性的ApoE很可能是与其膜受体结合的 以及由此途径进入神经细胞内的ApoE 82 虽然现有的研究结果从不同侧面提示ApoE在AD发病中的重要作用 但是 ApoE 4本身并不是AD发病的必要因素 不是所有具有 4等位基因的人都发病 同时AD病人并非均是 4携带者 故其它尚未明确的遗传和 或环境因素对ApoE与AD之间的关系起修饰作用 这些未知因素的逐一发现 将有助于完整地揭示ApoE对中枢神经系统的正常作用及其在AD病理过程中的参与机制 83 四 PS基因突变与AD 约50 80 家族性AD与PS 1和PS 2基因突变有关 PS通过对Notch Wnt等信息传导途径的调节 在AD的老年斑和神经原纤维缠结形成中起重要作用 84 Notch信息途径是后生动物门一条进化保守的信息途径 在个体生长发育过程中影响细胞分化 增殖及凋亡 决定细胞分化结局 85 目前认为Notch信息途径的基本过程是 Notch 1向细胞膜运输过程中 在高尔基体内被一种蛋白酶切割 产生两条裂解片段 裂解片段结合后在胞膜表面形成功能性受体 当配体与该受体结合时 Notch 1在其跨膜区域被进一步裂解 释放出胞内域 NotchIntracellularDomain NICD 并转位至胞核 调节靶基因的转录 参与胚胎的体节和骨骼的发育过程 86 PS 1可与Notch直接发生物理结合 促进Notch 1在哺乳动物神经元中的功能 PS 1通过两种可能的途径促进Notch裂解 一种途径是 PS 1本身是一种蛋白酶 可直接切割Notch 另一种途径是 PS 1本身虽不是蛋白酶 但可激活相应的蛋白酶或能促进蛋白酶 Notch向细胞表面的运输 87 由于Notch的结构与APP类似 也是一个大分子跨膜蛋白 并且 Notch信息途径被激活后 Notch跨膜区域被裂解 释放NICD的过程类似于APP被分泌酶酶切产生A 的过程 88 此外 PS 1缺乏的细胞 APP Notch的裂解均显著减少 几种抑制APP分泌酶酶切的抑制剂也抑制Notch的裂解 这些资料均显示有相同或相似的蛋白酶参与APP和Notch的酶切裂解过程 而PS 1突变可能通过改变这些重要膜蛋白的裂解过程在AD神经元退行性变中起作用 89 Wnt信息途径是生长过程中控制细胞增生与分化的另一条重要途径 虽然目前尚未见Wnt信息途径直接参与AD发病的报道 但越来越多的证据表明 PS 1与GSK 3 连环素 catenin 的相互作用可能与AD的主要病理改变 A 的产生与沉积 Tau蛋白异常磷酸化形成神经原纤维缠结以及神经元凋亡均有关系 如Wnt通过共价修饰抑制GSK 3 活性 由于GSK 3 使 连环素磷酸化可促进其降解 故GSK 3活性降低导致胞内 连环素含量增高 90 二 PS 1对APP分泌酶酶切的影响 APP由于 酶切产生大量A 沉积是AD主要的脑病理改变之一 有人报道 PS 1是 分泌酶活性的调节分子 突变的PS 1通过改变其亲水襻区的切割 引起APP构型改变 从而激活 分泌酶使A 1 42明显增加 91 三 PS 1对Tau异常磷酸化及凋亡的影响 GSK 3 是Wnt信息途径中的一种蛋白激酶 同时也是一种重要的Tau蛋白激酶 已有许多研究资料显示 GSK 3 是导致Tau蛋白异常过度磷酸化 形成神经原纤维缠结的重要蛋白激酶之一 若Wnt表达减少参与AD的发病 则由此导致的GSK 3 活性增高可能是AD患者Tau蛋白异常磷酸化的重要原因 92 最近的研究表明 PS 1可直接与GSK 3 