芳酸及其酯类药物的分析1ppt.ppt

Contents 学习目标 掌握 芳酸类药物的鉴别 检查和含量测定的原理与特点 熟悉 芳酸类药物分析方法的原理 典型药物有关物质的检查方法 了解 芳酸类药物结构 性质与药物分析方法的关系 分类 结构特点 羧基 COOH 苯环 芳酸类药物的分析 有邻酚羟基者 水杨酸类典型药物4种 无邻酚羟基者 苯甲酸类典型药物3种 带苯环的脂肪酸类 芳基丙酸典型药物2种 其它芳酸类 邻氨基苯乙酸类 吲哚乙酸类苯并噻嗪甲酸类 一 结构与性质 第一节水杨酸类药物的分析 1 基本结构为水杨酸 邻羟基苯甲酸 水杨酸SA salicylicacid 一 基本结构与理化性质 游离羧基 阿司匹林 酯键 苯环 pKa 3 49 直接中和法两步滴定法 H 水解后生成水杨酸杂质 水解后才发生三氯化铁反应 第一节水杨酸类药物的分析 代表药物 酸性 钠盐可溶于水 酸化析出 可与碱定量反应 酚羟基 潜在酚羟基 可与FeCl3反应产生颜色 氨基 潜在氨基可进行重氮化 偶联反应颜色 定量 定性 代表药物 苯环 羧基UV定量 IR定性 对氨基水杨酸钠 PAS Na 第一节水杨酸类药物的分析 贝诺酯 Benorilate 双水杨酯 salsalate 二 主要理化性质1 性状大多数是结晶性固体 2 溶解性游离芳酸类药物 几乎不溶于水 易溶于有机溶剂芳酸碱金属盐易溶于水 第一节水杨酸类药物的分析 3 酸性具游离羧基显酸性 酸性受苯环 羧基和取代基的相互影响 CH3 NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱 X NO2 OH等吸电子取代基存在使酸性增强 邻位取代酸性 间位 对位取代酸性 例 水杨酸邻位游离羟基与羧基形成分子内氢健 酸性大为增强 二 主要理化性质 水杨酸阿司匹林苯甲酸 第一节水杨酸类药物的分析 3 酸性芳酸类药物分子中具有 COOH 所以显弱酸性 受取代基的影响 药用芳酸pKa在3 6之间 可以与碱成盐 4 水解性阿司匹林 双水杨酯和贝诺酯的结构中具有酯基 碱性条件下能水解成酚羟基和羧酸 5 具有芳伯氨基的性质对氨基水杨酸钠的结构中具有芳伯氨基 贝诺酯等水解后产生芳伯氨基结构 可发生重氮化偶合反应 产生橙红色沉淀 6 具有紫外和红外吸收特征具有苯环的特征官能团 第一节水杨酸类药物的分析 下列药物的酸性强弱顺序正确的是 A 水杨酸 苯甲酸 阿司匹林B 水杨酸 阿司匹林 苯甲酸C 阿司匹林 水杨酸 苯甲酸D 苯甲酸 阿司匹林 水杨酸E 苯甲酸 水杨酸 阿司匹林 B 一 化学鉴别法1 三氯化铁反应ChP 2010 水杨酸 紫堇色 二 鉴别试验 具酚羟基的药物 一 化学鉴别法1 三氯化铁反应ChP 2010 二 鉴别试验 水解后能产生酚羟基的药物 贝诺酯 Benorilate 双水杨酯 salsalate 阿司匹林 aspirin 二 鉴别试验 2 重氮化 偶合反应 1 贝诺酯的鉴别ChP 2010 原理 具芳伯氨基或潜在的芳伯氨基 芳伯氨基在酸性溶液中能与亚硝酸钠试液进行重氮化反应 生成的重氮盐再与碱性 萘酚偶合产生橙红色沉淀 二 鉴别试验 反应过程 贝诺酯 橙红色 具芳伯氨基或潜在的芳伯氨基的药物 二 鉴别试验 2 