（有机化学专业论文）amphidinolide+y的全合成及关环复分解构筑三取代烯烃的研究.pdf

浙江大学博士学位论文 摘要 摘要 a m p h i d i n o l i d ey 是从海洋前钩藻属甲藻中分离到的十七元大环内酯，并在 c 1 5 - - c 1 6 上有一个反式四氢呋喃环。它对肿瘤细胞有一定的毒素作用。本论文以 关环复分解( r c m ) 策略来构筑c 1 1 c 1 2 上的f 式三取代烯烃，成功完成了 & n p h i d i n o li d ey 的全合成。 本论文第一章简单介绍海洋大环内酯a m p h i d i n o li d e s 化合物的分子结构和 抗肿瘤活性。随后对关环复分解在全合成中的应用加以概述，特别强调关环复分 解的反应活性、? 选择性以及在构筑三取代烯烃时所面临的困难。 第二章具体讨论c 1 - - c ll 片段的两种合成路线。以s h a r p l e s s 不对称环氧化 及选择性环氧开环为主要步骤的第一代合成路线，因环氧开环困难而没有成功。 通过以a b i k o 反式羟醛缩合为关键步骤的第二代合成路线，顺利合成了c 1 _ c 11 片段。 第三章详细论述a m p h i d i n o l i d ey 的全合成路线以及对关环复分解构筑三取 代烯烃的研究。先用y a m a g u c h i 成酯反应连接c 1 - c 1 1 片段和c 1 2 - - c 2 1 片段，再 经关环复分解反应立体专一性地构筑f 式三取代烯烃，从而完成了a m p h i d i n o l i d e y 的全合成。通过分析苯乙烯副产物的成因，并提出了关环复分解的反应机理。 在此基础上对r c m 反应底物的结构进行了多种修饰，但实验结果并不理想。 第四章详细阐述a m p h i d i n o l i d ey 全合成的优化。建立以r o u s h 反式2 一丁烯 基化为关键步骤的c 1 一c 1 1 片段的第三代合成路线，缩短了a m p h i d i n o l i d ey 的 全合成路线。通过反应底物的修饰和催化剂的筛选，最终确立了由9 一( 叔丁基二 甲基) 硅氧基_ 6 一酮底物和第二代亚茚基钌卡宾催化剂组成的最佳r c m 反应体系， 实现了低催化剂用量( 2 0 t o o l ) 、无副产物、及以高收率( 8 8 ) 得到式十七 元大环内酯。最终经过2 1 步反应，以9 1 的高收率合成了海洋大环内酯 a m p h i d i n o l i d ey 。 论文的最后部分列出了主要的实验步骤、化合物的结构表征数据、参考文献、 以及1 h 和c 核磁共振谱图等。 关键词：海洋大环内酯，a m p h i d i n o l i d ey ，关环复分解，f 式三取代烯烃，r o u s h 反式2 一丁烯基化，亚茚基钌卡宾催化剂 浙江大学博士学位论文 a b s t r a c t a b s t r a c t a m p h i d i n o l i d ey i sac y t o t o x i cm a c r o l i d ei s o l a t e df r o mc u l t u r e so fs y m b i o t i c m a r i n ed i n o f l a g e l l a t e sa m p h i d i n i u ms p a n df e a t u r e sa17 m e m b e r e dr i n gl a c t o n e f u s e dw i t hat r a n st e t r a h y d r o f u r a nr i n ga tcl5 - cl6 t l l i st h e s i sr e s e a r c hd e s c r i b e sa s u c c e s st o t a ls y n t h e s i so fa m p h i d i n o l i d eyb yu s i n gar i n g - c l o s i n gm e t a t h e s i s ( r c m ) s t r a t e g yf o ra s s e m b l i n gt h ec o n g e s t e dt r i s u b s t i t u t e d 一d o u b l eb o n da tc 11 - c12 c h a p t e r l b r i e f l y i n t r o d u c e s t h es t r u c t u r e sa n da n t i c a n c e ra c t i v i t yo ft h e a m p h i d i n o l i d e sf a m i l yo fm a r i n em a c r o l i d e s i ti sf o l l o w e db ya l lo v e r v i e wo n a p p l i c a t i o no fr c mi nt o t a ls y n t h e s i so fn a t u r a lp r o d u c t sw i t ha ne m p h a s i so nt h e a s p e c t so fs u b s t r a t er e a c t i v i t y , 勘zs e l e c t i v i t yo ft h ef o r m i n gd o u b l eb o n d ，a n dt h e d i f f i c u l t yi nc o n s t r u c t i n gt r i s u b s t i t u t e dd o u b l eb o n d s c h a p t e r2d i s c u s s e si nd e t a i lo nt h et w os y n t h e t i cr o u t e sd e s i g n e df o rp r e p a r a t i o n o ft h ecl - c1 l f r a g m e n t t h e f i r s tr o u t ei s a t t e m p t e da c c o r d