胰高糖素样多肽-1（GLP-1）及其类似物用于2型糖尿病治疗的研究进展.doc

胰高糖素样多肽-1（GLP-1）及其类似物用于2型糖尿病治疗的研究进展内斟2009年4月第4卷第2期文章编号】1673-7768(2009)024)2634)3胰高糖素样多肽.1(GLP一1)及其类似物用于2型糖尿病治疗的研究进展陈琳,肖长青(审校)(广西医科大学研究生学院2006级1班;第一附属医院代谢糖尿病中心,南宁市530021)关键词】2型糖尿病;胰高糖素样多肽一1;治疗;综述中图法分类号】R587.1文献标识码】A近几年来,2型糖尿病(type11diabetes,T2DM)的患病率日益增加,不仅威胁人类的身体健康,更给国家和个体带来沉重的经济负担.在临床上,血糖控制欠佳使糖尿病患者微血管及大血管并发症的发生率大大增加,严重影响着患者的生存率及生存质量,目前采用的多种治疗药物虽然可以满意控制血糖,但英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)提示:随着糖尿病病程的延长,无论何种药物均不能阻止患者胰岛B细胞功能的进行性恶化,寻找新的治疗T2DM的方法是众多研究者关注的热点,近年来有关胰高血糖素样肽.1(GLP-1)及其类似物的研究取得长足进展,其独特的药代学,药效学及其血糖调节机理,有可能为T2DM的治疗开辟新的路径.1历史背景最早是对胰升糖素原(Proglucagon)基因进行序列分析时发现的GLP.I,该基团在胰岛的A细胞,少数脑干神经元和脑内的神经内分泌细胞L细胞内表达,通过胰升糖素原的组织特异性翻译后修饰,最终在不同的组织内形成各自不同的终末产物.胰升糖素原含有160个氮基酸残基,在胰岛Ot细胞内被酶解为含有29个氨基酸残基的胰升糖素,而在肠黏膜的L细胞内被酶解为含69个残基的肠高血糖素(glicentin),35个残基的GLP-m及37个残基的GLP-I(1-3).GLP?I(1-37)是无活性的肽链,需进一步水解切除6个氨基酸,成为具有生物活性的GLP.I(7-37),其中一部分分子C-端的一个氨基酸被分解,余端被酰胺化为具有生物活性的GLPI(7-36)酰胺,GLP-I的空间构象与胰升糖素相似,其N一端区域具有结合GLP-I受体和促胰岛素合成,释放的作用;C-端区域不具有结合GLP-I受体的功能,促胰岛素释放作用极弱.GLPI主要由回肠末端,结肠和直肠中的神经内分泌细胞L细胞分泌.给予外源性的GLP.I时能有效地对胰岛素的分泌,胰升糖素的分泌,胰岛素原的合成,胃的排空,饮食习惯和非胰岛素依赖的葡萄糖摄取等方面产生影响.2胰高糖素样多肽.1的研究现状目前已发现GLP-1(9-36)和GLP-1(7-37)作为其两种生物学活性形式是同时合成和分泌的,分泌以前者为主.GLP-1不但在胰岛的d细胞表达,而且在肠道L细胞(15)和脑干某些神经元细胞上都有表达,其氨基酸序列与胰高血糖素有50%的同源性,且两者有着共同的前体一前胰高血糖素原,当胰高血263糖素原演变为GLP-1时,只是酰胺化的3O个氨基酸样肽GLP?1NH2,不能完全发挥其活性作用,只有到达血流中,被血液中广泛存在的DPP.IV去酰胺化才成为有活性的GLP-1,但GLP.1在血中的半衰期只有12min,当GLP一1与其受体GLP-1R结合后,信号将通过腺苷酸环化酶和蛋白激酶A进行传递,而GLP.1R广泛表达于各种类型细胞上,包括胰腺和B细胞,胃小凹和小肠黏膜以及心,肺及中枢神经系统,这提示GLP.1除了影响对胰岛的生物学作用以外,其他作用也相当广泛.正常生理状态下,进餐后血浆中的胰岛素分泌迅速增加,而胰高血糖素水平则应迅速下降,两种激素相互协调以完成餐后高血糖的控制.但在2型糖尿病患者中不但餐后胰岛索分泌不足或延迟,更重要的是餐后胰高血糖素水平不但没有降低反而更高.通过补充外源性胰岛素在一定程度上可以弥补胰岛素分泌上的缺陷,但餐后的高胰高血糖索水平是目前使用的任何降糖药物所无法纠正的.因此可以说目前所使用的任何降糖药物都无法从根本上纠正2型糖尿病的这一病理生理特点.