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠具有芳伯氨基结构 在酸性溶液中 与亚硝酸钠试液进行重氮化反应 生成的重氮盐与碱性 萘酚偶合产生橙红色沉淀 对氨基水杨酸钠 PAS Na 二 鉴别试验 3 水解反应 1 阿司匹林的鉴别ChP 2010 取本品约0 5g 加碳酸钠试液10ml 煮沸2min后 放冷 加过量稀硫酸 即析出白色沉淀 并发出醋酸的臭气 二 鉴别试验 3 水解反应 1 双水杨酯的鉴别ChP 2010 原理 双水杨酯与氢氧化钠试液煮沸后 加稀盐酸则生成白色水杨酸沉淀 分离 沉淀在醋酸铵溶液中溶解 方法 取本品0 5g 加氢氧化钠试液5ml 煮沸 显水杨酸的鉴别反应 二 鉴别试验 4 钠盐的鉴别反应ChP 2010 焰色反应 取铂丝 用盐酸湿润后 蘸取供试品 在无色火焰中燃烧 火焰显鲜黄色 二 鉴别试验 二 IR 水杨酸类药物分子中由苯环 羧基等结构 红外区有吸收 可用于鉴别 待测药物的红外吸收图谱应与 药品红外光谱集 中的标准对照图一致 OH3000 2500cm 1 宽 C O 1700cm 1 COOH C O 1770 1720cm 1 酯 邻双取代苯 CH770 730cm 1 O H950 900cm 1 35003000160014001200 N H O H c c 1 2 3 N H 4 C N 5 C O 1340 1250 1260 1180 1600 201500 25 3500 3300 3700 3200 1650 1550 1 23 3 4 5 二 鉴别试验 3 HPLC ChP 2010 用高效液相色谱法鉴别水杨酸类药物制剂有阿司匹林制剂 对氨基水杨酸钠肠溶片和贝诺酯片 规定在含量测定项下记录的色谱图中 供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致 鉴别水杨酸及其盐类 最常用的试液是 A 碘化钾B 碘化汞钾C 三氯化铁D 硫酸亚铁E 亚铁氰化钾 C 水杨酸 A 在中性溶液中与三氯化铁反应形成赭色沉淀B 在弱酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色C 与碳酸钠溶液共热 加过量硫酸析出白色沉淀并发出醋酸臭味D 与盐酸羟胺 三氯化铁反应显紫色E 氯仿溶液中显绿色荧光 B 阿司匹林 A 在中性溶液中与三氯化铁反应形成赭色沉淀B 在弱酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色C 与碳酸钠溶液共热 加过量硫酸析出白色沉淀D 与盐酸羟胺 三氯化铁反应显紫色E 氯仿溶液中显绿色荧光 C 药物结构中与FeC13发生反应的活性基团是A 甲酮基B 酚羟基C 芳伯氨基D 乙酰基E 烯醇基 B 水杨酸的反应 A 在碱性条件下生成白色难溶性二价银盐沉淀B 在碱性条件下将高锰酸钾还原C 在HC1酸性条件下生成重氮盐D 在适宜的pH条件下与FeCl3直接呈色 生成铁的配合物E 在碱性条件下水解后用标准酸滴定 D 特殊杂质检查 Section3 三 杂质检查 一 阿司匹林 生产工艺 ASA 副产物 SA 溶液澄清度水杨酸易碳化物炽灼残渣重金属 三 杂质检查 1 溶液澄清度 Na2CO3溶液 醋酸苯酯 水杨酸苯酯 乙酰水杨酸苯酯 