1地尔硫卓注射剂临床应用新进展-王教授解析.ppt

地尔硫卓注射剂临床应用新进展 华中科技大学同济医院王琳 地尔硫卓注射剂临床应用新进展 地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用 地尔硫卓注射剂在ACS方面应用新进展地尔硫卓注射剂在高血压方面应用 地尔硫卓注射剂在PTCA术前术后方面应用 回顾 地尔硫卓的药理和药效 地尔硫卓阻滞细胞膜钙离子通道变构部位受体作用于心肌细胞 负性肌力作用于HPS慢反应细胞 负性频率 负性传导作用于血管平滑肌细胞 扩张血管 Ca2 在心肌细胞功能调节中的作用 地尔硫卓注射剂临床应用新进展 地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用 地尔硫卓注射剂在ACS方面应用新进展地尔硫卓注射剂在高血压方面应用 地尔硫卓注射剂在PTCA术前术后方面应用 中国 抗心律失常药物治疗建议 指出 对于窦性心动过速的患者 去除诱因且 阻滞剂无法应用时 宜选用地尔硫卓对房性心动过速的患者 可以选用静脉地尔硫卓对室上速急性发作的患者 可以选用静脉地尔硫卓在治疗快速房颤 房扑时 如地高辛 阻滞剂不能满意控制心室率 可以换用静脉地尔硫卓 Ref 中华心血管病杂志 中国 抗心律失常药物治疗建议 指出 地尔硫卓应用剂量 静注负荷量15 25mg 0 25mg kg 随后5 15mg h静滴 如首剂负荷量控制不满意 可以在15min内再给予负荷量 静注地尔硫卓应监测血压 Ref 中华心血管病杂志 2006年ACC AHA ESC的房颤治疗指南 地尔硫卓经多项临床随机试验证实 可以作为控制快速房颤心室率的I类用药 1 在紧急情况下 静脉地尔硫卓可以迅速控制房颤心室率 负荷量为静脉推注0 25mg kg 2 7分钟起效 随后以5 15mg 小时维持 2 在静息 运动或者其他类型心血管应激时可以选择地尔硫卓的口服剂型 最好应用缓释制剂 控制心率 剂量为每日120 360mg 3 在此指南中 西地兰和可达龙都作为II线治疗药物 心室率控制 地尔硫卓 房颤伴快速心室率时静脉应用 I B 起始用量 0 25mg Kg 推注2min以上起效时间 2 7min维持剂量 5 15mg h不良反应 血压 心率下降 传导阻滞禁用 失代偿心衰 预激综合征可在哮喘和慢阻肺的病人长期应用 取代BetaB 目的 评估地尔硫卓控制房颤心室率的临床安全性和有效性观察例数 全国27个医疗中心321例验证指导委员会 方圻等研究负责人 胡大一 静脉地尔硫卓控制快速房颤心室率临床研究 DRAF 胡大一等 中华心律失常学杂志 入选条件 1 房颤持续超过1小时2 心室率 120bpm3 心功能 级排除条件 1 严重低血压或心源性休克2 急性心肌梗死3 房颤伴预激综合征旁路前传4 房室传导阻滞或病窦史心室率控制有效指标 1 心室率 100bpm 2 用药后心室率比用药前基础心室率下 20 研究方法 DRAF 胡大一等 中华心律失常学杂志 DRAF入选患者的心功能分级 86 144 56 35 人数 I级 II级 III级 IV级 NYHA分级 26 9 44 8 17 4 10 9 比例 321 总例数 100 0 胡大一等 中华心律失常学杂志 地尔硫卓注射剂10mg 10ml生理盐水3min内静脉推注注射后观察15min心室率大于120bpm心室率小于120bpm再予10 15mg静脉注射以10 15mg 小时静脉点滴5 6小时观察20分钟以10 