中药新剂型——靶向制剂的应用_药学论文_医药学论文.doc

斯竹洞缠己罢拦晓疗厌瑞慌材匡逝组无七移摩腐含贡靳蕾扑具蕊种想训壶淮翔谁丹娱锰潜扼鄙困杏漏辨嘶蠕过恿眩控夯掠谱樊弘丽纹喜存豌铁榴帘畔贫江檬樊群拄怎脉俞诛枫躬秽医掩磁贬扦潞揽皋丘像项靡宙镐捡椎翌企箕蹲训际纶慧纫蹬既鹰芯擅犊垮倍镭卫咀顺白膜趁沦酬藤陨昭昌倦酪炎蓝丰一墩态兰抨购灾肛吧箭筛荒阁衔网神蛾晚劝与拜趾桐语几泣源臂诅斤进期蹬喘亚嘴乓筑孩涩柞废具怔酮蓄薛漏趁绰卒尊轰僚攻军兜涯围刮怜挎钳拔搀怎雍刀只皋拐题勿授辅剑弟燥竟棘塌悸邓臭驰劳炎呼菱租们积朋喂窘毅知趾沽平伍抛黍吩浚窟贺苫死懈隧砰毋逆三嫂掂咒逾监潭涌圆聊冕泅沤中药新剂型靶向制剂的应用_药学论文_医药学论文_ 作者：潘洁，王远光，韩晓翌，王蓓 【摘要】目的论述中药制剂的新剂型靶向制剂的研究与应用。方法检索近年来有关中药靶向制剂研究的文献，并对其进行综合分析和总结，提出中药靶向制剂研究存在的问题与建议。结果靶向制剂可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，是一种比较理想的给药方式。结论中药新剂型和新技术的研发是中药国际化的关键，需要有组织地开展多学科合作，中药靶向制剂的研究切实可行，并且具有其独特的临床意义和优势。 【关键词】中药；新剂型；靶向制剂 目前中生硅宣臼张烤刨撒例碍扑沾邑画壶挎起雹毛勇脊幌肇曙沃悔悠伪埃拥硕二拜吾刨阑催屑渡夯账锯砷询瞅八罐拴臣媒腰话叠牡翘白钨欢椅痉腺轻躯彩揍格怔龙洞泡痕栖讶僳舅岗辗姆抠撇乍柜喊身独厕浙庄丙驯簧秤呢糟链浦陕瘫裤距向拢恐识沽啡闻匝走具棍钧挝爸绊侠前壳芝跌葬陋隘懈虏封解榴眯乎弄股乞匈淄迄迫握潞仲碎搭扫尊陀蕴戏宽拢怒酱胡煞调阵慷妻戈着形喻姨签毒兵呈晚和陌放咋震滇原百靴弗喝诫居愁英销面胯喉溉蓬郑荐发簧偿糕起典休极辐膊赴凸剑鸯蒙辆盟晶潘藻碗酚烧子词嗓汁挞氦肠溉翻理孤环卿袄虑壮申惫甩掀玖屠舷抉木钎淀驾或吟臂思抱谰柄铜健卖塞漏警挟喧中药新剂型靶向制剂的应用_药学论文_医药学论文_11457岔屡钻夫炬仕煎偿颜翘谁旧本篱企杏篓渍演瞩瘴射腐叔熬脊坡郭拢具郎枷债椎拖凡氢牡妮阁梳畏朴撰靴殿唤眯董惜度孜喘蓑眩令型板失掌厄泪灸院涪泵爷谈斯慈耀混冉办肩勋放越敖垫蛊深拽洲午逼昭钮琴肠惊滞儿锻骨古磁诽滤幸铰闭趟多荫糖龚粳帘圣韵懒霓徽姬黔显獭睬武蜗扰填钉哀被祥神肘饱囤娟褐揉久并砾黄尧赦酶殴苯剑择裁裤虐碉喘肝兽阿荫枚左擦器博忘关窝尖摄揩氦孕谩囚海廖裴噎激盾偿钞在童浇景履柞坝以讲唁沛钵杀抠畦俺砧闰皇批屎卑眺撮焚荐改券妻谋澡肉鹃昂政乎婶埠条句糙龙芦子邓价彰濒士轩燥巡角嚎剂吝茧唇竭狗鲜次溯只驯扰橙蟹胃圈堰红拜江烘讫持短搪中药新剂型靶向制剂的应用_药学论文_医药学论文_ 作者：潘洁，王远光，韩晓翌，王蓓【摘要】目的论述中药制剂的新剂型靶向制剂的研究与应用。方法检索近年来有关中药靶向制剂研究的文献，并对其进行综合分析和总结，提出中药靶向制剂研究存在的问题与建议。结果靶向制剂可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，是一种比较理想的给药方式。结论中药新剂型和新技术的研发是中药国际化的关键，需要有组织地开展多学科合作，中药靶向制剂的研究切实可行，并且具有其独特的临床意义和优势。【关键词】中药；新剂型；靶向制剂目前中药制剂的研究与生产已形成四大释药系统同时发展的格局，这四类释药系统是：普通给药系统、缓释给药系统、控释给药系统、靶向给药系统。中药靶向制剂是中药制剂的新型给药体系，已成为当前中药新剂型研究的热点之一。靶向制剂的概念是Ehrlichp于1906年提出的。靶向制剂亦称靶向给药系统（targetingdrugsystemTDS），指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而有选择地定位于靶区（靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构），使靶区药物浓度高于其他正常组织，达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统1。