介绍福善美(基础篇).ppt

福善美 唯一能够防止髋部骨折的骨质疏松药物 2005年 绝经后骨质疏松 正常情况 骨质疏松 骨丢失 健康人体骨重塑过程 破骨细胞前体细胞 破骨细胞 单核细胞 成骨细胞前体细胞 成骨细胞 骨质疏松的骨丢失 骨折 骨质疏松的主要危害 骨质疏松性骨折由于骨强度降低而引起的脆性骨折 以椎体骨折最常见 髋部骨折最严重髋部骨折专指发生于髋关节部位的骨折 包括股骨颈骨折和大转子骨折 KanisJA Osteoporosis BlackwellHealthcareCommunicationsLtd 1997 1 NationalInstituteofArthritisandMusculoskeletalDiseases http www nih gov niams healthinfo opbkgr htm 2 NationalOsteoporosisFoundation http www nof org osteoporosis stats htm 3 AmericanHeartAssociation 2001HeartandStrokeStatisticalUpdate 4 AmericanCancerSociety CancerFacts Figures2001 髋部骨折的灾难性后果 高于乳腺癌的死亡率 骨松性髋部骨折的危害性 一般需要手术 术后只有少数人能完全恢复至骨折前的水平有20 的髋部骨折患者会在一年内死亡有20 的患者将在一年内再次发生骨折如果进行恰当的药物治疗 可显著降低骨折发送率 KanisJA Osteoporosis BlackwellHealthcareCommunicationsLtd 1997 Sirisetal 2002JAMAsubmitted 骨质疏松症的治疗 终点目标预防骨折 尤其是髋部骨折 防治骨质疏松药物 抑制骨吸收促进骨形成其它药物的药物的药物双膦酸盐氟制剂SERMSPTH降钙素雌激素 钙 维生素D 假如只服用钙或维生素D 钙剂 维生素D和锻炼 对病人确实重要 但是 对骨质疏松而言 我们需要更加有针对性的治疗药物 福善美 骨质疏松治疗领域的领跑者 19851990199519961997199819992000200220042005 关注疗效 骨密度 关注疗效 骨折 关注依从性 关注长期效果 降钙素1985 依替膦酸钠1991 利噻膦酸钠OW2002 易维特1997 利噻膦酸钠2000 福善美1995 福善美OW2000 MK2172004 FIT研究1996 FOSIT研究1999 10年研究2003 MSD产品 主要研究 福善美 体现了MSD的科技创新 Worldwide TopProductsTotalMarket US 4 7B US Billions Source MTAofIMS MAT2Q02 1997 3Q96 4Q96 1Q97 2Q97 CurrentM SofOsteoMarket 41 15 8 8 4 3 3 3 2 2 2 福善美全球销量第一 福善美是什么 第3代双膦酸盐 抑制破骨细胞介导的骨吸收是最强效的双膦酸盐之一临床剂量不会影响骨矿化 不会引起骨软化被FDA批准用于治疗和预防 绝经后妇女骨质疏松症男性骨质疏松症激素引起的继发性骨质疏松症 德国化学家1865年首先合成双膦酸盐1968年瑞士科学家首次在生物中应用目前广泛使用的双膦酸盐有4种第一代 etidronate 邦得林 clodronate 骨膦 第二代 pamidronate 阿可达 第三代 alendronate 福善美 双膦酸盐发展历史 4小时 聚集于骨吸收陷窝 Bone 1996 19 281 福善美的作用机理 定位于骨组织 12小时 在破骨细胞中 福善美的药理作用方式 福善美定位于骨吸收陷窝 并被破骨细胞摄取被摄取后 福善美通过抑制褶皱边缘形成和破骨细胞活性 来减少骨转换和骨丢失 阿仑膦酸钠组对照组 JClinInvest 1991 88 2095 黄色横线 1um 封接区 褶皱边缘 福善美抑制破骨细胞褶皱边缘的形成 福善美的大型临床研究 II期和III期临床研究1827福善美国际临床试验 FOSIT 1908骨折干预试验 FIT 6459总计10194 例数 临床研究 骨折干预研究 FIT 福善美研究的里程碑 第一个专门评价福善美减少绝经后骨质疏松妇女的骨折危险性和增加BMD的研究在美国的11个中心进行 N 3658年龄 55 80岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的T值 