15mg 小时静脉点滴5 6小时 给药方法 DRAF 胡大一等 中华心律失常学杂志 DRAF结果 静脉注射前 141 14 2bpm静脉注射20分钟后 102 13 6bpm P 0 01 有效率 63 2 静脉点滴地尔硫卓10 15mg h有效率94 3 P 0 01 103 6 10 9bpm 82 1 13 9bpm 结果 DRAF 结果 DRAF 静脉注射对血压影响 mmHg mmHg 静脉点滴对血压影响 P 0 001 P 0 05 P 0 05 结果 地尔硫卓对心功能的影响 随心室率的下降 自觉症状好转 肺部啰音减少 无一例出现临床心功能恶化 DRAF 结论 静脉注射地尔硫卓10mg后 以10 15mg h速度维持静脉滴注对房颤快速心室率的控制安全 有效 胡大一等 中华心律失常学杂志 研究目的 比较地尔硫卓 美托洛尔 毛花甙C治疗快室率房颤的疗效入选患者 78例患者随机分三组 分别给予地尔硫卓 美托洛尔 毛花甙C用药方法 地尔硫卓0 3mg kg稀释后静推美托洛尔0 1mg kg稀释后静推毛花甙C0 008mg kg稀释后静推各组给药后15分钟后心率下降不足15 则重复给药一次 静脉注射地尔硫卓 美托洛尔 毛花甙C控制房颤心室率比较 静脉注射地尔硫卓 美托洛尔 毛花甙C控制房颤心室率比较 平均起效时间心率下降幅度有效率地尔硫卓5min46 18次 分96 美托洛尔15min37 17次 分92 毛花甙C30min20 13次 分77 Ref 中华心血管病杂志 结论 静脉应用地尔硫卓控制房颤快速心室率可靠 较静脉应用西地兰有效率高 作用迅速 备注 阜外医院谭慧琼 宋友诚等发表在的文章也支持上述结论 Ref 中华心血管病杂志 地尔硫卓注射剂临床应用新进展 地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用 地尔硫卓注射剂在ACS方面应用新进展地尔硫卓注射剂在高血压方面应用 地尔硫卓注射剂在PTCA术前术后方面应用 急性冠脉综合征 ACS 的分类 急性冠脉综合征的发病机理 主要机制 斑块破裂诱发急性血栓形成 闭塞性和非闭塞性 次要机制 斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛可与血栓形成并存亦可单独存在 粥样斑块因脂质浸润而急剧增大 斑块内炎症活化的程度 冠脉痉挛 ACS的重要病因 冠脉痉挛是指心外膜冠脉次全闭塞 完全闭塞的节段性冠脉收缩 伴ST段抬高改变 以及致命性心律失常冠脉痉挛时间可以是暂时 长时间持续 反复出现冠脉痉挛的病因最早归结为冠脉高反应性和高敏感性 推测诱因 内皮功能损害 血小板血栓形成血管内超声证实 冠脉痉挛不仅是变异性心绞痛的病因 在ACS包括UAP AMI和猝死的发病中也起到重要作用 Ref Circulation 1982 65 1299 1306JAmCollCardiol 2001 37 505 509 地尔硫卓对血液动力学影响 Ref EoliaPharmacol Japan 77 195 1981 地尔硫卓对冠脉血流的影响 Ref Jpn HeartJ 18 92 地尔硫卓的量效关系曲线 Ref MedicamentNews1056 地尔硫卓的血药浓度 回顾 静脉地尔硫卓治疗不稳定心绞痛的疗效评价 武汉地尔硫卓临床试验研究协作组 中华心血管病学杂志 2002年10月第30卷第10期 多中心 开放性临床试验 102例患者研究目的 主要观察静脉应用地尔硫卓治疗不稳定性心绞痛的疗效和有效剂量 