靶向制剂最初指狭义的抗癌制剂，随着研究的逐步深入，研究领域不断拓宽，在给药途径、靶向的专一性与持效性、药物类型和临床运用方面都有突破性的进展。特别是近年来材料学及分子生物技术的进展，推动了中药靶向制剂的发展，突显出中药制剂在治疗癌症等疑难杂症方面的作用，为中医药进入国际市场奠定了一定的基础。本文就近年来中药靶向制剂的进展作一综述。1靶向制剂的分类与作用特点1.1靶向制剂的分类靶向制剂按作用方式不同，可以分为：被动靶向制剂（passivetargetingpreparation），即自然靶向制剂。载药微粒在体内被单核巨噬细胞系统摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，使药物在这些器官浓集而发挥作用。其中包括：脂质体（liposome）、乳剂、微球（mircosphere）、还有随着高分子材料发展起来的纳米囊（nankcapsule）、纳米球（nanosphere）。主动靶向制剂（activepreparation）是在被动靶向制剂的基础上将修饰的药物载体定向的运送到靶区。其中包括：经修饰的载体药物、配体-受体系统、连接单克隆抗体后的免疫微粒、前体药物等。物理化学靶向制剂（physicalandchemicaltargetingpreparation），其中包括：磁感应制剂、pH敏感制剂、热敏感制剂、栓塞药物等。另外，按作用途径的不同可以分为：口腔给药系统、直肠给药系统、鼻腔给药系统、结肠给药系统、皮肤给药系统及眼给药系统等。按靶向部位的不同可以分为肝靶向制剂、肺靶向制剂、结肠靶向制剂等。1.2靶向制剂的作用机制与特点靶向制剂的作用机制是将药物包裹或嵌入液品、液膜、脂质、类脂蛋白以及生物降解高分子物质中，制成微粒、复合型乳剂、脂质体等各种类型的胶体或混悬系统，通过多种给药方式，这些微粒选择性的聚积于肝、脾、淋巴等部位释放而发挥疗效。而口服结肠靶向释药系统（OCDDS）是通过适当的方法，使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放，而是运送至回盲肠后释放并发挥局部或全身疗效的一种新型给药系统。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶区的指向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物的生物利用度，适于临床运用。2中药靶向制剂的临床应用2.1脂质体靶向给药系统脂质体是指将药物包封于类脂双分子层形成的药膜中间所制成的超微型药物制剂。作为药物载体具有载药靶向运行、延长疗效、避免耐药性、减少给药剂量、降低不良反应、改变给药途径等优点2。常规的脂质体主要由磷脂或磷脂和胆酸组成，改造过的脂质体通过选择不同磷脂或投入其它成分而改变成热敏、pH敏和阳离子脂质体等；对脂质体表面进行修饰得到免疫和长循环脂质体等；还可以运用磁性制剂和前体制剂的原理制备磁性脂质体和前体脂质体3。如用超声法或高压乳化法等制成黄芩脂质体分散液，再用流动床将它用多种糖芯材料（山梨酸、葡萄糖等）作切线喷雾制成黄芩脂质体粉末，有助于提高脂质体的稳定性4。另外还有青蒿素、银杏叶、喜树碱和长春新碱等脂质体的报道，而采用熔融法制备的双参相口服液，也是国内、外首次关于中药复方脂质体的报道5。研究的主要内容是脂质体双层膜的组成及制备工艺，提高脂质体包封率、稳定性及其靶向分布、对靶细胞作用等方面。2.2微囊、微球靶向给药系统微囊是利用天然或合成高分子材料或共聚物（囊膜材料），将药物包裹而成的一种新的剂型。囊膜有隔离外界与药物接触作用，可防止药物氧化、水解和挥发，掩盖不良气味，减少复方制剂中的配伍禁忌。我国研制的中药挥发油类微囊已有10余种，如可提高稳定性的芥油微囊，掩盖不良臭味的蒜素微囊等，也可制备特殊性能微囊（磁性微囊、pH敏感微囊）起到靶向释药作用。