糖尿病、氧化应激与ASPPT课件.ppt

国际动脉粥样硬化学会中国分会中国病理生理学会动脉粥样硬化委员会 纪念科协五十周年 万名科技专家讲科普 糖尿病 氧化应激与动脉粥样硬化国际动脉粥样硬化学会中国分会 新焦点 卫生部北京老年医学研究所黎健 Cardiovasculardisease 30 心脑血管疾病 人类最大的健康威胁 动脉粥样硬化 心脑血管病的病理基础 动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变 代谢综合征 两条通路两种结果 代谢综合征 1999年WHO 下列必备条件之一葡萄糖调节受损 IGR包括IGT或IFG 或糖尿病胰岛素抵抗 还包括以下2个及以上表现高血压 140 90mmHg高甘油三脂 150mg dl 1 7mmol L 和 或低HDL男性0 9 女性 WHR 0 85或BMI 30kg m2微量白蛋白尿尿白蛋白排泄率 20ug min或白蛋白 肌酐比值 30mg g 代谢综合征 2001年NCEP ATPIII 符合下列三项或以上条件者中心型肥胖男性腰围 102cm女性腰围 88cm高甘油三酯 150mg dl 1 69mmol L 低HDL男性 40mg dl 1 04mmol L 女性 50mg dl 1 29mmol L 空腹血糖 110mg dl 6 1mmol L 高血压 130 85mmHg 代谢综合征 2004年CDS 符合下列3项或全部条件者 超重或肥胖 体质指数 BMI 25 0kg m2 高血糖 空腹血糖 6 1mmol L及 或 糖负荷后血糖 7 8mmol L 及 或 已确诊为糖尿病并治疗者 高血压 收缩压 舒张压 140 90mmHg 及 或 已确诊为高血压并治疗者 血脂紊乱 空腹甘油三酯 TG 1 70mmol L 及 或 空腹血HDL C降低 男性 0 9mmol L 女性 1 0mmol L 代谢综合征 2005年国际糖尿病联盟 IDF 中心性肥胖 男性腹围 90cm 女性 80cm 合并以下4个指标中的任意2项 甘油三酯水平升高 TG 1 7mmol L 或已接受相应治疗 HDL C水平降低 男性 1 03mmol L 女性 1 29mmol L 或已接受相应治疗 血压升高 收缩压 130mmHg或舒张压 85mmHg 或已接受相应治疗或此前已诊断高血压 空腹血糖升高 空腹血糖 5 6mmol L 或已接受相应治疗或此前已诊断 型糖尿病 TheMSisAMetabolicTimeBomb WiththeelevatedriskofdiabetesandcardiovasculardiseasefromtheMS thereisanurgentneedforstrategiestodefusethismetabolictimebomb Ethnic specificcut pointsforwaistcircumference 2005 中心性肥胖最简便的监测指标 Mokdad etal DiabetesCare 2000 23 9 1278 1283 Mokdad etal JAMA 2000 286 10 1195 1200 肥胖与II型糖尿病密切相关 腹型肥胖与胰岛素抵抗 循环脂肪酸过多 导致胰岛素抵抗的关键因素 皮下脂肪释放脂肪酸进入循环增加 腹型肥胖者脂肪组织来源的脂肪酸进入肝脏增加 并在肝脏直接产生以下影响 1 糖生成 2 脂质合成 3 分泌促血栓形成的蛋白质 ReducedPhysicalActivity Excessivefoodintake Geneticfactors insulinreceptorSubstrate IRS 1 IRS 2 bloodFFA AbdominalObesity Proinflammatorystate 腹型肥胖致胰岛素抵抗和氧化应激 肥胖与多种AS危险因子正相关 O overweightMO moderatelyobeseSO severelyobses Woiss NJMU2004 350 2362 70 腹部脂肪组织胰岛素抵抗与致粥性脂质紊乱 HL ZellerM etal RICO ArchInternMed 2005 165 1192 1198 将近半数心梗患者为代谢综合症 MetabolicsyndromedefinedbyNCEPATPIIIcriteria633patientswithconfirmedmyocardialinfarction GLevantesiG etal JAmCollCardiol2005 46 277 283 糖尿病 代谢综合症明显影响心梗预后 糖尿病并发症的发生 高血糖与动脉粥样硬化密切相关 