GMP知识解答二十.docx

1.问：药品生产所用物料应当符合相应的质量标准，那么，企业是否可以建立项目少于法定标准的内控标准进行每批物料的全项检查？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第102条规定：药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。第164条还规定：物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。对于制剂产品所用的物料而言，对于相关法规中明确要求进行全项检验的，应进行全项检验。除此之外，企业应根据物料对产品质量的影响程度，建立企业内控质量标准，其检验项目可能少于或多于法定标准，但质量标准整体不能低于法定标准。并且，无论如何，企业应该具备物料的质量控制能力。但这并不意味着企业一定要购买所有所需的仪器设备并培养专业的技术人员，可以在现有法规允许的范围内寻找外部的合同检验能力。对于原料药生产所用的物料，有一些特殊性：（1）药品生产质量管理规范（2010年修订）附录2原料药第15条规定：应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商检验报告可以用来替代其它项目的测试。（2）应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。（3）工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。无论如何，企业所采取的各种措施应当能确保所用物料符合法律、法规的规定和国家强制性标准。2.问：供应商确定由质量部门批准，是否必须是“最终批准”？如果是质量部同其它部门共同批准，可以吗？答：评估和批准物料供应商是质量负责人的职责之一，是否可与其他部门共同批准，药品生产质量管理规范并未明确说明。企业可以结合自身情况，从科学管理的角度出发决定是否需要其他相关部门共同审批。但值得注意的是，程序设计应当保证“企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立作出质量评估”和“质量管理部门应对质量评估不符合要求的供应商行使否决权”的原则。 3.问：我公司注射剂的洗烘灌联动线中隧道烘箱的高效过滤器，因没有预留验证口，导致无法进行PAO（气溶胶）检测，是否有其他什么方法进行检测，使隧道烘箱能符合药品GMP的要求？答：高效过滤器的正确安装是无菌药品质量的重要保证，应在安装后应进行检漏测试，其目的是通过检查高效过滤器及其与安装框架连接部位等处的密封性，及时发现高效过滤器本身及安装中存在的缺陷，以确保其工作状态正常。检漏测试有多种方法，但无论哪种方法，均须使高效过滤器的上游形成固定浓度的气溶胶或颗粒，然后在下游监测颗粒的浓度，以证明是否泄漏，企业可参照高效空气过滤器（GB/T 13554-2008）的要求，进行检漏的测试。.问：我公司有些异型片或丸不适宜自动机器装瓶，采用手工装瓶是否允许？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第37条规定：“操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。”该要求并非强制要求必须采用自动包装，而是强调应避免操作人员裸手接触药品而导致的产品污染。针对采用手工包装的方式，企业应采取各种防止污染、交叉污染、混淆和差错的有效措施，并将污染、交叉污染、混淆和差错的风险降低至可接受的水平。新修订药品GMP实施解答（二十一）新修订药品GMP实施解答（二十一）1.问：由于生产车间改造，我公司正在重新进行纯化水系统和注射用水系统的验证。以前纯化水系统和注射用水系统的PQ是连续监测21天水质符合要求即可，现是这样执行是否还可以？答：纯化水系统和注射用水系统的PQ应当分为3个阶段，其中第一阶段和第二阶段都可以是21天或30天，期间进行密集监控，这主要是考虑系统最初开始运行时的功能情况，确认现有SOP能确保水的质量在一定时间内保持稳定。如果第一阶段和第二阶段PQ数据表明水系统运行稳定，一般情况下，第三个阶段还应持续进行一年时间，以进一步证明水系统的长期稳定性。2.