细胞周期与肿瘤37716.ppt

肿瘤与细胞周期调控 TumorandCellCycleRegulation 一 肿瘤 动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞 tumorcell 具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤 malignancy 上皮组织的恶性肿瘤称癌 癌症 cancer 希腊语有意指有爪样突起 横行侵犯的螃蟹 肿瘤 tumor 在希腊语中有意为坟墓 拉丁语为肿胀 癌症 病毒性疾病 老年性疾病 心血管疾病医学的失败 挑战 1 基本生物学特征 细胞生长与分裂失去控制 具有无限增殖能力 成为 永生 细胞 具有扩散性 癌细胞的细胞间粘着性下降 具有侵润性和扩散性 这是癌细胞的基本特征 在分化程度上癌细胞低于良性肿瘤细胞 且失去了许多原组织细胞的结构和功能 染色体非整倍性 细胞间相互作用改变 识别改变 表达水解酶类 产生新的表面抗原 蛋白表达谱系或蛋白活性改变 胚胎细胞蛋白 端粒酶活性升高 mRNA转录谱系的改变 少数基因表达不同 突变位点不同 表型多变 2 肿瘤是多因素多步骤多基因发生突变的进化性疾病 癌细胞不遵守细胞增殖和存活的社会性控制 癌是基因突变的结果 影响细胞增殖的两大类的基因 增殖基因 抑制增殖的基因 癌基因 oncogene 增殖基因发生的突变如果使这个基因产生的蛋白过量表达或活性增高 将会引起细胞过量地增殖 这样的突变的基因被称为癌基因 oncogene 其正常的版本叫做原癌基因 proto oncogene 抑癌基因 tumor suppressorgenes 两份拷贝都失活才表现Rb和p53都是抑癌基因 Rb蛋白 Rb蛋白 retinoblastomaprotein 视网膜母细胞瘤蛋白 可以结合基因调节蛋白E2F 从而抑制细胞增殖所需的基因的转录 一些细胞外信号 如某些些生长因子 可以使G1Cdk复合物活化 使Rb蛋白磷酸化 改变其构型 将所结合的基因调节蛋白释放 从而激活那些为细胞增殖所需的基因 p53 一种抑癌基因 DNA的损伤可以通过p53激活p21的表达 使细胞不能进入S期 细胞周期阻滞于G1期 以修复损伤的DNA 如不能修复则启动凋亡程序 p53的突变使这种刹车机制失灵 细胞突变率增加 极易发生癌变 尽管流行病学和实验肿瘤学证明了许多化学的 物理的生物的 遗传的因素可以导致许多不同的肿瘤 尽管临床上可以看到肿瘤发生在机体的许多部位 许多组织和器官 尽管用分子生物学的手段发现越来越多的癌基因 抑癌基因和相应的许多肿瘤发生 发展密切相关的基因 尽管不同角度的研究和观察到肿瘤许多不同的病理学和生物学特征 3 肿瘤是一类细胞周期病 4 癌症能治疗吗 传统思路是手术 放疗 化疗 药物 癌症治疗新方案 免疫治疗 Immunotherapy 基因治疗 Genetherapy 抑制癌症促进蛋白的活性 抑止肿瘤血管的形成 二 细胞周期的调控 Thecellcyclehas4periods G1 S G2 andM Quiescentcells Go canmoveintooroutofG1phase 1 细胞周期 2 细胞周期的运转需要控制 保证有序的事件依次完成 细胞长到一定大小 DNA复制 DNA复制完成 有丝分裂 有丝分裂完成 胞质分裂细胞周期控制系统 可以用自动洗衣机的控制类比 3 细胞周期调控系统的主要作用 在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶和蛋白 然后自身失活 正调控 确保每一时相事件的全部完成 负调控 对外界环境因子起反应 如多细胞生物对增殖信号的反应 4 细胞周期中的一些关键的控制点 CHECKPOINT 关卡 检验点 G1检验点 检测细胞的内外环境是否适合进入S期 同时有检测DNA是否损伤的功能G2检验点 主要检测DNA复制是否完全 5 细胞周期控制的核心 CDK调控机制 MPF是控制进入M期的细胞周期蛋白 Cdk复合物 爪蟾的卵母细胞是好的检测系统M期促进因子 M phasepromotingfactor MPF 的发现 细胞周期控制的关键是一些蛋白激酶周期性的活化 细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶的活性通过细胞周期蛋白的积累和破坏来进行调节 MPF是含有两个亚基的蛋白复合物 细胞周期蛋白 Cyclins 是它的调节亚基 细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶 CyclinDependentKinases CDKs 是催化亚基 细胞周期蛋白浓度的变化 合成速度恒定 稳定积累 由于泛素依赖的蛋白降解而迅速破坏细胞周期蛋白有许多种 每种调节不同的Cdk的活性 酵母是对细胞周期进行遗传分析的好材料 cdc celldivisioncycle 基因cdc2 cdc28编码p34 即蛋白激酶 Cdks的活性进受磷酸化和去磷酸化所调节 Cdk活性的突然上升是正反馈的结果 不同的细胞周期蛋白 Cdk复合物触发不同的细胞周期步骤 M Cdk在G2期末触发细胞进入M期 S Cdk触发细胞进入S期 S期的起始 细胞融合试验 S期细胞可以使G1期细胞合成DNA 但不能使G2期细胞再合成DNA 中 后期转变 染色体的两个姊妹染色单体的分开需要特殊的蛋白酶的作用 而其活化需要信号 5 细胞周期可以被Cdk抑制蛋白阻挡于G1期 Cdk的抑制因子 CKI Cdkinhibitorprotein 如p27 p21 与周期调控有关的一些重要蛋白的降解 通过泛素途径降解 一些因子参与此过程 细胞可以回避控制系统的控制从细胞周期中撤出 G0期 在此状态下 细