第35章-糖皮质激素.ppt

第三十五章肾上腺皮质激素 1 一 肾上腺皮质激素分类 adrenocorticalhormones 甾体类化合物 盐皮质激素 球状带分泌 醛固酮 去氧皮质酮等 糖皮质激素 束状带分泌 氢化可的松 可的松等 性激素 网状带分泌 雄激素 少量雌激素 外内肾上腺皮质 2 球状带 束状带 网状带 3 二 化学结构及构效关系 基本结构为甾核C3的酮基C4 5的双键C20的羰基 肾上腺皮质激素基本结构及维持生理功能必需基团 4 盐皮质激素化学结构 C17上无 OH C11上无O或有O与C18相联 5 糖皮质激素化学结构 C17上有 OH C11上有 O或 OH C1 2的为双键抗炎作用增强 水盐代谢作用减弱 6 C9引入 F C16引入 CH3或 OH则抗炎作用更强 水盐代谢作用更弱地塞米松抗炎最强 7 第一节糖皮质激素 8 一 生理作用 一 糖代谢升高血糖和糖原 促进糖异生 减少糖分解 二 蛋白质代谢负氮平衡 减少合成 增加分解 三 脂肪代谢促进分解 抑制合成 引起血胆固醇 脂肪重新分布 9 四 水电解质代谢潴钠排钾 利尿 拮抗抗利尿激素作用 低血钙 五 核酸代谢 基本作用 诱导特殊mRNA合成 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质 抑制细胞对葡萄糖 氨基酸等物质的摄取 10 二 药理作用 1 允许作用 permissiveaction 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件如 增强儿茶酚胺的血管收缩作用 增强胰高血糖素的升血糖作用 11 2 抗炎作用对抗各种原因所致炎症 物理 化学 生物 免疫等 1 炎症初期红 肿 热 痛症状减轻 炎症后期延缓肉芽组织生成 防止瘢痕形成 2 但同时可降低机体的防御功能 导致感染扩散 阻碍创口愈合 12 抗炎作用的基本机制糖皮质激素与受体结合 影响了参与炎症反应的一些基因的转录而产生抗炎作用 具体包括 1 对炎症抑制蛋白及酶的影响 抑制PLA2的生成 抑制iNOS和COX 2的表达 2 抑制多种炎症细胞的产生 TNF IL 1等 抑制E 选择素和ICAM的表达 13 3 对炎症细胞凋亡的影响糖皮质激素与受体结合后 可以诱导炎症细胞的凋亡 14 作用复杂 可以认为与以下因素有关 1 降低血管通透性 2 稳定溶酶体膜 3 抑制炎症过程的酶系统 4 抑制巨噬细胞 单核细胞的聚集 5 抑制PLA2的活性 15 6 阻塞膜孔 7 抑制DNA的合成 8 抑制细胞因子的产生和释放 9 诱导ACE降解缓激肽 10 抑制NOS活性 减少NO的生成 16 3 免疫抑制作用免疫抑制作用机制 1 诱导淋巴细胞DNA降解 2 对淋巴细胞物质代谢的影响 抑制DNA RNA蛋白质的合成 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成 3 诱导淋巴细胞凋亡 T B淋巴细胞 4 抑制核转录因子NF KB活性 减少炎性细胞因子的生成 NF KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成 与移植排斥反应 炎症等疾病密切相关 17 抗过敏作用机制抑制抗原 抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺 5 羟色胺 过敏性慢反应物质 缓激肽等 4 抗过敏作用 18 5 抗休克作用常用于严重休克 特别是感染性休克 中毒性休克 抗休克机制 1 抑制某些炎症因子的产生 减少炎症反应 2 稳定溶酶体膜 减少心肌抑制因子的产生 3 扩张血管 加强心肌收缩力 4 提高机体对细菌内毒素的耐受力 19 6 退热作用可能是抑制体温中枢对致热源的反应 稳定溶酶体膜 减少内源性致热原的释放7 血液与造血系统红细胞 血红蛋白增加 血小板增多 提高纤维蛋白原浓度 缩短凝血时间 提高中性白细胞数量 但其功能下降 LC 嗜酸性粒细胞数量减少 20 8 中枢兴奋可引起患者激动 