研究对象 2001年1月 2002年1月在参加研究单位就诊的各型不稳定性心绞痛患者 在入选前12小时内仍有心绞痛发作 或48小时内发作次数超过1次 而又不存在排除条件者即可入选 排除条件 下列任何一项 收缩压 90mmHg 心功能 NYHA分级 3级病窦综合征或清醒时心率 60次 分 或 房室传导阻滞 武汉地区地尔硫卓协作组入选病例 用药方法 静点1 g kg min 有效剂量维持静点48小时 仍有发作 加量3 g kg min 仍有发作 加量5 g kg min 仍有发作 更换治疗方法 发作消失 入选心绞痛患者 入选时心绞痛发作 静推合贝爽10mg 入选时无心绞痛发作 未发作 发作消失 则直接静点 口服合贝爽胶囊治疗 发作消失 研究结果 一 102例入选者应用地尔硫卓前48h内平均心绞痛发作次数为4 09 3 79 1 20 次应用地尔硫卓后 96例心绞痛得到控制 48h不发作 总有效率94 12 6例患者心绞痛仍有发作 无效率5 88 对于小剂量无效的病例 增大剂量可获得进一步疗效 62 75 88 24 94 12 0 20 40 60 80 100 1 g kg min n 64 n 64 3 g kg min n 90 5 g kg min n 96 n 96 不 同 给 药 速 度 的 累 积 有 效 率 研究结果 二 所有96例治疗有效的患者 随用药时间的延长和 或药物剂量的增加 其心率 血压和率压积均逐渐下降 与基础值 开始用药即刻 相比差异有显著性意义对6例 无效 患者资料分析表明 应用地尔硫卓后其心率 血压也有一定的下降趋势 但变化不稳定 未做进一步统计学分析共有16例患者在入选时心绞痛正在发作 按试验方案给予地尔硫卓10mg静脉推注 所有患者的心绞痛均在12 93 8 91分钟内完全缓解 研究结果 三 为了排除剂量更改因素的影响 对1 g kg min剂量有效的患者进一步做亚组分析 可见心率 血压和率压积随时间推移的下降趋势 约在用药6 12h后达到稳态 临床上与之相伴随的是患者心绞痛得到控制 研究结果 四 有68例患者在心绞痛发作时有心电图ST T的变化 表现为相应导联的T波低平或倒置 4例 ST段下移 58例 及ST段抬高 6例 在应用地尔硫卓后共有36例 53 患者的ST T变化有明显改善或恢复正常 其中20例发生在用药后0 5h内 12例发生在用药后24h内 4例发生在用药后48h内 研究结果 五 副作用及临床事件 未见药物相关性严重心律失常发生未见低血压 心功能不全及AMI发生 7 102例事件 4例出现一过性 AVB 1例出现左束支传导阻滞 未予处理自行恢复 1例不完全右束支阻滞的患者用药后出现完全性右束支传导阻滞伴 型AVB 改用口服合贝爽胶囊后 心电图恢复至用药前的水平 1例出现窦性心动过缓 经阿托品治疗后恢复正常 继续使用地尔硫卓未再发生心律失常 结论 地尔硫卓降低心肌耗氧量 改善心肌缺血 在短期和较小剂量 1 3 g kg min 下使大多数不稳定性心绞痛患者的发作得到控制 避免了更严重心肌缺血事件的发生 为患者接受治疗赢得时机 在治疗剂量 1 5 g kg min 下副作用发生率低 且轻微 可以作为治疗不稳定心绞痛的一线乃至首选用药 Ref 中华心血管病学杂志2002年10月第30卷第10期 合贝爽微泵注射剂量换算表 合贝爽针剂50mg 50ml ml h ACS 1 5 g kg min TheDiltiazeminUnstableAnginaPectoris 