i n gt os h a r p l e s s a s y m m e t r i ca l l y l i ce p o x i d a t i o na n dr e g i o s e l e c t i v ee p o x i d er i n go p e n i n gw i t h o u t s u c c e s sd u et od i f f i c u l t ye n c o u n t e r e dd u r i n ge p o x i d er i n go p e n i n gr e a c t i o n a n a l t e r n a t i v er o u t eh a sb e e ne s t a b l i s h e db yu t i l i z i n gt h ea n t i - s e l e c t i v ea l d o lr e a c t i o no f t h e ( d e n o l a t eo ft h ea b i k o sc h i r a lp r o p i o n a t e ，l e a d i n gt oas m o o t ht r a n s f o r m a t i o nt o t h er e q u i s i t ecl - cl1f r a g m e n t c h a p t e r3d i s c l o s e st h es c h e m ef o rt o t a ls y n t h e s i so fa m p h i d i n o l i d ey a n dt h e i n v e s t i g a t i o no nf o r m a t i o no ft r i s u b s t i t u t e do l e f mv i ar c m 1 1 l ec l c1 1f r a g m e n ti s c o u p l e dw i t ht h ec 12 | c 21f r a g m e n tc o n t a i n i n gt h et e t r a h y d r o f u r a ns u b u n i tu n d e rt h e y a r n a g u c h ie s t e r i f i c a t i o nc o n d i t i o n s t h er e s u l t a n ts e c oi n t e r m e d i a t ei st h e nc y c l i z e d v i ar c mt os t e r e o s p e c i f i c a l l yf o r mt h et r i s u b s t i t u t e d ( e ) - o l e f i n ，e n a b l i n gas u c c e s s f u l t o t a ls y n t h e s i so fa m p h i d i n o l i d eyf o r m a t i o no fab e n z y l i d e n eb y p r o d u c ti so b s e r v e d a n dr e a s o n e db yp r o p o s i n gam e c h a n i s mo ft h er c mr e a c t i o n a c c o r d i n g l y , e x c e s s i v e s t r u c t u r a lm o d i f i c a t i o n so nt h er c ms u b s t r a t e sa l ep e r f o r m e di nh o p i n gar e d u c t i o ni n t h eb y p r o d u c tf o r m a t i o n h o w e v e r , t h er e s u l t sa r en o ts a t i s f a c t o r y c h a p t e r4a c c o u n t sf o ro p t i m i z a t i o no nt h et o t a ls y n t h e s i so fa m p h i d i n o l i d ey t h er o u s ha n t i - s e l e c t i v ea l d e h y d ec r o t y l a t i o ni su s e dt oe s t a b l i s hat h i r ds y n t h e s i so f t h ecl cl lf r a g m e n tw i t hr e d u c e ds t e p s a f t e re x t e n s i v es c r e e n i n go nt h ep r o t e c t i n g 。g r o u pb u l k i n e s si nt h es u b s t r a t ea n dt h es t r u c t u r e so fr c mi n i t i a t o r s ，t h eb e s tl 比m s y s t e mi sf o u n db yc o m b i n i n gt h es e c o n dg e n e r a t i o ni n d e n y l i d e n er u t h e n i u mc o m p l e x w i t ht h es u b s t r a t ep o s s e s s i n gt h ek e t oa n dt b s og r o u p sa tc 6a n dc 9 ，r e s p e c t i v e l y i t 浙江大学博士学位论文 a b s t r a c t r e a l i z e se x c l u s i v ef o r m a t i o no ft h et r i s u b s t i t u t e d ( 日一d o u b l eb o n dw i t h i nt h e 17 一m e m