问：我公司所用说明书是整箱包装，但每箱内有6个用牛皮纸包装的小包装，根据生产部门领料单，我们拆箱发放小的包装后，仓库会剩余部分未打开的小包装，这算是散装印刷包装材料，必须用密闭包装容器进行包装吗？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百二十四条规定：“印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆”。药品GMP的目的是为了降低混淆、差错的风险，说明书的储运过程也是如此。从问题描述来看，企业的说明书最小包装为牛皮纸小包装，并且发放时是按照该最小包装进行发放的，如果该最小包装上清晰的标示出了说明书的规格、批号等相关信息，能够避免与其他说明书的混淆和差错，则可以采用非密闭容器进行储运。如果该最小包装不能被清晰标示，则应当将其采用密闭容器进行包装储运。3.问：我公司的生产是连续进行的，即设备在批与批之间只进行中间清洁，并不是每批之间都进行清洗（即每批生产之间只进行清场），这种方式是否被认可？如果被认可，那么下一批产品的生产日期是否需要按上一批产品的生产日期制定？答：药品GMP是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。当生产质量稳定，不易被微生物污染且生产环节能够进行有效控制的产品时，考虑采用阶段性的生产方式组织生产。但必须经过全面的评估并制定规范的管理程序，且须完成相应的全部清洁验证工作。应明确规定出连续进行生产的批次和时间，换批次生产时，设备可以只进行中间清洁（如：仅清除残留在设备表面的物料并不进行清洗）。如果生产工艺涉及较剧烈的反应或操作条件，前批残留的少量物料（产品）可能产生降解或蓄积，并可能影响最终成品质量的，则换批次生产时要考虑进行彻底清洁，或者经过验证。总之，采用阶段性的生产方式组织生产，需要企业结合产品生产情况自行确定，前提就是确保产品不受到生产过程中污染、交叉污染等的影响，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。其有效期的确定也遵从固定的原则。4.问：包衣片生产过程中，所制颗粒符合制定的质量标准，但所压的素片不符合质量标准。此时，我们将素片重新粉碎，然后再进行制粒、混合和压片，这种行为是返工吗？是否被允许？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）给出了返工的定义：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。在本问题中，素片需要被重新粉碎，并重新进行制粒、混合、压片，而不是返回到之前的压片工序，并且粉碎过程也不包括在原生产工艺中，所以不属于返工而是属于重新加工的一种。药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百三十四条规定，制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。因此，问题中的情形是不被允许的。从对产品的影响分析，片子重新粉碎，然后再进行制粒、混合和压片所得的素片，与原辅料混合后进行制粒、混合和压片所得的素片，二者从溶出度、溶出速度甚至生物利用度方面会有很大差异。新修订药品GMP实施解答（十五）1.问：我公司注射剂的洗烘灌联动线中隧道烘箱的高效过滤器因没有预留验证口，导致无法进行PAO（气溶胶）检测，是否有其他方法进行检测，使隧道烘箱能符合GMP的要求？答：药品生产企业是高效过滤器的使用者，在安装之后应进行检漏测试。检漏的目的是通过检查高效过滤器及其与安装框架连接部位等处的密封性，及时发现高效过滤器本身及安装中存在的缺陷。检漏测试有多种方法，但无论哪种方法，均须使高效过滤器的上游形成固定浓度的气溶胶或颗粒，然后在下游监测颗粒的浓度，以测试是否泄漏。企业可参照高效空气过滤器（GB/T 13554-2008）的要求，进行检漏的测试。2.问：我公司有些异型片或丸不适宜自动机器装瓶，采用手工装瓶是否允许？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第三十七条规定：“操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。”该要求并非强制要求必须采用自动包装，而是考虑了操作人员裸手接触药品所可能产生的污染。