兴奋甚至惊厥 9 长期应用有致骨质疏松作用可能是由于抑制成骨细胞活性 骨质胶原合成减少 分解加速 21 2020 1 8 22 糖皮质激素药理作用小节1 允许作用2 抗炎作用3 免疫抑制作用4 抗过敏作用5 抗休克作用6 退热作用7 血液与造血系统8 中枢兴奋9 长期应用有致骨质疏松作用 23 三 体内过程 1 口服 注射均可吸收2 90 以上与血浆蛋白结合 其中有80 与皮质激素转运蛋白 CBG 结合 10 与白蛋白结合3 主要在肝中代谢 与葡萄糖醛酸或硫酸结合 与未结合部分一起由尿排出 24 4 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效5 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙6 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量 25 26 四 临床应用 1 替代疗法 1 急慢性肾上腺皮质机能减退症 2 脑垂体前叶机能减退症 3 肾上腺次全切除2 严重感染或炎症 合用足量抗生素 1 严重急性感染特点 辅助治疗主要是提高机体的耐受性病毒性感染不用 27 2 防止某些炎症后遗症 减少组织粘连及纤维化 3 自身免疫性疾病 器官移植排斥反应及过敏性疾病 1 风湿热 风湿性心肌炎 类风湿和其他自身免疫性疾病 2 枯草热 血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎 支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病 3 免疫性排斥反应 28 4 抗休克 用于严重感染性休克 及早 足量的应用 常与肾上腺素合用 5 血液病 急淋 再障 粒细胞减少症 血小板减少症和过敏性紫癜等6 局部应用 软膏剂 皮肤病 皮炎 湿疹 肛门瘙痒等眼部疾病 结膜炎 角膜炎 虹膜炎 29 五 不良反应 1 持续大剂量应用引起的不良反应消化系统并发症 加重或诱发胃 十二指肠溃疡诱发或加重感染 免疫抑制作用引起的心血管系统并发症 如高血压 动脉粥样硬化等 30 骨质疏松 肌肉萎缩 伤口愈合延迟 长期抑制生长激素的分泌和负氮平衡引起的精神失常 诱发癫痫医源性肾上腺皮质功能亢进综合症 由于脂质水盐代谢紊乱 引起一些列疾病 31 负氮平衡 骨质疏松 食欲增加 低血钾 高血糖倾向 消化性溃疡 欣快 有时出现抑制及情绪不稳定 向心性肥胖 32 2 停药反应医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 缓慢减量 减低维持量或隔日给药 停药后应激情况下补充给药 反跳现象 原病复发或加重 加大剂量给药 控制症状后逐渐减量 停药 33 六 禁忌症 严重精神病和癫痫 活动性消化性溃疡 骨折 创伤修复期 肾上腺皮质功能亢进 严重高血压 糖尿病 孕妇 抗菌药不能控制的感染等 34 1 大剂量突击疗法严重中毒性感染 休克2 一般剂量长期疗法免疫性疾病 恶性淋巴瘤 急淋等3 小剂量替代疗法垂体前叶 肾上腺皮质功能缺失4 隔日疗法给药时间以早上为好 七 用法与疗程 35 八 糖皮质激素调控系统 CRHACTH糖皮质激素 36 反馈调节通路 正反馈调节CRH ADH促进垂体前叶分泌ACTH ACTH 肾素 血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖 盐皮质激素 肾上腺皮质激素发挥外周作用负反馈调节长负反馈 糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH也抑制垂体前叶分泌ACTH短负反馈 ACTH可抑制自身与CRH的释放 37 第二节盐皮质激素 38 一 醛固酮 二 去氧皮质酮 作用 均为保钠排钾潴水 39 第三节促皮质素及皮质激素抑制药 40 一 促皮质素 ACTH 在下丘脑CRH作用下 由腺垂体嗜碱细胞分泌 ACTH缺乏 将引起肾上腺皮质萎缩