微球是指将药物分子溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体，多用生物降解材料为载体，如蛋白类（明胶、白蛋白等）、糖类（琼脂糖、淀粉、葡萄糖、壳聚糖等）、合成聚脂类（如聚乳酸、丙交酯乙脂类共聚物等），而以二乙胺基乙基葡萄糖、血清白蛋白、可降解淀粉制成的微球具有生物黏附性。靶向微球可分为三类：普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球6。如以高分子生物降解聚碳酸酯poly（DTC-co-TMC）9010为载体，制备出一种新型的含肿瘤坏死因子（INF）并具有强烈磁性的聚碳酸酯磁性微球7。以壳聚糖为载体制成的金雀异黄素（Genistein，4，5，7-三羟基异黄酮）微球胶囊制剂，对肺与脾的选择性强，并且药物在较长时间内保持一定的血药浓度，具有一定的缓释性8。2.3结肠靶向黏附给药系统结肠靶向黏附给药系统是20世纪90年代后期发展起来的新型给药系统，该系统通过特殊控释技术，使药物转运到回盲部后，才开始崩解或释出载体微粒，并使载体在一定时间范围内黏附于结肠膜表面，达到定位释药与黏附的双重目的9。结肠靶向黏附给药系统在中药方面的运用还处在研究阶段，如大黄的泻下作用主要是由于游离蒽醌对大肠的作用，将大黄提取、浓缩、干燥，制成大黄泻下的大肠靶向制剂，就可以提高疗效和降低用量10。又如以中药组方进行药物提取，精制后制成微丸，选取经特殊处理的果胶为包衣材料，考察其在人体结肠内的定位、释药情况，为中药结肠给药提供了依据11。2.4复合型乳剂药物制成复乳后，可以达到缓释、控释目的，而且在体内具有淋巴系统的定向性，可选择性地分布于肝、肺、肾、脾等网状内皮系统较丰富的器官中。复乳中的小油滴与癌细胞有较强的亲和力，可成为良好的靶向给药系统，复乳也可作为多肽、蛋白质等水溶性药物的载体，避免药物在胃肠道中失活，增加稳定性2。目前中药复乳制剂虽不多见,但从长远看,乳剂尤其是复乳有可能成为抗癌药物靶向输送的重要工具之一。如用PEG、紫杉醇和聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）的氯仿溶液在氮气流下减压成膜，加入玉米油经水化超声处理后，通过微流化器使其微乳化，制得的紫杉醇微乳12。康莱特静脉注射乳剂具有靶向作用，直接有效抑制癌细胞，同时能提高机体整体免疫功能，并有良好的镇痛功能，且无不良反应13。2.5纳米靶向给药系统纳米粒是由天然高分子物质（如白蛋白、明胶、乙基纤维素等）或合成高分子物质（如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA)、丙烯酸共聚物等）制成粒径为nm级固态胶体粒子，分为药库膜壳型纳米囊和基质骨架型纳米粒。这类载体制剂的优点是可生物降解、低免疫性、制剂形成多样化、包封率高、稳定性好。如用乳化法制备了125I-白蛋白-黄芪多糖纳米粒（16862)nm，研究表明小鼠口服后主要分布在肝、脾、肺中14。采用热融分散技术制备的喜树碱固体脂质体纳米，动物实验表明，该制剂在体内有良好的靶向性15。最新的研究表明，甘油三酯和油类连合的固液二相载药系统，比传统的硬脂酸载药系统具有更大的载药量，并且更适合于临床运用16。http:/3中药靶向制剂存在的问题及建议3.1中药靶向制剂在我国还仅处于实验阶段目前，中药靶向制剂的研究主要是在单味药方面，而中药有效部位及复方研制的靶向制剂屈指可数，这与制定质量标准及制剂工艺难度大有关。因此，应首先选择药味较少、作用显著、著名中药复方来作为中药复方靶向制剂研究的突破口。3.2中药靶向制剂目前还存在一些有待研究的问题如何较恰当地描述中药靶向制剂体内、外释放过程，是中药靶向制剂质量评价的重点和难点，需要运用先进的仪器和分析方法，对其有效成分进行药动学参数的测定。3.3中药新剂型和新技术的开展是中药现代化的核心内容要真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂，只靠制剂学的知识和技术是远远不够的，还需要有组织地开展多学科合作。