克莱森缩合反应及其应用PPT课件.ppt

ClaisenCondensation 克莱森缩合反应 Contents Definition定义 TheClaisencondensationAcarbon carbonbondformingreactionthatoccursbetweentwoestersoroneesterandanothercarbonylcompoundinthepresenceofastrongbase resultingina ketoesterora diketone ItisnamedafterRainerLudwigClaisen 1881克莱森缩合反应是指两分子酯或者一分子酯与一分子羰基化合物 在强碱催化下缩合 失去一分子醇生成一分子 酮酸酯或者 二酮的反应 参与反应的两个酯分子不必相同 但其中一个必须在酰基的 碳上连有至少一个氢原子 简单的说 该反应是一个酯分子的酰基对另一酯分子的酰基 碳原子进行的酰化反应 Definition定义 实际上这个反应不限于酯类与酯类的缩合 酯与含活泼亚甲基的化合物都可以发生这样的缩合反应 通式表示为 一般酮和腈的酸性要比酯强 它们在碱作用下 碳优先变成碳负离子 Mechanism反应机理 核心步骤 亲核取代反应 1 一分子羧酸酯或酮在强碱的进攻下失去酰基的一个 氢原子 这是一个E2消除反应 并得到碳负离子 烯醇负离子 碳负离子 H Mechanism反应机理 2 碳负离子对另一分子羧酸酯的羰基进行亲核进攻 得到中间体 随后脱去醇负离子而得到产物 羰基羧酸酯 中间体 C 羰基羧酸酯 Mechanism反应机理 3 产物的 氢与两个羰基邻近 因而有较强的酸性 会与反应物中的强碱反应而以共轭碱的形式存在 H 共轭碱 Mechanism反应机理 ClaisenCondensation Mechanism反应机理 克莱森缩合反应所用的碱是生成碳负离子必要的外部条件 要根据碳负离子共轭酸的强弱 选择适当强弱的碱 克莱森缩合要用亲质子和亲核能力强的碱 常用的碱有醇钠 氢化钠 三苯甲基钠或格氏试剂等 由于氨基钠容易产生副反应 一般不能用作碱性剂 只有一个 氢的酯必须要用较强的碱 例如三苯甲基钠 才能生成碳负离子 反应可以用过量的一种酯作溶剂 也可以用醚 苯和甲苯等惰性溶剂 产物 酮酯与乙酰乙酸乙酯一样 可能存在烯醇式 在碱 如醇钠 存在下会生成钠盐 经中和后 酮酯才能用蒸馏法分离 克莱森缩合反应是一个可逆反应 有时需要蒸出生成的醇 才好把反应进行到底 某些情况缩合时除了脱醇以外 还会进一步脱羧 这些性质应当在工艺条件的选择和产物分离中充分利用 Mechanism反应机理 有机物酸碱性的定性判断 布朗斯特酸碱理论 凡是能给出质子的分子或离子叫酸 凡是能与质子结合的分子或离子叫碱 因此布朗斯特酸碱又叫质子酸碱 路易斯酸碱的定义是 凡是能接受外来电子对的都叫做酸 凡能给予电子对的都叫做碱 在有机化学中这二种酸碱的定义都用到 如 ROH 用质子酸碱定义常为酸 用路易斯酸碱定义常为碱 另外 质子酸碱中的酸并不是路易斯酸 而是路易斯酸碱络合物 Mechanism反应机理 酸性强弱的判断大多数有机酸是指质子酸碱定义中的酸 酸性的强弱主要是给出H能力的大小 给出H 能力的大小判断可由其共轭碱的稳定性来判断 共轭碱的稳定性愈大 据 稳定性原理 则愈容易给出H 酸性就大 由于共轭碱的结构为负离子 因此 只需判断负离子的稳定性 就可判断酸的强弱 负离子的稳定性可用电子效应来判断 碱性强弱的判断碱性强弱的定性判断 可从中心原子的电子云密度的大小来判断 电子云密度大 给电子能力强 碱性就强 反之 碱性就弱 Types种类 TheclassicClaisencondensation传统克莱森缩合 具有 氢的羧酸酯自身缩合反应得到一种产物 当使用两种具有 氢的不同羧酸酯缩合反应时 可能同时得到四种产物 会造成产物分离的困难 当然四种产物不可能等比率 因而也有少数应用实例 Onlyoneenolizableesterisused Types种类 TheMixed