肺癌最新的靶向治疗PPT课件.ppt

肺癌分子靶向治疗的最新总结 苏贺 1 1 驱动突变的靶向治疗 目前 驱动突变包括常见的EGFR突变 KRAS突变 ALK易位 以及不常见的ROS1易位 RET易位 BRAF突变 HER2突变 NTRK易位 MET扩增或突变 2 1 EGFR突变 多项大型III期临床试验证实表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 TKI 治疗EGFR突变阳性 期非小细胞肺癌 NSCLC 的效果优于化疗 因此几乎所有的指南都推荐EGFRTKI 如吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案 3 LUX lung3 LUX lung6显示 不同位点的EGFR突变的患者对不同的EGFRTKI的反应存在差异 相比一代TKI类药物 第二代TKI类药物阿法替尼能够显著提高第19号外显子 del19 EGFR突变患者的OS 而对第21号外显子突变无显著优势 LUX lung7显示阿法替尼的疗效优于吉非替尼 二者的中位PFS分别为11 0月和10 9月 HR为0 73 P值为0 0165 4 以上结论需要更多证据支持 有临床研究指出 第一 二代TKI疗效无区别 5 奥希替尼是EGFR TKI第三代用药 用于EGFR的T790M 第20外显子第790位密码子错义突变 第20外显子插入突变 用于原发病灶和脑转移灶效果较佳 是阿法替尼耐药后的选择 6 药物的选择应该综合考虑患者的体力状态 治疗的便利性以及不良反应 如吉非替尼更易发生肝毒性反应 而阿法替尼更易发生腹泻和皮肤毒性反应 7 为了提高疗效 也有研究尝试联合应用EGFRTKI和细胞毒药物或贝伐单抗 日本Kyuhu癌症中心等机构的Beta lung研究显示 厄洛替尼联合贝伐单抗相比单独使用厄洛替尼能够显著提高EGFR突变阳性患者的无进展生存期 PFS 8 2 KRAS突变 KRAS突变是肺癌最常见的驱动突变 但其靶向药物的发展并不乐观 KRAS突变有很多不同的类型 它们可能刺激不同的下游通路 此外 KRAS突变与TP53 STK11等基因突变相关 不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模式 因此可能需要不同的治疗 KRAS突变与TKI固有耐药相关 9 3 ALK易位 3 11 的中国NSCLC存在间变性淋巴瘤激酶 ALK 基因易位 研究显示克唑替尼 色瑞替尼及艾乐替尼能够显著延长ALK阳性肺癌患者的PFS 但克唑替尼的耐药不容忽视 其最主要的耐药机制是ALK继发突变 10 2020 1 7 11 4 ROS1易位 NSCLC患者中约有1 2 存在ROS1基因易位 以腺癌 年轻患者 不吸烟者为主 克唑替尼已被FDA批准用于ROS1阳性NSCLC患者的治疗 12 5 RET易位 NSCLC患者中约有1 2 存在RET基因易位 不吸烟者 年轻腺癌或鳞癌患者中多见 多靶点TKI对RET激酶有效 如凡德他尼 阿帕替尼等 目前处于临床1或2期试验阶段 13 2 肿瘤细胞增殖和存活相关的重要分子 主要包括EGFR单克隆抗体和抗血管生成剂 14 EGFR信号通路在肺癌形成过程中发挥着重要作用 EGFR蛋白广泛表达于发育不良的支气管 鳞状细胞癌多见EGFR的过表达和激活 研究显示EGFR单抗能改善鳞状细胞癌的总生存 Necitumumab已被FDA和EMA批准用于晚期鳞癌患者的治疗 15 血管生成是NSCLC发生 生长和转移的必经过程 血管表皮生长因子 VEGF 是血管生成的主要调节分子 VEGF表达增加往往提示预后不佳 VEGF受体拮抗剂在临床试验中显示出良好的疗效 其中贝伐单抗 雷莫芦单抗已被EMA和FDA批准用于临床治疗 16 3 免疫检查点 近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系受到越来越多的关注 尤其是肿瘤细胞躲避免疫监视即免疫逃逸的分子机制 17 抑制性检查点分子是目前最常见的免疫治疗靶点 包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 CTLA 4 程序性死亡受体1 PD 1 及其配体 PD L1 18 CTLA 4能够抑制激活的T细胞结合树突状细胞表面的CD80或CD86 PD L1或PD L2通过结合T细胞表面的PD 1同样能够抑制T细胞激活