相结合 引起AD的PS 1突变可增加PS 1与GSK 3 的结合 并増加GSK 3 的活性 PS 1与 连环素形成复合物可增加 连环素的稳定性 PS 1突变的AD患者 连环素稳定性下降且其含量显著降低 由于 连环素与Tau均是GSK 3 的底物 连环素含量降低则导致与 连环素作用的GSK 3 减少 更多的GSK 3 作用于Tau 导致Tau蛋白异常过度磷酸化 PS 1突变可改变胞内 连环素的运输 93 此外 凋亡是AD的一个重要的病理特征 连环素信息传递障碍可增加神经元对A 诱导的凋亡的易感性 PS 1突变可增加神经元的凋亡 其机制之一可能是改变 连环素的稳定性 94 胆碱能缺陷与痴呆临床症状 胆碱能缺陷 胆碱神经元进行性丧失 脑中Ach的活性降低 症状出现 日常生活能力下降 行为症状 认知功能损害 95 神经递质与老年性痴呆 胆碱能神经元的缺失AChEAch的减少BuChE日常生活下降 A 行为症状 B 认知能力损害 C 96 AD的临床特点 缓慢进展 逐渐加重三个症状群 日常生活能力丧失 ADL 行为症状 Behavior 和认知能力损害 Cognition 生活能力下降导致病人需要专人护理 确诊后一般还能生存5 10年对病人 家属和护理人员的精神 情绪产生巨大压力 97 老年性痴呆的主要症状群 日常生活 ADL 行为 Behaviour 认知 Cognition 98 日常生活能力下降 A 基本生活能力穿衣吃饭 吃药大小便 个人卫生 洗澡应用工具能力打电话 购物 管理钱财 烹调 整理家务 洗衣 吃药 坐车 99 精神及行为异常 B 幻觉妄想多疑 被窃 嫉妒 被害 不忠 如责备自己配偶是骗子 与想象中的人物对话 可与镜子中的自我谈话激越 攻击拒绝帮助 甚至出现以往从未有过的暴力行为失抑制 100 精神及行为异常 B 情感 心境恶劣抑郁 焦虑 欣快 易激惹 情感易变淡漠 退缩 被动兴趣减少主动性差 因长久保持一种想法以决定其行为 致使意志能力丧失言语增多 反复提问 重复收敛游荡 尾随日夜倒错 101 认知障碍 C 记忆障碍近记忆力 个人经历记忆 生活中重大事件定向障碍时间 地点 人物语言障碍视空间能力受损计算能力下降判断和解决问题能力下降 102 临床分期 临床分期痴呆的临床分期方法很多 归纳起来 大概分为早 中 晚三期 103 早期痴呆主要表现 症状很轻微 进展很缓慢 常被忽略和认为是老年人的自然过程 近期记忆障碍 个人经历的记忆缺陷注意力不集中 兴趣及积极性减退学习知识 掌握新技能的能力下降可有多疑 固执与斤斤计较不能完成复杂工作 104 中期痴呆主要表现 本阶段患者生活自理能力降低 需要别人的帮助智能减退与人格变化已相当显著 有明显的认知功能障碍近事遗忘严重 远事遗忘也常受影响 可出现定向力 计算力 理解判断力的障碍情绪不稳定 注意力涣散 行为异常 有的可有幻觉 妄想等 105 晚期痴呆的主要表现 记忆障碍 忘记配偶的名字 最近的经历和事件大部分忘记 保留一些过去经历的知识 但为数甚少 不能识别周围环境 不知道年份 季节计算力障碍 做10以内的加减法有困难日常生活需要照顾 外出需要帮助日夜节律紊乱等等 106 极严重者的主要表现 丧失语言能力 不能说话丧失基本的精神性运动技能常出现广泛的皮层性神经系统的症状和体征由于引起痴呆的原因不同 其临床病程也不尽相同 老年期痴呆患者常常死于并发症 如感染 内脏疾病或衰竭 107 痴呆的诊断过程 病史回顾体格检查实验室检查脑部扫描 CT MRI 各种评定量表诊断