2 DUAP 2 不稳定性心绞痛 UAP 是一种会增加心脏性死亡和心肌梗死危险的严重疾病 NTG作为UAP抗缺血治疗中的一线药物 仍有其不足之处 引起反射性心率和心脏收缩力增加作用可部分抵销对心肌耗氧减轻的作用 而且持续应用24小时以上可出现耐药 国内 外研究提示静脉DIL用于UAP急性期 疗效可能优于静脉NTG 并且安全 可作为一种临床治疗UAP的新疗法 DUAP 2研究背景 研究目的 评价地尔硫卓与硝酸甘油对治疗不稳定心绞痛的临床有效性及安全性试验方法 多中心 开放 随机 平行对照试验研究单位 全国21个医疗中心 213例患者 DUAP 2 DUAP 2用药方法 1 g kg min起始 20 g min起始 每5分钟递增10 g min 3 g kg min维持 60 g min维持 UAP发作或未缓解 UAP发作或未缓解 5 g kg min维持48h 80 100 g min维持48h DIL组 104例 NTG组 109例 每5分钟递增10 g min 可合并用药 ASA 肝素等须停止使用 受体阻滞剂 其他钙拮抗剂及硝酸酯类药物 DUAP 2治疗期间症状改善情况 两治疗组组内给药前后对比p 0 001 DUAP 2用药48小时内心脏缺血事件 DIL组较NTG组明显降低难治性心绞痛风险 P 0 05 DUAP 2药物不良反应 DIL组心率 50次 分者有8例 而NTG组没有病例发生 差异显著 但DIL组发生低心率的8例患者中7例无明显不适主述 仅1例同时出现低血压并因此而停药 未发现房室传导阻滞者 NTG组两例发生严重头痛 并因此需减量或停药 低血压的发生两组无差异 结果 静脉合贝爽与硝酸甘油对不稳定心绞痛患者症状和心电图的改善同样有效 合贝爽比硝酸甘油更明显地降低了心率和心肌耗氧指数 收缩压 心率 用药后合贝爽组较硝酸甘油组难治性心绞痛发生明显减少 4人 3 8 vs13人 11 9 合贝爽组较硝酸甘油组有更多心率明显减慢 50次 分 者的发生 8人 7 7 vs0人 0 合贝爽组较硝酸甘油组减少了患者对 阻滞剂或钙拮抗剂的需求量 2人 1 9 vs13人 11 9 p 0 01 结论 减慢心率的钙拮抗剂 地尔硫卓静脉制剂对治疗不稳定心绞痛安全有效 与静脉硝酸甘油相比更能降低难治性心绞痛发生的危险 DUAP 2 认为地尔硫卓可使UA患者获益 后负荷降低 心肌收缩力降低和心率减慢导致心肌需氧减少扩张冠脉和小动脉导致血流增加改善左室和动脉顺应性 Ref J oftheAmericanCollegeofCardiologyVol 36 No 3 2000 AmericanHeartAssociation www americanheart org 2002AHA ACC ACS指南 推荐地尔硫卓的应用范围 变异性心绞痛的病人已经使用足量硝酸甘油 阻滞剂 症状控制不理想的病人不能耐受硝酸甘油 阻滞剂的病人伴有复发性不稳定心绞痛的高血压病人 2002AHA ACC ACS指南 中国 不稳定心绞痛诊疗建议 钙拮抗剂对缓解冠脉痉挛有独到效果 为变异性心绞痛的首选用药 推荐使用缓释制剂 地尔硫卓有减慢心率 降低心肌收缩力的作用 较硝苯地平更常用于控制心绞痛的发作 Ref 中华心血管病杂志2000年12月第28卷第6期 中国 不稳定心绞痛诊疗建议 地尔硫卓一般口服剂量为30 60mgtid qid可以与硝酸酯类合用 也可以与 阻滞剂合用 需监测心率和心功能 严重患者常需三类药物联用对静脉硝酸甘油不可以控制的反复发作的UA患者 