b e r e dr i n gm a c r o l i d ea tl o wc a t a l y s tl o a d i n g ( 2 0m 0 1 ) ，i nh i g hy i e l d ( 8 8 ) ， a n dw i t h o u tb y p r o d u c t u n d e rt h eo p t i m i z e ds c h e m e ，t h em a r i n em a c r o l i d e ， a m p h i d i n o l i d eyi ss y n t h e s i z e db yas e q u e n c eo f2 1s t e p sa n di n9 1 o v e r a l ly i e l d 1 1 l em a i ne x p e r i m e n t a lp r o c e d u r e s t h ec h a r a c t e r i z a t i o nd a t af o r t h ek e y i n t e r m e d i a t e sa n dt h ef i n a lp r o d u c t , a n dt h ec i t e dr e f e r e n c e sa r ef o u n da tt h ee n do ft h e t h e s i s c o p i e so fo r i g i n a l 1h a n d cn m r s p e c t r aa r eg i v e ni nt h ea p p e n d i x k e y w o r d s ：a m p h i d i n o l i d eyi n d e n y l i d e n er u t h e n i u mc a t a l y s t , m a r i n em a c r o l i d e s ， r i n g c l o s i n gm e t a t h e s i s ，r o u s h a n t i s e l e c t i v e a l d e h y d ee r o t y l a t i o n , t r i s u b s t i t u t e d ( 目一o l e f i n 塑鋈盔兰塑主堂堡垒塞 缩略词汇 一一一- 一一 ：= ：= c a n c s a d b u d d q d e t d i a d d i p t d i b a l h d m a p d m p i m e s k h m d s k o t m s m 礅 o t f p b f p d c p p t s p i v p m p p m b p t s a t b a f 刀 t m s t b s t e s 1 r i p s 缩略词汇 c e r i ca m m o n i a mn i t r a t e c a m p h o r s u l f o n i ea c i d l ，8 一d i a z a b i e y c l o 5 4 o u n d e e - 7 一e r i e 2 ，3 - d i c h l o r o 5 ，6 - d i c y a n o - l ，4 - b e n z o q u i n o n e d i e t h y lt a r t r 龇e d i i s o p r o p y la z o d i c a r b o x y l a t e d i i s o p r o p y l t a r t r a t e d i i s o b u t y l a l u m i n u mh y d r i d e 4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e d e s s - m a r t i np e r i o d i n a n e l ，3 d i m e s i t y l i m i d a z o l i u m p o t a s s i u mh e x a m e t h y l d i s i l a z a n e p o t a s s i u mt r i m e t h y l s i l a n o l a t e a - m e t h o x y - a - ( t r i f l u o r o m e t h y l ) p h e n y l a c e t i ea c i d t r i f l u o r o m e t h a n e s u l f o n a t e 2 2 ，4 ，6 ，7 - p e n t a m e t h y l d i h y 7 d r o b e n z o f u r a n - 5 s u l f o n y l p y r i d h _ l i u md i c h r o m a t e p y r i d i n ep - t o l u e n e s u l f o n a t e p i v a l o y l p - m e t h o x y p h e n y l p - m e t h o x y b e n z y l p - t o l u e n e s u l f o n i ca c i d t e t r a b u t y l a m m o n i u mf l u o r i d e t r i f l u o r o a c e t i ca c i d t r i m e t h y i s i l y l t e r t - b u t y i d i m e t h y l s i l y l t r i e t h y l s i l y l t r i i s o p r o p y l s i l y l 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得逝姿盘堂或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：够倡乏 签字日期：沙勺年j 7 月列日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解逝姿态鲎有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权逝姿盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：仿1 ：也 导师签名： 签字日期：沙矿年j 月5 日签字日期：力疵年y 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 瓦 1 月为日 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导师指导 下完成的成果，该成果属于浙江大学理学院化学系，受国家知识产 权法保护。