阿司匹林样品0 50g 加温热至约45 的碳酸钠试液10ml溶解后 溶液应该澄清 2 水杨酸 三 杂质检查 二 对氨基水杨酸钠中有关物质的检查 三 贝诺酯的杂质检查 三 杂质检查 分别检查的化合物 方法 二 对氨基水杨酸钠中有关物质的检查生产过程未反应完全的或降解的间氨基酚 三 贝诺酯的杂质检查生产和贮藏过程中水解生成的对氨基酚和游离水杨酸 三 杂质检查 阿司匹林中应检查的杂质是 A 苯甲酸B 对氨基酚C 间氨基酚D 水杨酸钠E 水杨酸 E 对氨基水杨酸钠中检查的特殊杂质是 A 水杨醛B 间氨基酚C 水杨酸D 苯甲酸E 苯酚 B 阿司匹林中特殊杂质检查包括溶液的澄清度和水杨酸的检查 其中溶液的澄清度检查是利用A 药物与杂质溶解行为的差异B 药物与杂质旋光性的差异C 药物与杂质颜色的差异D 药物与杂质嗅味及挥发性的差异E 药物与杂质对光吸收性质的差异 A 含量测定 Section4 反应摩尔比1 1 原理 产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂 NaOH 一 酸碱滴定法 一 直接滴定法 含量测定 含量测定 1 直接滴定法 乙醇作用 溶解ASA 防止ASA在水溶液中滴定过程易水解 中性乙醇 对指示剂 酚酞 而言为中性 可消除滴定误差 pKa3 6的药物溶于中性醇 可直接用NaOH滴定pKa6 9的药物要用非水溶液滴定法若SA不合格 不宜采用本法 优点 简便 快速缺点 酯键水解干扰酸性杂质干扰 如水杨酸 2 适用范围 用于合格原料药的含量测定 一 直接滴定法 含量测定 2NaOH 过量 H2SO4 Na2SO4 2H2O 剩余滴定 水解 2NaOH 总 H2SO4 Na2SO4 2H2O 空白试验 二 水解后剩余滴定法 含量测定 1 反应摩尔比为1 2 2 优点 消除了酯键水解的干扰 3 缺点 酸性杂质干扰尚存在 4 指示剂 酚酞指示液 讨论 含量测定 取阿司匹林原料药1 5078g 加入氢氧化钠滴定液 0 5mol L 50 0ml 混合 缓缓煮沸10min 放冷 加酚酞指示液 用硫酸滴定液 0 25mol L F 0 996 滴定剩余的氢氧化钠 消耗15 70ml 空白试验消耗49 70ml 1 计算滴定度 MC9H8O4 180 16g mol 2 计算含量 计算题 三 两步滴定法 适用于阿司匹林片剂 阿司匹林肠溶片的测定片剂稳定剂 酒石酸或枸橼酸分解产物 水杨酸和醋酸第一步 中和第二步 水解和测定 含量测定 第一步中和 酒石酸枸橼酸水杨酸醋酸 NaOH 酒石酸钠枸橼酸钠水杨酸钠醋酸钠 含量测定 第二步水解后剩余滴定 反应摩尔比为1 1 NaOH 定量过量 2NaOH 总 H2SO4 Na2SO4 2H2O 空白试验 剩余滴定法 片剂含量测定结果的计算 1 消除了酸性杂质的干扰 2 消除了酯键水解的干扰 优点 片剂含量测定结果的计算 取标示量为0 3g 片的阿司匹林片10片 质量为3 5469g 研细 精密称取其片粉0 3592g 用20ml中性乙醇溶解 加酚酞指示液3滴 滴加氢氧化钠液至使溶液显粉红色 再精密加氢氧化钠溶液 0 1mol L 40ml 至水浴上加热15min 迅速冷至室温 用硫酸液 0 0539mol L 滴定至终点 消耗19 02ml 空白消耗该溶液34 