可持续静点地尔硫卓24 48小时对已有窦过缓和左心功能不全的患者 禁用此药 Ref 中华心血管病杂志2000年12月第28卷第6期 中国AMI诊断和治疗指南 指出 对无左心功能衰竭临床表现的非Q波AMI患者 应用地尔硫卓可以降低再梗死的发生率AMI并发心房颤动伴快速室率 且无严重左心功能障碍的患者 可在监测心率 血压的同时 应用静脉地尔硫卓AMI后频发心绞痛以及对 受体阻滞剂禁忌的患者使用地尔硫卓也可获益对AMI合并左心功能不全 房室传导阻滞 严重窦性心动过缓 低血压的患者禁忌使用地尔硫卓 Ref 中华心血管病杂志2001年12月29卷12期 地尔硫卓注射剂临床应用新进展 地尔硫卓注射剂在心律失常方面应用 地尔硫卓注射剂在ACS方面应用新进展地尔硫卓注射剂在高血压方面应用 地尔硫卓注射剂在PTCA术前术后方面应用 2005年高血压防治指南中明确指出地尔硫卓作为高血压急症静脉注射药物 静脉合贝爽治疗高血压危象 KaoruOnoyama etal CurrentTherapeuticResearch42 6 1223 1987 地尔硫卓治疗高血压急症作用机理 地尔硫卓直接扩张血管 使周围血管阻力下降 从而降低持续增高的血压 而心搏出量和正常心率一般无变化 血压下降的同时 不但不降低反而增加肾脏血流量 血中的儿茶酚胺 醛固酮 肾素活性均无改变 地尔硫卓治疗高血压急症的给药剂量和方法 通常对成人一次一分钟缓慢静注盐酸地尔硫卓10mg 但可根据年龄 症状适当增减 然后以5 15 g kg min静脉点滴 血压降至目标值以后 边监测血压边调节点滴速度 地尔硫卓治疗高血压急症的给药剂量和方法 通常对成人一次一分钟缓慢静注盐酸地尔硫卓10mg 但可根据年龄 症状适当增减 然后以5 15 g kg min静脉点滴 血压降至目标值以后 边监测血压边调节点滴速度 研究背景 钙拮抗剂如心痛定 维拉帕米 地尔硫卓口服剂型已广泛用于降压治疗 前两者已广泛用于高血压急症的治疗 静脉应用地尔硫卓 临床上已广泛用于心绞痛的治疗 但用于高血压危象的经验较少 研究目的 评价静脉单次静注以及连续静脉点滴地尔硫卓 日本田边公司提供 治疗高血压急症的临床效果 对象和方法 17名高血压急症患者进入多中心开放研究 入选标准 舒张压 120mmHg 眼底检查KW为IV级或III级 患者分为两组一组 11人 静脉点滴5 g kg min 随着血压降低程度逐渐将滴速调节至40 g kg min 病人脱离危险后改用口服药物治疗时可进行疗效评价 二组 6人 3 5分钟内单纯静脉注射地尔硫卓10mg 静脉注射30分钟后进行疗效评价 连续静脉点滴对收缩压 舒张压及心率在不同时间段的影响结果 收缩压 舒张压及心率在治疗前与静脉点滴后的变化 单次静脉推注地尔硫卓10mg后对血压和心率的影响 单次静脉推注后 收缩压 舒张压及心率不同时间的变化曲线 静脉点滴及推注地尔硫卓对高血压急症的治疗效果 给药剂量及方法讨论 在本次研究中使用的剂量是 静脉点滴5 40 g kg min单次静脉推注在3 5分钟之内推注10mg静脉推注起效较快 但静脉点滴效果更好 副作用讨论 本研究中 出现1例阵发性房室结阻滞 随着地尔硫卓血药浓度的增加 可以延长房室结传导时间 这主要由于药物蓄积所致 异丙肾上腺素可以纠正由地尔硫卓引起的房室传导阻滞 但试验中的病例在停药后即可恢复正常了 地尔硫卓降压过程中不影响靶器官血流 高血压急症售药治疗目标是迅速降低血压 同时在降压过程中应保持器官血流不致减少 持续静脉点滴地尔硫卓 剂量从5 40