第17章-抗帕金森病药-(2011).ppt

第17章抗帕金森病药 1 概述 第17章抗帕金森病药 17 2抗胆碱药 17 1影响多巴胺能神经类药 2 帕金森病 Parkinson sdisease PD ThereisnocureforPD 3 锥体外系调节运动功能的神经通路 多巴胺能抑制性通路 胆碱能兴奋通路 氨基丁酸能抑制性神经通路 4 DA 黑质 尾状核 壳核 DA ACh 脊髓前角运动神经 ACh DA 兴奋 抑制 5 概述 帕金森病 Pakinson sdisease PD 也称震颤麻痹 是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病 震颤 静止性震颤 搓丸样 动作 肌强直 肌张力增高 面具脸 齿轮状强直 运动障碍 姿势反射丧失 写字过小症 慌张步态 临床症状 严重患者伴有记忆障碍 痴呆 生活不能自理 甚至卧床不起 6 帕金森病人的特殊姿势 7 8 原发性 帕金森病 继发性 动脉硬化 脑炎后遗症及化学药物中毒引起帕金森综合征 Parkinsonism 分类 9 基底节黑质多巴胺神经元变性 造成黑质 纹状体通路多巴胺能神经功能减弱 而胆碱能神经功能相对占优势 产生帕金森病的症状 病变部位 10 提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效 耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体 能诱发帕金森综合征 帕金森病人死后 脑内多巴胺含量低于正常人 实验证明 11 ACh DA ACh normal Parkinson sdisease therapy 相对 DA DA ACh SupplyDA AntiACh PD发病机制 12 治疗思路 根据以上发病机制 提出PD治疗思路 13 17 1影响多巴胺能神经的药物 14 目的 增加脑内多巴胺含量 增强黑质 纹状体通路多巴胺能神经的作用 多巴胺前体药物 左旋多巴 多巴胺受体激动剂 溴隐亭 左旋多巴的增效剂 司来吉兰 15 左旋多巴 levodopaL DOPA 体内过程 吸收 口服小肠迅速吸收 0 5 2h达峰值 T1 21 3h 影响因素 胃排空速度 胃pH值 高蛋白食物 由酪氨酸合成儿茶酚胺的中间物 即DA的前体 16 左旋多巴 levodopaL DOPA 分布 17 排泄 肾脏 COMT 中枢 代谢 3 氧甲基多巴 外周 18 左旋多巴 L dopa 体内过程特点与药理作用的关系 99 在外周DA不良反应 19 2020 1 7 20 药理作用与临床应用 1 治疗帕金森病 L dopa通过血脑屏障 在脑内转变为DA 补充了纹状体DA的不足 使纹状体ACh和DA趋于平衡 产生抗帕金森病作用 21 起效慢 2 3周 最大疗效1 6个月 疗效逐渐下降 6年约半数患者失效 肌肉僵直 运动困难好 震颤差 轻症较好 重症较差 重症患者多巴胺神经严重变性 残存功能无几 但对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效原因 氯丙嗪阻断DA受体 左旋多巴作用特点 22 2 治疗肝昏迷 正常蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝内代谢解毒 肝功能障碍时血中苯乙胺和酪胺 在神经细胞内 羟化酶分别生成伪神经递质苯乙醇胺和羟苯乙胺 取代NA 妨碍正常神经功能 左旋多巴在中枢可转化为NA 恢复中枢神经功能 使肝昏迷患者苏醒 但不能改善肝功能 23 不良反应 胃肠道反应 1 2 3 4 心血管反应 非自主异常运动 开 关 现象 精神障碍 24 1 胃肠道反应厌食 恶心 呕吐 腹部不适 原因 DA直接刺激胃肠道和兴奋延脑催吐化学感受区的D2受体 2 心血管反应体位性低血压 偶见晕厥 原因不清 心动过速 心律失常 DA兴奋心脏 1受体所致 大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致 25 3 非自主异常运动和开关现象 非自主异常运动表现 面 舌抽搐 怪相 摇头 四肢和躯干做出各种各样摆动原因 服用大量L DOPA后 DA受体过度兴奋 26 3 非自主异常运动和开关现象 开关现象 表现 病人突然多动不安 开 而后肌强直运动不能 关 两种现象交替出现 严重妨碍患者的日常活动 原因 与PD的发展导致DA的贮存能力下降有关 27 4 精神障碍 失眠 焦虑 噩梦 幻觉 妄想等 原因 与DA过度兴奋中枢其他DA受体 如中脑 边缘系统 有关 治疗 非经典安定剂氯氮平 28 1 VitB6 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶 可增强外周组织脱羧酶的活性 使DA生成增多 产生外周不良反应 2 非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼 由于阻碍NA的失活 可加重NA的外周作用 引起高血压危象 故禁止与左旋多巴合用 药物相互作用 29 3 外周多巴胺受体阻断剂多潘立酮不能进入中枢 可减少左旋多巴的外周不良反应 4 抗精神病药和利血平可产生类似震颤麻痹的症状 前者阻断DA受体 后者耗竭中枢DA 能使左旋多巴失效 因此不宜合用 药物相互作用 30 是较强的L 芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂 不能通过血脑屏障抑制左旋多巴在外周转化为多巴胺 单独应用无抗PD的作用 左旋多巴的增效药 与左旋多巴合用意义 1 减少左旋多巴的用量 减少75 2 提高脑内多巴胺的浓度 3 增强L 多巴的治疗作用 4 减轻外周不良反应 卡比多巴 carbidopa 甲基多巴肼 31 L dopa用量减少75 32 信尼麦 sinemet 左旋多巴 卡比多巴 10 1 100mg 10mg 250mg 25mg 100mg 25mg 美多巴 Madopar 左旋多巴 苄丝肼 4 1 100mg 25mg 200mg 50mg 复方制剂 33 1 PD 直接激动黑质 纹状体的D2受体 与L 多巴合用减少后者用量 减少症状波动 2 治疗泌乳闭经综合征 激动垂体D2受体 抑制催乳素分泌 3 治疗肢端肥大症 激动垂体D2受体 抑制生长激素分泌 多巴胺受体激动药 药理作用及应用 溴隐亭 bromocriptine 为半合成的麦角生物碱 34 作用特点 作用强度弱于左旋多巴 强于中枢抗胆碱药 起效快 维持时间短 用药数天即可获最大疗效 与左旋多巴合用可增强疗效 降低不良反应 促多巴胺释放药 金刚烷胺 amantadine 作用机制 促使多巴胺能神经元释放多巴胺 抑制多巴胺的再摄取 直接激动多巴胺受体 35 近年研究发现 MAO B在PD的发病机制中起重要作用 单胺氧化酶 B抑制药 MAO BI 长期应用左旋多巴 脑内DA含量增高 在MAO B氧化下产生自由基 也是导致神经元变性和PD病情发展的危险因素之一 司来吉兰 Selegiline 为特异性MAO BI 36 5 司来吉兰与左旋多巴合用 减少后者的剂量 降低外周不良反应 使左旋多巴的 开关 现象消失 有利于缓解症状 延长患者生命 MAO BI应用的意义 1 早期应用MAO BI 降低脑内DA降解 提高脑内DA浓度 2 减少自由基生成 保护黑质DA神经元 延缓PD的发展 3 对MAO A无作用 不产生高血压危象 4 本品又是抗氧化剂 与维生素E合用有望成为早期PD首选药 37 特点 作用弱于阿托品 左旋多巴及金刚烷胺 对震颤