企业应针对采用手工包装的方式，采取各种防止污染、交叉污染、混淆和差错的有效措施，并将污染、交叉污染、混淆和差错的风险降低至可接受的水平。3.问：我们公司有一老注射液车间准备进行改造，能否用一台空调系统给不同级别区域（万级、十万级）送风？答：药品生产质量管理规范只是要求企业最终要做到何种标准，而不是要求企业如何进行工作。如果企业有可能用一台空调系统给不同级别区域（万级、十万级）送风，经验证，能够满足药品GMP标准的要求，也是允许的。用一台空调系统给不同级别区域（万级、十万级）送风，其成本往往高于两个系统分别送风。企业应当与设计单位进行沟通，从运行的角度对该空调系统进行前期设计，关键是要确保相应的洁净区域满足工艺的要求。4.问：制药用水微生物污染达到警戒限度时，应当按照操作规程处理。请问，警戒限度、纠偏限度的具体数值如何确定？答：警戒限度、纠偏限度的具体数值应考虑制药用水的用途、制备过程以及制水用水循环系统的设计和运行方式，由企业评估后自己制订。警戒限度、纠偏限度的制定依据是注射用水系统的历史运行数据，应通过统计学的方式进行制定，但绝对不能超过药品GMP要求的标准。5.问：我公司为大型药品生产集团公司的一个子公司（独立法人），集团层面已对所有物料供应商进行了审计，我们子公司可否直接使用其审计结果和报告？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第十章第七节对供应商的评估和批准进行了详细说明。能否直接使用集团公司的审计结果，还是要以集团公司对供应商的审计是否能够确保子公司所生产产品的质量为标准进行判断。例如，集团公司对供应商进行审计时是否包含了子公司产品对物料的特性要求、物料使用的反馈情况等内容。新修订药品GMP实施解答（二十）新修订药品GMP实施解答（二十）1.问：我公司采用药典方法对成品进行放行检验，是否还需要按照药典附录的要求进行相关方法学的验证？检验方法的确认和验证有何区别，如何进行药典方法的方法学确认？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）要求检验方法应当经过验证或确认，第二百二十三条对检验方法验证或确认的情形进行了详细规定：物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠。因此，对于按照药典进行检验的化学检验方法不需要验证，仅需要对其进行确认即可。检验方法验证的目的是证明所采用的方法适合于相应的检测要求；而检验方法确认的目的是证明已验证的检验方法在某试验室中的实际测试条件下确实适用于该物料或产品的检验。基于此目的，检验方法的确认和验证有着很多不同。药典的检验方法的确认属于检验方法转移确认的一种，应当通过不同人员的重复试验来重点考查该方法的准确度和专属性等内容，可参考USP Verification of Compendial Procedures进行。2.问：我公司主要生产滴眼剂（非最终灭菌），该剂型所用内包材（塑料滴眼剂瓶和内塞）在第三方公司经过环氧乙烷灭菌，之后到我公司内塞清洗机进行清洗，目的是除去粘在内塞上的异物，再在我公司经臭氧灭菌并干燥后用呼吸袋包扎密封。我公司这种做法是否能被认可？滴眼剂瓶和内塞使用臭氧灭菌可以吗？答：臭氧灭菌方法有其局限性，往往不能保证被灭菌物体的100%灭菌，通常其被作为消毒方法来使用。企业可先对包材进行清洗，再进行环氧乙烷灭菌后使用，或采用负离子气吹的方式对经过环氧乙烷灭菌后的滴眼剂所用内包材进行清洗。总之，滴眼剂塑料内包材的最终一次灭菌不宜采用臭氧，而应当尽量采用能够穿透塑料的环氧乙烷进行。3.问：滴眼剂的内包材经环氧乙烷灭菌后采用三层塑料袋包装运入生产车间，在K级清外包间除去外包装纸箱和第一层塑料袋后进入C级气锁间，在C级清外包间除去第二层塑料袋进入B级气锁间，再到内包材接收间，由内包材接收间到灌封机时再除去第三层塑料袋进入瓶子震荡器，之后进行灌封生产。这种传递方式符合新修订药品GMP的要求吗？如不符合，应如何调整？答：这种方式是可以的，企业应当在灭菌后注意三层塑料包装材料的无菌，以及滴眼剂内包材经包装后的完整性和密封性的保持。无论采用何种传递方式，均应当考虑如何确保所包装内包材的无菌性能，从而避免最终产品的染菌风险。4.问：我公司所用注射用水循环系统周期性地采用纯蒸汽灭菌，灭菌时仅测量回水口的纯蒸汽温度，同时保持各个注射用水使用点的蒸汽能够稍微泄露，不积