cell liver InsulinResistance FFA VLDL 氧化应激在糖尿病及其并发症发生中的作用 FFA VLDL celldysfunction Glucose Obesity 代谢综合症 氧化应激与动脉粥样硬化 YakugakuZasshi 2007Dec 127 12 1997 2014 氧化应激 机体 有害刺激 氧自由基 抗氧化防御 组织损伤 ReactiveOxygenSpecies ROS 各种有害刺激使自由基产生和抗氧化防御之间严重失衡 导致活性氧在机体或细胞内蓄积而引起细胞毒性 从而导致组织损伤 什么是氧化应激 2020 1 8 25 ROS对机体的损伤作用 直接损伤引起生物膜脂质过氧化 细胞内蛋白及酶变性和DNA损害 间接损伤重要的细胞内信使 活化信号传导通路 诱导细胞凋亡 东南大学学报 2005 24 1 64 67 ROS在As的形成与发展中扮演重要角色 ROS早期损伤内皮细胞 随着As进展 炎症细胞和斑块其他成分释放大量ROS 进一步促进As形成 问题 氧化应激参与了事件发生 Muller 1994 vulnerableplaque 心梗发生并不与冠脉狭窄程度成正比 易损斑块破裂和血栓形成是ACS的主要原因 Non occlusivelesion Stenoticlesion Littleornoangiographicabnormality Greaterlipidcontent immature Potentiallyunstable ifcapthin Abnormalangiogram Morefibrous mature Oftenstable ifcapthick Libby P Nature Medicine1 17 18 1995 斑块稳定性并不取决于狭窄程度 不稳定 易损 斑块的特点 thelipidcoreexpanding macrophagesdensity inthefibrouscap thefibrouscaplosesSMCdensity 基质代谢与斑块纤维帽的稳定性 LibbyP Circulation1995 91 2844 2850 Synthesis Breakdown Lipidcore IL 1TNF MCP 1M CSF Fibrouscap IFN CD 40L Collagen degradingProteinases TissueFactorProcoagulant Mf TC SMC collagen elastin 导致斑块破裂的因素 影响斑块稳定性的外在因素 ox LDL TNF a IL 1IFN g Ang II ET I 影响斑块稳定性的内在因素 一 斑块内细胞凋亡 平滑肌细胞增殖 凋亡 影响斑块稳定性的内在因素 二 斑块内新生血管增多 蛋白酶 基质金属蛋白酶 血管舒张活性物质 NO 前列环素 斑块破裂 MMPs 影响斑块稳定性的重要因素 Circulation 2003 108 2041 2048 基质金属蛋白酶的影响及其调控因素 氧化应激是调控MMP的主要因素 ox LDL诱导MMPs的表达 ox LDL诱导人冠状动脉内皮细胞MMPs的表达 并呈剂量依赖性 ox LDL10 g mL 对照 ox LDL20 g mL ox LDL40 g mL ox LDL80 g mL ox LDL10 g mL 对照 ox LDL20 g mL ox LDL40 g mL ox LDL80 g mL p 0 01 p 0 01 Circulation 2003 107 612 617 ACS患者ox LDL显著上升 不稳定心绞痛患者MMPs水平明显增高 P 0 01Vs 健康对照组 P 0 01Vs 不稳定心绞痛患者入院时 中国免疫学杂志 2004 20 282 289 P 0 01Vs 健康对照组 P 0 01Vs 不稳定心绞痛患者入院时 中国免疫学杂志 2004 20 282 289 NO减少是事件发生的另一个原因 M P B T HT Acetylcholine ADP Bradykinin Thrombin Serotonin NO synthase L citrulline NO defectivegeneexpression L arginine solubleguanylylcyclase solubleguanylylcyclase cGMP Physiologicaleffects NO2 NO3 Urinaryexcretion endogenousinhibitor s O2 Ox LDL L arginine defectintracellularL argava