针对这一病理生理特点,GLP-1却有其独特的作用.GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素,抑制胰高血糖素分泌作用:GLP.1在胰岛B细胞上有特异性受体,当GLP-1与受体结合后,通过一系列的信号传导使葡萄糖信号转导途径中一些起关键作用的蛋白质磷酸化而促使胰岛素分泌,更重要的是这一作用是葡萄糖依赖性的,血糖愈高,作用愈强,血糖下降到一定程度时其作用消失.这一特点既可以降低餐后的高血糖,又可避免引起严重的低血糖.GLP-1不仅促进胰岛素的分泌,还作用于胰岛素生物合成,基因转录的各个过程中.另外GLP-1还能上调与胰岛素分泌相关的基因表达,如葡萄糖激酶,葡萄糖转运子-2基因等.GLP.1另一个重要作用是抑制胰高血糖素分泌,尽管目前对其具体调节机理尚不清楚,但这已被大量试验所证实.与目前所使用的降糖药物相比,GLP一1不仅在一定程度上弥补了2型糖尿病患者餐后胰岛素分泌的不足或延迟,更是纠正了餐后的高胰高血糖素水平,从而使血糖控制能够更好地符合正常生理特点.研究还发现,GLP一1能够刺激大鼠胰岛D细胞和胰岛细胞培养物分泌生长抑素.而目前最为引人关注的是GLP-1还具有促进胰岛B细胞增殖,新生及抑制其凋亡的作用,因为这一作用的发现将有可能逆转2型糖尿病的进264程,这更是目前使用的任何降糖药物所不具备的功能.对胃肠道影响,在人类,GLP-1具有抑制胃排空和胃酸分泌的作用.抑制胃酸分泌的原因可能是与GLP一1对生长抑素释放刺激作用和对胃泌素释放抑制作用相关.在生理状态下由于GLP-1能被二肽基肽酶iv(DPPIV)迅速降解,DPP-IV将GLP-1从N端第2位丙氨酸处水解掉两个氨基酸,使其转变为无活性的GLP-1(936)酰胺和GLP一1(937),所以其半衰期仅有短短的几分钟,这极大地限制了GLP.1在临床上的应用.因此如何延长GLP-1的生理作用时间而又不影响其生理功能成为临床研究的热点,如对GLP一1类似物的研究”.3胰高糖素样多肽一1类似物(1)exendin-4,是一种GLP一1受体激动剂,是从蜥蝎唾液腺分离的天然类似物,含有39个氨基酸,与哺乳动物GLP-1的氨基酸序列同源,与GLP一1受体具有高度亲和性,并具有相似的生物学作用.exendin-4的N端不被DPPIV分解,故血浆半衰期更长.目前Exenatide(AC2993)作为人工合成的Exendin-4,现已进入期临床实验,Exenatide能够完全模仿GLP.1的作用,扩大胰岛素对葡萄糖刺激第一和第二时相的反应,并且DPP-IV对Exendin-4不起作用,使得其在体内的半衰期达到4h左右.临床实验结果发现,糖尿病患者行5天皮下注射Ex-enatide能降低餐前和餐后血糖水平;另与安慰剂组相比,行28天每天注射23次Exenatide能显着改善血糖水平,同时伴随HBAlc和果糖胺水平的显着下降】.这种促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性的,避免了临床应用后低血糖事件的发生,并且餐前和餐后胰高血糖索水平下降,重建了更符合生理的胰岛/胰高血糖素比值;Fineman等”研究2型糖尿病患者接受Exenatide治疗后,经稳态模型(HOMA)评估B细胞指数分析,在2周和4周,B细胞指数分别高于基线50%和100%,即Ex-enatlde对B细胞具有明显的保护作用.其他动物实验中还发现Exenatide能延迟胃排空和抑制食欲,并能增加胰岛素敏感性,表明Exenatide对糖尿病的治疗是多重性的.Exenatide耐受性较好,主要不良反应为短时间轻度头痛,恶心和呕吐,只是在与磺酰脲类药物联用时才出现轻微的低血糖症状,在应用Exenatide近75个月时,40%50%的个体会出现抗Ex-endin24的抗体,但在临床上没有显着性影响.目前Exenatide是目前惟一完成新药注册前临床研究的GLP-1类似物,可作用于2型糖尿病的多个治疗靶点,随着Exenatide用药剂量的确定及给药方式的进一步完善,无疑将成为2型糖尿病治疗的新手段.