CrossedClaisencondensation交叉克莱森缩合Anenolizableesterorketoneandanonenolizableesterareused 一分子含有 氢原子的酯或酮与一分子没有 氢原子的酯或酮反应 得到一种产物 是最有实用意义的缩合反应 Types种类 酮与酯的缩合反应 若羧酸酯有 氢 如果它的羰基碳亲电能力过低 则酮就会自身进行羟醛缩合 如果它的 氢酸性强于酮则它自身会进行酯缩合反应 因此酮和酯的交叉缩合同样也可能有多个产物 所以多数情况是用甲酸酯 草酸酯 碳酸二乙酯或苯甲酸甲酯等没 氢的酯 Types种类 DieckmannCondensation迪克曼环化反应 Amoleculewithtwoestergroupsreactsintramolecularly formingacyclic ketoester Inthiscase theringformedmustnotbestrained usuallya5 or6 memberedchainorring 双酯内分子的克莱森缩合反应 得到 环酮酯 Application应用 1 乙酰基 丁内酯 维生素B1中间体 的乙酰化法合成 Application应用 目前国内生产 乙酰基 丁内酯有两条路线 双乙烯酮 路线 即以双乙烯酮为起始原料 在碱存在下与环氧乙烷反应并缩环得到 该方法经多年生产实践和改进已趋成熟 但双乙烯酮和环氧乙烷单耗仍较高且供应不稳定 出厂价格较高 采用更早 三乙 路线 即用乙酰乙酸乙酯在碱存在下与环氧乙烷反应并缩环得到 此方法原料成本要低于前一路线的出厂价 但产品纯度较低 而且有刺激性气味 设备生产能力低 后来国内发表了一些用 丁内酯直接乙酰化的方法来制备 乙酰基 丁内酯 丁内酯是规模化生产的品种 随着我国化工制造大国地位的确立 该路线有较好的前景 Application应用 Application应用 2 1 4 甲基苯甲酰基 3 3 3 三氟代丙酮 塞莱昔布Celecoxib中间体 的合成 Application应用 塞莱昔布是一个环氧合酶 2 COX 2 抑制剂 主要用于治疗类风湿关节炎和骨关节炎 它通过选择性的抑制环氧合酶 2 阻止细胞膜上磷脂释放出花生四烯酸转变为前列腺素H2 进而抑制向其他前列腺素转化 起到解热 消炎和镇痛作用 同时避免像阿司匹林那样的胃肠道副作用 有不少取代吡唑是由 双酮与肼类化合物缩合而成的 塞莱昔布分子中也有一个吡唑环 它可以用1 4 甲基苯甲酰基 3 3 3 三氟代丙酮和对氨基磺酰基苯肼缩环来合成 前者则可以用对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯缩合来制备 Application应用 Application应用 3 二氧代庚酸乙酯的 位烯醇式 钠盐柠檬酸西地那非SildenafilCitrate中间体 的合成 Application应用 柠檬酸西地那非是一种5 磷酸二酯酶抑制剂 它能使末梢释放一氧化碳 激活海绵体内血管内壁细胞中的鸟苷酸环化酶 形成环鸟苷单磷酸相对增加 使海绵体内血管平滑肌松弛而充血 西地那非化学结构中也有一个吡唑环 同样可以用双酮和肼类化合物缩环得到 双酮用戊酮 2与草酸二乙酯进行类克莱森缩合得到 Application应用 Application应用 Ti CrossedClaisenCondensationbetweenKeteneSilylAcetalsorThioacetalsandAcidChloridesorAcidsTheClaisencondensationinbiology RecentLiterature近期文献 General Robust andStereocomplementaryPreparationof Disubstituted UnsaturatedEstersH Nakatsuji H Nishikado K Ueno Y Tanabe Org Lett 2009 11 4258 4261 DirectCarbon CarbonBondFormationviaChemos