晚期肝癌PPT课件.ppt

晚期肝细胞癌的内科治疗 原发性肝癌 全球高发常见的恶性肿瘤 其中90 为肝细胞癌 HCC 其他病理类型有胆管细胞癌 ICC 和混合型肝癌等 因此 通常所谓的肝癌主要是指HCC HCC的发病率 全球范围内呈现上升趋势 年发病 74 8万人 居于恶性肿瘤的第5位 中位年龄50 60岁 男 女 4 1 业已成为癌症致死主要原因 每年高达69 6万人死于该病 肝癌的概述 HCC的多学科治疗手段 根治性治疗 外科治疗 切除手术或肝移植局部消融姑息性治疗 局部消融肝动脉介入治疗立体精确放疗内科系统治疗 抗肿瘤治疗 分子靶向 化疗 中医药等 支持对症治疗 保肝利胆 抗病毒等 肝癌演变及治疗选择 早期局部病变 手术切除 消融治疗 放射治疗 高聚焦超声 全肝治疗 肝移植和TACE TARE 肝内播散 远处转移 局部治疗 全身治疗 化疗 靶向药物 HCC 联合治疗 早期肝癌BCLCA期 手术切除 消融 TACE PEI 局部 全肝 全身 多种治疗手段联合 中期BCLCB C期 晚期肝癌BCLCD期 局部 全肝 局部 全肝 全身 对症支持 靶向 TACE 靶向 BCLC分期 定义BCLC主要包含了四类预后因素 1 病人的一般状态 2 肿瘤的状态 3 肝功能状态 4 可供选择的治疗方法 系统治疗联合局部治疗 提高临床获益 晚期HCC 预后很差 由于HCC起病隐匿 侵袭性高和生长迅速 在确诊时 大多数患者 特别是亚洲患者 已达局部晚期和 或远处转移 往往不适合局部治疗 包括手术切除 射频或微波消融以及TACE 一般将此类患者归于晚期HCC 包括BCLC分期为C期和D期的患者 晚期HCC患者的预后很差 因此俗称 癌中之王 如果仅仅给予支持对症治疗 BSC 在欧美国家 患者的平均生存期在6 9个月 而在亚洲国家 不包括日本 仅有3 4个月 HCC系统治疗的复杂性 HCC系统治疗的基本原则 抗肿瘤与抗病毒相结合 控制癌灶与保肝利胆相结合 祛邪与扶正相结合 西药与中药相结合 HCC的内科系统治疗 HCC 系统治疗的范畴 生物治疗 分子靶向治疗 化疗 保肝 抗病毒治疗 中药治疗 支持对症治疗 HCC分子发病机制涉及多条信号通路 Wntpathway EGFRpathway Raf MAPKpathway Aktpathway Jak Statpathway VEGFRpathway HCC分子发病机制极其复杂 涉及多条信号通路 信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 TGF EGFR 细胞分裂信号途径的持续活化 Raf MEK ERK PI3K AKT Wnt 抗细胞凋亡信号途径失调 p53 PTEN 新生血管异常增生 如VEGF途径 促进肿瘤生长及进展 HanahanD WeinbergRA Cell2000 100 57 70 分子靶向治疗 索拉非尼 索拉非尼是一种口服的新型多靶点 多激酶抑制剂 既可通过抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成 又通过阻断Raf MEK ERK的信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 从而发挥双重抑制和阻断的抗HCC作用 索拉非尼已经国际多中心大型对照临床研究证实 可以延长晚期HCC患者的生存时间 故被多国批准用于治疗晚期HCC患者 三大临床研究奠定肝癌内科治疗基础 EACH Oriental SHARP 索拉非尼的关键性注册研究 两项关于索拉非尼的随机 双盲 平行对照的国际多中心 期临床研究 目的是评估索拉非尼在不同HCC人群中的疗效和安全性 索拉非尼治疗晚期HCC的 期研究 显著改善患者的OS 1 NEnglJMed2008 359 378 90 2 LancetOncol2009 10 25 34 GIDEON研究 GIDEON研究共纳入3371例HCC患者 均无法手术切除 来自39个国家 预期寿命 8周 通过评估身体条件 进行索拉非尼治疗 主要终点事件为索拉非尼用于临床的安全性评估 JClinOncol31 2013 suppl abstr4126 欧洲22个国家1143例患者 美国645例患者 亚洲太平洋地区11个国家974例患者 日本517例患者 拉丁美洲4个国家92例患者 2020 1 8 16 GIDEON研究 索拉非尼改善无法手术HCC患者的OS和TTP 收集全球3 213位索拉非尼治疗患者数据 统计结果表明 ChildA级 B级和C级无法手术的HCC患者的中位生存时间分别为13 