87ml 1 计算滴定度 M阿司匹林 180 16g mol 2 求阿司匹林片的含量 五 含量测定 用于原料分析 样品 中性乙醇溶解 酚酞指示 出现粉红色 NaOHT 水解后剩余滴定 用于含量测定 羧基的反应 用于制剂分析 阿司匹林片 样品 酒石酸 枸橼酸 水杨酸 NaOHT 酚酞指示 粉红色 精确过量NaOH 剩余NaOH H2SO4T 红色消失 不须标定 148 用硫酸T 温度 滴定速度 COONa 直接法 二步法 羧基和醋酸均被中和 羧基被中和 COONa 醋酸被中和 优点 简便 快速 缺点 酯键水解干扰 不断搅拌 快速滴定 双相滴定法 Ch P2005用于苯甲酸钠的测定 苯甲酸钠易溶于水 滴定产物苯甲酸不溶于水 不利于终点的正确判断 因此 利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质 采用双相滴定法 含量测定 2 CPC UV法 ColumnPartitionChromatography 利用固定相酸碱性的不同进行分离利用药物和固定相起化学反应而进行分离利用生成离子对进行层析分离单纯靠选择流动相进行分离 担体 硅藻土 Celite545 固定相 一定pH的缓冲水溶液流动相 与水不相混溶的有机溶剂 洗脱前必须先用水饱和 硅藻土3g NaHCO3液2ml 玻璃棉 供试品的氯仿溶液 1 5ml 25ml氯仿洗脱 中性或碱性物质洗脱 2 冰醋酸 氯仿 1 100 10ml 85ml洗脱 Aspirin SA等成钠盐 在柱上保留 ASA游离 被洗脱 而SA等酸性较强 HAc不能使游离 而仍被保留 280nm 2 柱分配色谱 紫外分光光度法 第四节含量测定 a ASA胶囊含量测定 NaHCO3使ASA和SA成盐保留于柱上用CHCl3洗脱的目的 去除中性或碱性杂质 冰HAc酸化的目的 使ASA游离 易被CHCl3洗脱 280nm波长处测定吸收度 外标法计含量算 三 HPLC阿司匹林栓 2 0ml 第四节含量测定 2020 1 7 61 阿司匹林片含量测定中 每1mlNaOH滴定液 0 1mol L 相当于阿司匹林 M 180 16 的量为A 18 02mgB 180 0mgC 9 01mgD 90 1mgE 45 04mg A 阿司匹林原料及其栓剂的含量测定方法分别是A 直接中和法与分光光度法B 直接中和法与两步滴定法C 直接中和法与HPLC法D 两步滴定法与HPLC法E 两步滴定法与分光光度法 C 对氨基水杨酸的含量测定采用 A 直接中和滴定法B 两步滴定法C 亚硝酸钠滴定法D 双相滴定法E 紫外分光光度法 C A 1 两步滴定法测定阿司匹林片是因为 A 片剂中有其它酸性物质B 片剂中有其它碱性物质C 需用碱定量水解D 阿司匹林具有酸碱两性E 使滴定终点明显 B 7 在本类药物的酸碱滴定中 要求采用中性乙醇做溶剂 所谓 中性 是指 A pH 7B 对所用指示剂显中性C 除去酸性杂质的乙醇D 对甲基橙显中性E 相对被测物而言 B 15 对于两步滴定法下列叙述不正确的是 A 适用于片剂的测定B 以消耗总的氢氧化钠滴定液的体积计算含量C 不以水杨酸等杂质的影响D 以水解时消耗氢氧化钠滴定液的体积计算含量E 以酚酞做指示剂 A 乙酰水杨酸 阿司匹林 用中和法测定时 用中性醇溶解供试品的目的是为了 