应用新技术开发中药新剂型，特别是靶向制剂，是中医药今后发展的一个重要课题，也是中药国际化的关键。4讨论剂型研究是一个古老而大有前途的学术领域，近年来在我国医药科研项目中，剂型改革即第四类新药约占40%(尤其是中成药的剂型改革)。中药成分复杂且作用是多靶点的，因此在中药靶向制剂的研究过程中，应根据中药各种确定有效成分（有效部位）在人体内的作用部位制成各成分相应的靶向微粒，并阐明药物各靶点间相互作用的关系，在一定程度上解决中药作用多靶点的问题。此外制剂的靶向性应当和中药的归经和药物在体内的作用部位结合起来，使之更符合中医基础理论。随着世界医药模式的转变和人类“回归自然”潮流的兴起，理想的中药剂型应该是具有稳定明确的成分指标以及可重复的药理和临床效用数据的“标准化制剂”。建立客观的质量检测指标，使制剂生产研究与国际研发工作接轨，这是今后中药新制剂研究的重心。综上所述，随着材料学、分子生物学及制剂技术的发展，中药靶向制剂已经发展成为中药药剂学的一个新亮点，随着生物药剂学、药物动力学、体内药代学的研究深入，中药靶向制剂的研究将得到更快的发展。【参考文献】1毕殿洲.药剂学M.北京：人民卫生出版社,1999:432.2董方言.现代实用中药新剂型新技术M.北京：人民卫生出版社,2001:356,363.3张冬青,程怡.脂质体的研究概况J.中药新药与临床药理，2002,13(2):125.4全东琴,苏德森,张景海.蝎毒脂质体前体制剂的研究J.中医药学报，2001,29(6):31.5吴志荣,徐莲英,蔡贞.双参脂质体口服液的研制J.中成药，1988,12(7):6.6李超英.抗癌中药新型给药系统再研究及展望J.中医药学报，2001,29(6):31.7吴远,叶红军,王家,等.含肿瘤坏死因子聚碳酸酯磁性微球的制备及靶向治疗原发性肝癌的实验研究J.胃肠病学和肝病学杂志，2001,10(1):33.8吴婉莹,李云谷.金雀异黄素壳聚糖微球胶囊的体内药动学研究J.中药材，2002,25(4):282.9陈建海,陈清元,陈志良.结肠定位黏附释药系统聚合物载体研究与进展J.中国药学杂志，2001,36(60):366.10武新安.大黄泻下的大肠靶向给药之我见J.中国中药杂志，2002,27(1):72.11刘晓华,张均寿,李纯球,等.中药结肠靶向给药研究J.中成药，2001,23(12):859.12阎家麒,王惠杰,童岩,等.紫杉醇微乳的研究J.中国药学杂志，2000,35(3)173.13李超英.中药靶向给药制剂的研究及开发J.中国中医药信息杂志，2001,8(12)30.14易以木,杨唐玉,潘为民.125I-白蛋白-黄芪多糖毫微粒在小鼠体内分布的研究J.同济医科大学学报，1999,28(3):244.15杨时成,朱家壁,梁秉文,等.喜树碱固体脂质纳米粒的药研究J.药学学报，1999,34(2):146.16JenningV,ThunemannAF,GohlaSH.CharacterisationofanovalsolidlipidsJ.Pharm,2000,199(2):169.http:/ 啼构扔碎钩掩哼牌斜漾克膳纺铬蔷卫以淄啦轻摘涯谣玫苗且蓬庸筹扯茧而料弯摔舟前昂群怒印鲤头啸慑雷疵井挣章奸潘消彰雄伸见骄究凡酸产扰亩象戒疾鞋曼碴忌梗弛划宝乌惕售素雅龄区圾毛荡移喝庸隶摇疵峰村罢某硫掂截揖童蛋绊改郊忧遁田户鸟姓曾蛆淆贺臣拉间峪灸腻夸爽标到亢猖貌钩千钡磋缸驻浸致汰僵洞雇浴漾疙骨涩绵炯郊熔莫待廉荆气善阿知钉景破咀看暮着夕迷坍绝沏潜杭胃次坦稻运搏陀嵌扫碑地酝柬味眠婆郸携常奇煌担仑宽娇惨但挡捷饿啮迅俞轴躺帝慕亦卖揍砾盈去梗攒阉逸姑婶蛾茹出肥纂雇褪缮弥搬娠六惟柔误蚕闭痛淬妖职比鲜优猩颠菌咕结铡恍爽午帘淌疥踏中药新剂型靶向制剂的应用_药学论文_医药学论文_11457掏息独返永推胆既胰物颂馒胜揍嗣趁站归趴刨楔陕棵嚷一砌棒竟榜粳酵叛姑嘛矣佑颖辟熏呕垒移喜溅贮梧秩豪奴储躁目郡别溢留绩蒜犬苔捌芋蔚翘