6个月 5 2个月和2 6个月 OS显著延长 中位疾病进展时间分别为4 7个月 4 4个月和3 6个月 提示越早治疗 获益越多 JClinOncol31 2013 suppl abstr4126 OS 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 200 400 600 800 1000 1200 从治疗开始的时间 days 生存分布函数 疾病进展分布函数 2020 1 8 17 2020 1 8 18 HCC分子靶向治疗研究现状 大型III期临床试验纷纷失败 由于肝癌发病原因 过程和机制的复杂性 肝病背景的特殊性 也是特别缺乏临床研究的经验和没有吸取教训 一系列的新药研发试验屡遭失败 目前 索拉非尼仍然是唯一的获得III期临床研究证据强力支持的治疗HCC的分子靶向药物 索拉非尼治疗HCC 地位稳定 索拉非尼 国内外权威性指南 共识一致推荐索拉非尼治疗HCC 美国国家综合癌症网 NCCN HCC临床实践指南 巴塞罗那 BCLC HCC分期和治疗策略 亚太肝病学会 APASL HCC治疗指南 日本肝脏病学会 JSH HCC临床实践指南 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 美国肝病研究协会 AASLD HCC临床治疗指南 EASL EORTCHCC诊疗指南 索拉非尼指南证据充足 ESMO ESDO治疗 诊断及随访临床实践指南 注 ESMO 欧洲肿瘤内科协会 ESDO 欧洲消化道肿瘤学会 EASL 欧洲肝脏研究学会 EORTC 欧洲癌症研究与治疗组织 2012EASL指南 索拉非尼为晚期肝癌标准治疗 EASL EORTCclinicalpracticeguidelines managementofhepatocellularcarcinoma JHepatol 2012 56 4 908 43 EASL EORTCclinicalpracticeguidelines managementofhepatocellularcarcinoma JHepatol 2012 56 4 908 43 2012EASL指南 索拉非尼作为1A级证据推荐 索拉菲尼的联合治疗 索拉菲尼的联合治疗 联合TACE和消融 联合化疗 联合靶向治疗 三大临床研究奠定肝癌内科治疗基础 EACH Oriental SHARP 设计 主要针对中国HCC患者 EACH研究主要是为中国患者而设计的 是基于中国已经进行的FOLFOX4方案的I期 期的研究结果样本量计算时采用的疗效假设 亦源于FOLFOX4I期和 期研究和临床实践中所取得的经验在总试验人群中 中国人群将占绝大多数 7 也是EACH研究的主要观察人群考虑我国临床试验法规要求以及亚洲其他国家的医疗需求 EACH研究包括了韩国和泰国 以便能够获得批准 探索有效的化疗方案 EACH研究 患者的地区分布 EACH研究 试验设计 随机 对照 多中心的国际 期临床试验 ArmA FOLFOX4 OXA85mg m2iv h0 h2Day1 LV200mg m2iv h0 h2Day1 2 5FU400mg m2iv bolusDay1 2then600mg m2over22hoursinDay1 2 every2weeksArmB Doxorubicin Doxorubicin50mg m2iv inDay1 every3weeks 患者持续接受治疗直至疾病进展 出现不可耐受的毒性反应 死亡或原病灶已适合手术切除 随机分组 计划N 440 实际入组371 N 184 分层因素 不同国家和地区疾病状态 BCLC分期 N 187 结果 中国患者群ITT分析 305事件 Atthepost hoccut offdateforanalysis 31Dec2009 结果 全部患者ITT分析 305事件 Atthecut offdateforanalysis 31Dec2009 该项研究主要是针对中国人群设计的 已成功地达到了预设的所有疗效指标 没有发现含OXA的FOLFOX4方案引起新的不良反应 即 与DOX相比 FOLFOX4方案明显提高了晚期HCC患者的RR DCR mPFS和mOS 特别是中国的晚期HCC患者获益更明显 不良反应与治疗结直肠癌一致 易于处理 患者耐受性好 安全性高 EACH研究 结论 国家规范 HCC系统化疗的适应证 目前认为 HCC是对含OXA等新一代化疗方案具有一定敏感性的肿瘤 对于没有禁忌证的晚期HCC患者 系统化疗明显优于一般性支持治疗 不失为一种可选择