2 5个标准差 1DataavailableonrequestfromProfessionalServices Merck SpecifyDA FOS 50 临床 有症状的 椎体骨折 12 18 24 30 36 6 0 0 1 2 3 4 月 ofPatientswithFracture 安慰剂 n 1817 福善美5 10mg n 1841 减少59 福善美 最快减少脊柱骨折 12个月 Blacket al J Endo Meta 2000 骨折病人的百分比 髋部骨折 12 18 24 30 36 6 0 0 0 4 1 2 1 6 2 0 月 安慰剂 n 1817 福善美5 10mg n 1841 减少63 P 0 014 福善美 最快减少髋部骨折 18个月 0 8 N 3658年龄 55 80岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的T值 2 5个标准差 Blacket al J Endo Meta 2000 骨折减少 腕骨骨折 X线显示的椎体骨折 多发性椎体骨折 54 27 45 87 48 福善美 降低全身各部位的骨折 绝经后骨质疏松妇女 n 3658 30 非椎体骨折 髋骨骨折 痛性椎体骨折 36 骨质疏松性非椎体骨折 BlackDM etal JCEM 2000 85 4118 4124 福善美已经明确的临床特点 快速 3个月内显著增加骨密度 BMD 有效 服药一年即可降低骨折的危险性脊柱骨折的危险性下降59 非脊柱骨折的危险性下降47 可靠 经过3年治疗后 96 的病人腰椎骨密度增加 摘自PolsHAetal OsteoporosisInt1999 9 461 4633和默沙东内部资料1 还需要明确的问题 福善美长期 10年 治疗的结果如何 是否能够持续增加骨密度 减少骨折 福善美治疗一段时间后停药 是否会像其他药物 降钙素 SERM等 出现骨转换的反跳 骨量的加速丢失 AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004 350 1189 1199 福善美治疗绝经后妇女骨质疏松症的10年经验 接受福善美治疗的妇女人数 最初 头3年 482第一次延长 4 5年 346第二次延长 6 7年 294第三次延长 8 10年 247 NEnglJMed2004 350 12 III期骨质疏松治疗研究阿仑膦酸钠治疗计划表 AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004 350 1189 1199 ALN20 5 PBOALN5mgALN10mgn 83n 78n 86均值 SD均值 SD均值 SD年龄 岁 63 6 264 7 263 6 0绝经时间 年 16 7 616 7 715 7 7体重指数 kg m2 25 3 524 3 624 2 9估计的钙摄取 mg day 704 459838 516747 563基线脊柱BMD g cm2 Hologic Norland0 71 0 10 70 0 10 70 0 1 Lunar0 81 0 10 80 0 10 82 0 1 第三个为期3年的双盲延伸试验入选患者的治疗前状态 N 247 平均基线T score 3 1ALN 阿仑膦酸钠 PBO 安慰剂 病人基线特征 AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004 350 1189 1199 10年研究证明 福善美能长期提高椎骨骨密度 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 年数 平均百分比改变 SE ALN5mg n 78 ALN10mg n 86 ALN20mg ALN5mg 安慰剂 n 83 AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004 350 1189 1199 基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中 9 3 p 0 001 13 7 p 0 001 9 3 p 0 001 10年研究证明 福善美能长期提高髋部骨密度 ALN5mg n 78 ALN10mg n 86 ALN20mg 5mg 安慰剂 n 83 AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004 350 1189 1199 基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中 年数 平均百分比改变 SE 2 9 p 0 05 6 7 p 0 001 3 4 p 0 001 阿仑膦酸钠每日一次10mg 绝经前范围 平均值 2SD 福善美连续10年使骨转化保持正常 骨转化降至绝经前的正常范围 在一项阿仑膦酸钠长期治疗效果的试验中对247名服用阿仑膦酸钠10mg 天10年的妇女的BMD进行评估BCE 骨骼胶原等价物 未显示阿仑膦酸钠5mg和20mg剂量组摘自BoneHGetalNEnglJMed2004 350 12 1189 1199 GarneroPetalJBoneMinerRes1996 11 3 337 349 0 70 100 月 骨吸收尿中NTx 平均值 骨形成骨SAP 平均值 10 20 30 40 50 60 80 90 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 0 25 月 5 10 15 20 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 阿仑膦酸钠的10年临床研究说明 nmolBCE mmolCr g L 绝大多数福善美治疗患者的骨转换指标在绝经前的正常范围内 在服用阿仑膦酸钠10mg每日一次 35mg每周两次 70mg每周一次的绝经后骨质疏松妇女中对疗效 腰椎BMD主要终点 和安全性进行评估 显示的数据为阿仑膦酸钠70mg每周一次组的 24个月时NTx的分布情况 对数比例 基数为e摘自SchnitzerTetalAgingClinExpRes2000 12 1 1 12 GarneroPetalJBoneMinerRes1996 11 3 337 349 2 7 7 4 20 55 0 尿中NTx nmolBCE mmolCr 150 400 600 800 1000 患者分布数目 N 905 绝经前范围 平均值 2SD 100 200 300 500 700 900 治疗2年 治疗等效性研究 每100病人年骨折妇女数 安慰剂 n 397 所有阿仑膦酸钠 n 597 估计的安慰剂组 阿仑膦酸钠20 5 PBO n 83 阿仑膦酸钠5mg n 78 阿仑膦酸钠10mg n 86 1 3年 6 10年 减少非椎骨骨折的疗效可以持续10年 AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004 350 1189 1199 福善美十年研究的结论 福善美是骨质疏松治疗方案中首个且唯一具有十年临床使用研究资料的药物服用福善美的10年间 能够持续提高全身骨密度 显著降低非椎体骨折的发生率使绝经后妇女的骨转换下降至绝经前水平 并使之持续稳定10年耐受性佳 包括上消化道耐受性 福善美面临的挑战 什么样的剂量方案才是最方便的 耐受性最好的 每天一次 每周一次与每周二次福善美的研究设计 为期一年 双盲 随机研究 再加一年的延长期1258位绝经后妇女 年龄为42 95岁BMD 2 5SD或既往有椎体或髋部骨折阿仑膦酸钠的服用剂量 10 mg每天一次n 37035 mg每周二次n 36970 mg每周一次n 519所有病人每天服用钙剂 500mg 以及维生素D 250IU Schnitzeretal AgingClinExpRes 2000 12 1 12 不同剂量福善美的临床疗效 BMD 0 1 2 3 变化的评价百分比 12 0 6 月 24 全身 0 1 3 5 变化的平均百分比 12 0 6 月 24 股骨颈 0 1 3 5 变化的平均百分比 12 0 6 月 24 全髋 0 1 6 8 变化的平均百分比 12 0 6 月 24 股骨转子 2 4 2 4 2 3 4 5 7 阿仑膦酸钠10mg每天一次 阿仑膦酸钠35mg每周二次 阿仑膦酸钠70mg每周一次 1 阿仑膦酸钠10mg每天一次 阿仑膦酸钠35mg每周二次 阿仑膦酸钠70mg每周一次 1 阿仑膦酸钠10mg每天一次 阿仑膦酸钠35mg每周二次 阿仑膦酸钠70mg每周一次 1 阿仑膦酸钠10mg每天一次 阿仑膦酸钠35mg每周二次 阿仑膦酸钠70mg每周一次 福善美基本上能提高所有病人的BMD 所有BMD被提高的病人比例 病人比例 ORAG 骨折疏松症研究顾问组 V 椎骨 NV 非椎骨 福善美的评估剂量为5 4