A 防止供试品在水溶液中滴定时水解B 防腐消毒C 使供试品难于溶解D 使供试品易于溶解E 减小溶解度 一 结构与性质 1 基本结构为苯甲酸或邻氨基苯甲酸 一 基本结构与理化性质 第二节苯甲酸类药物的分析 苯甲酸 benzoicacid 2 典型药物 丙磺舒 probenecid 甲芬那酸 mefenamicacid 第二节苯甲酸类药物的分析 二 主要理化性质1 溶解性除苯甲酸钠溶于水外 均微溶或不溶于水 易溶于氢氧化钠溶液 2 酸性结构中具有游离羧基 可用氢氧化钠直接滴定 第二节苯甲酸类药物的分析 二 主要理化性质3 三氯化铁沉淀反应本类药物具有芳酸结构 可与三氯化铁试液反应生成难溶于水的有色铁盐沉淀 4 显色反应甲芬那酸用硫酸溶解后 可与重铬酸钾反应而显色 用于鉴别 第二节苯甲酸类药物的分析 二 主要理化性质5 分解反应丙磺舒分子中含有硫 能分解为亚硫酸盐 可用于鉴别 6 具有紫外或红外特征吸收结构中具有苯环和特征官能团 均具有紫外或红外吸收 可进行鉴别 第二节苯甲酸类药物的分析 第二节苯甲酸类药物的分析 一 化学鉴别法 二 鉴别实验 1 三氯化铁反应A 苯甲酸 钠 与三氯化铁生成褐色沉淀 第二节苯甲酸类药物的分析 一 化学鉴别法 二 鉴别实验 B 丙磺舒与三氯化铁成米黄色沉淀 第二节苯甲酸类药物的分析 二 鉴别实验 2 分解产物的反应丙磺舒分子中的硫 可与氢氧化钠熔融 生成亚硫酸钠 经硝酸氧化成硫酸盐 而呈硫酸盐的反应 丙磺舒 probenecid 3 氧化反应 第二节苯甲酸类药物的分析 二 鉴别实验 K2Cr2O7深蓝色变成棕绿色甲芬那酸 H2SO4黄色绿色荧光 JP 14 甲芬那酸 mefenamicacid 二 分光光度法紫外可见分光光度法丙磺舒 甲芬那酸 原料药 片剂和胶囊剂 红外分光光度法苯甲酸及其钠盐 丙磺舒 甲芬那酸等荧光分析法甲芬那酸 第二节苯甲酸类药物的分析 二 鉴别实验 三 HPLC甲芬那酸片 甲芬那酸胶囊 第二节苯甲酸类药物的分析 二 鉴别实验 苯甲酸钠与三氯化铁试液作用生成碱式苯甲酸铁盐 其颜色是 A 紫堇色B 蓝紫色C 紫红色D 紫色E 赭色 E 苯甲酸A 在中性溶液中与三氯化铁反应形成赭色沉淀B 在弱酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色C 与碳酸钠溶液共热 加过量硫酸析出白色沉淀D 与盐酸羟胺 三氯化铁反应显紫色E 氯仿溶液中显绿色荧光 A 1 甲芬那酸中铜盐和有关物质的检查 生产工艺 HPLC GC法 二 杂质检查 1 酸碱直接滴定法苯甲酸 甲芬那酸的分子结构中存在羧基 酸性较强 可采用直接酸碱滴定法测定含量 ChP2010规定用中性乙醇溶解后 用氢氧化钠溶液滴定 以此测定苯甲酸和甲芬那酸的含量 四 含量测定 2 非水溶液滴定法ChP2010采用冰醋酸溶液中用高氯酸滴定的非水溶液滴定法测定苯甲酸钠的含量 四 含量测定 双相滴定法Titrimetryintwophases Ch P2005用于苯甲酸钠的测定苯甲酸钠为芳酸碱金属盐 易溶于水 苯甲酸不溶于水 不利于终点的正确判断因此 利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质 采用双相滴定法 3 紫外 