(2)(Val8)GLP-1”,能抵抗DPP-IV分解,并且相对于其他经N端修饰后的类似物及GLP-1本身,具有更好的生物学作用.在动物实验中,Brian等刮研究ob/ob鼠分别使用(Val8)GLP-1,GLP-1治疗后,16天后,GLP一1组体重及饮食没有显着改变,但是(Val8)GLP.1组在饮食不变的情况体重显着减轻(P<0.05);21天后,与盐水对照组血糖水平(213),(251)mM比较,治疗18天的(Val8)GLP一1组血糖水平显着降低(P<O.05),并且发现治疗9天的该组胰岛素浓度显着上升(P<0.01),而GLP-l组与对照组没有显着差异,表明(Val8)GLP?1具有改善葡萄糖的耐受状态的作用,具有促进胰InternalMedldneC/ua,局2009,VoL4.Xo.2岛B细胞增殖,促进胰岛索的合成;此外是否能改善13细胞对血糖的反应性,及胰岛素敏感性仍有待继续研究,但在整个实验中未发现有任何副反应,目前仍处于动物实验阶段,其有效性及安全性尚待进一步临床研究证实.(3)其它DPP-Iv抑制剂引,另外一种DPP.IV阻断剂MK-0431【”】,是一种13氨基酸,口服具有较高的活性,与DPP-IV特异性结合而发挥作用.在啮齿动物实验中,MK-0431改善了葡萄糖的耐受状态,目前该阻断剂也正进行临床研究.4展望GLP一1类似物以其具有的一些新的作用靶点,如延缓胃排空,抑制胰高血糖素产生,增加胰岛素的生物合成及B细胞数量等,已成为治疗2型糖尿病的新亮点n,但目前仍有许多问题需要进一步研究证实.例如:需要进一步明确哪一类人群最适合应用此类药物;最佳的用药剂量是多少,怎样根据个体调整用药剂量以减少药物的副作用;药物体重下降的作用能否持续存在等等.总之,这种途径可能比现有的促进胰岛素分泌途径更安全,因为其血糖的依赖性,随着进一步的完善研究,将成为2型糖尿病治疗的新手段.参考文献1DeaconCF.Therapeuticstmteesbasedonglueagon-likepeptide1J.Diabetes,2004,53(9):21812189.2KiefferTJ,HabenerJF.Theglucagon?likepeptidesJ.EndoorRev,1999,20(6):876913.3KendallDM,KimD,MaggsD.Inoretinmimeticsanddipeptidylpep?tidase?IVinhibitom:8reviewofemergingtherapiesfortype2diabe-teaJ.DiabetesTechnolThor,2006,8(3):385396.4FehseF,TrautmannM,HoistJJ,eta1.Exenatldeaugmentsfirstandsecondphaseinsulinretioninresponsetointravenousshcoinsubjectswithtype2diabetesJ.JClinEndoorinolMetab,2005,90(11):5991-5997.5GreigNH,HollowayHW,DeOreKA,eta1.Oncedailyinjectionofexendin-4todiabeticmiceachieveslong-termbeneficialeffectionblooducoseconcentrationsJ.Diabetologia,1999,42(1):4550.6GreonBD,IrwinN,GaultVA,eta1.Chronictreatmentwithexondin.(9-39)amideindicatesaminorroleforendogenousglueagon-likepeptide?1inmetabolicabnormalitiesofobesity?-relateddiabetesinoh/obmiceJ.JEndoorinol,2005,185(2):307-317.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