可见分光光度法丙磺舒在盐酸乙醇溶液中 于249nm的波长处有最大吸收 ChP2010采用本法测定丙磺舒片剂的含量 四 含量测定 4 HPLCChP2010采用HPLC法测定甲芬那酸片及胶囊的含量 四 含量测定 需做铜盐检查的药物是 A 甲芬那酸B 乙酰水杨酸C 对氨基水杨酸钠D 对乙酰氨基酚E 氯贝丁酯 A 苯甲酸钠的含量测定采用 A 直接中和滴定法B 两步滴定法C 亚硝酸钠滴定法D 非水溶液滴定法E 紫外分光光度法 D 第三节芳基丙酸类药物的分析 布洛芬 酮洛芬 萘普生 一 基本结构与代表药物 第三节芳基丙酸类药物的分析 萘普生 二 主要化学性质 1 溶解性 2 弱酸性羟基不直接与苯环连接 酸性较弱 第三节芳基丙酸类药物的分析 酮洛芬 二 主要化学性质 3 缩合反应酮洛芬具有二苯甲酮结构 在酸性条件下可与二硝基苯肼缩合生成有色的偶氮化合物 第三节芳基丙酸类药物的分析 酮洛芬 二 主要化学性质 4 具有紫外和红外特征吸收具有苯环和特征官能团 第三节芳基丙酸类药物的分析 三 鉴别试验 酮洛芬 二硝基苯肼 橙色 1 缩合反应 ChP2010用于鉴别酮洛芬原料药 胶囊剂及搽剂 第三节芳基丙酸类药物的分析 三 鉴别试验 2 分光光度法 1 紫外 可见分光光度法 2 红外分光光度法 第三节芳基丙酸类药物的分析 三 鉴别试验 3 高效液相色谱法ChP2010采用HPLC法鉴别布洛芬制剂 萘普生制剂 规定在含量测定项下记录的色谱图中 供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液保留时间一致 第三节芳基丙酸类药物的分析 四 杂质检查 1 布洛芬中有关物质检查布洛芬中可能存在有关物质有10余种 其中降解产物1 4 异丁基苯基 乙醇和4 异丁基苯乙酮具有成纤维细胞和红细胞毒性 ChP2010采用薄层色谱法中的自身稀释对照法检查 2 萘普生中有关物质检查 一 杂质来源 2 萘甲醚 6 甲氧基 2 萘乙酮 萘普生 第三节芳基丙酸类药物的分析 二 有关物质检查 1 色谱条件与系统适用性试验2 溶液制备与测定法供试品溶液对照品液 稀释的供试品溶液3 结果 A6 甲氧基 2 萘乙酮 样 A6 甲氧基 2 萘乙酮 对 A其它杂质 样 2A6 甲氧基 2 萘乙酮 对 A总杂质 样 A萘普生 对 第三节芳基丙酸类药物的分析 四 含量测定 一 直接酸碱滴定法布洛芬 萘普生 酮洛芬的分子结构中含有羧基 遇碱发生中和反应 二 高效液相色谱法 第三节芳基丙酸类药物的分析 邻氨基苯乙酸类结构与性质 第四节其它芳酸类药物的分析 酸性 酸性 光谱特性 基团特性 酸性 光谱特性 吲哚乙酸类 第四节其它芳酸类药物的分析 水解 光谱特性 苯并噻嗪甲酸类 第四节其它芳酸类药物的分析 主要性质 第四节其它芳酸类药物的分析 1 溶解性2 弱酸性羧基不直接与苯环相连 属于芳环取代的脂肪酸类 酸性较弱 主要性质 第四节其它芳酸类药物的分析 3 水解性吡罗昔康 美洛昔康分子结构中具有酰胺键 主要性质 第四节其它芳酸类药物的分析 4 三氯化铁反应吡罗昔康 美洛昔康药物分子结构中噻嗪环上的烯醇式羟基 具有酚羟基的性质 主要性质 第四节其它芳酸类药物的分析 5 硫元素反应美洛昔康分子中含有硫元素 加热分解后产生的硫化氢可与醋酸铅生成黑色的硫化铅 用于药物的鉴别