在学期间与毕业后以任何形式公开发表论文或申请专利， 均需由导师作为通讯联系人，未经导师的书面许可，本人不得以任 何方式，以任何其它单位作全部和局部署名公布学位论文成果。本 人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名名绽 e l 期：伊年j 月“日 浙江大学博士学位论文 第l 章n m p h i d i n o l i d c s 及关环复分解概述 第1 章a m p h i d i n o l i d e s 及关环复分解概述 1 1 海洋大环内酯a m p h i d i n o l i d e s 简介 海洋微生物，例如细菌、藻青菌、微藻等，受到了天然产物化学家的极大关 注，因为它们是海洋毒素的实际生产者，比如鱼和海藻体内的毒物、从海绵动物 和被囊动物等无脊椎动物体内分离到的生物活性物质都来源于海洋微生物。甲藻 ( d i n o f l a g e l l a t e ) 又称腰鞭毛藻，为海洋微藻，是由甲藻类的运动性单细胞藻 类所构成。它们既能进行光合作用，又是异养的。甲藻产生的有毒次生代谢产物 又称甲藻毒素，作为海洋毒素的重要来源，激起了全世界范围内天然产物化学家 的浓厚研究兴趣。 a m p h i d i n i u ms p 是一类共栖在冲绳岛海扁虫( o k i n a w a nm a r i n ef l a t m o r m ) 内部细胞上的前钩藻属甲藻，从中分离到的次生代谢产物称为a m p h i d i n o l i d e s l 。 前钩藻( h m p h i d i n i u ms p ) 最早是由日本琉球大学的y a m a s u 小组采集得到。日 本北海道大学的k o b a y a s h i 小组从1 9 8 6 年开始对海洋微生物中的生物活性物质 进行筛选和研究，他们发现前钩藻( a m p h i d i n i u ms p ) 中的提取物对小鼠淋巴 癌l 1 2 1 0 细胞和人类表皮样癌k b 细胞表现出很好的细胞毒性( 7 0 - 9 0 i n h i b i t i o n ， 31 1g i n k ) 。由此，k o b a y a s h i 小组开始在实验室进行前钩藻( h m p h i d i n i u ms p ) 的大规模培养。到2 0 0 4 年为止，他们从中共分离到了3 4 个具有细胞毒性的大环 内酯类化合物，分别命名为a m p h i d i n o l i d e sa - g 、g 2 、g 3 、h 、h 2 - h 5 、j - s 、t 1 - t 5 和u - y 。1 9 9 3 年，美国罗德岛大学的s h i m i z u 小组从美国布鲁尔海域的一种浮游 甲藻( d i n o f l a g e l l a t e ) 中分离到了a m p h i d i n o l i d eb 的两个差向异构体化合物 a m p h i d i n o l i d eb 2 和b 3 2 ；次年又分离到了c a r i b e n o l i d e1 3 。2 0 0 7 年，t s u d a 和k o b a y a s h i 等人又从前钩藻( a m p h i d i n i u ms p ) 中分离到了i r i o m o t e o l i d e - 1a 4 。 目前分离和报道的3 8 个大环内酯类化合物a m p h i d i n o l i d e s ，虽然来源于同 属甲藻，甚至同种甲藻，但它们却分属于2 7 种不同的骨架类型，相互之间的结 构差异往往比较大，这种现象在高等植物中较为少见。其中一些具有较高细胞毒 性的大环内酯为a m p h i d i n o l i d e sb ( i c ：l 1 2 1 0 ，0 0 0 0 1 4i ig m l ；k b ，0 0 0 4 2 i lg m l ) ，h ( i c ：l 1 2 1 0 ，0 0 0 0 4 8 | lg m l ；k b ，0 0 0 5 2l jg m l ) 和n ( i c 轴：l 1 2 1 0 ， 0 0 0 0 0 5i lg m l ；k b ，0 0 0 0 6l ig m l ) ( 图卜1 ) 。 2 0 0 3 年，k o b a y a s h i 小组从前钩藻( a m p h i d i n i u ms p ) 编号为y - 4 2 的菌株 中相继分离到了十六元大环二酯a m p h i d i n o l i d ex ( 2 ) 5 和十七元大环内酯 浙江大学博士学位论文第1 章a m p h i d i n o l i d e s 及关环复分解概述 a m p h i d i n o l i d ey ( 1 ) 6 ( 图i - 2 ) ，并利用波谱分析和化学手段确定了其立体结 构。二维核磁共振谱和化学转化的结果证明，a m p h i d i n o l i d ey ( 1 ) 为两个相关 化合物的平衡混合物，6 一酮和6 ( 9 ) 一半缩酮两种存在形式的比例为9 ：1 。正是通 过半缩酮中的频哪醇结构在p b ( o a c ) 。条件下发生氧化断裂，a m p h i d i n o l i d ey ( 1 ) 被转化为a m p h i d i n o li d ex ( 2 ) 。a m p h i d i n o li d ex ( 2 ) 和y ( 1 ) 对小鼠淋巴癌 l 1 2 1 0 细胞和人类表皮样癌k b 细胞表现出一定的细胞毒性，a m p h i d i n o l i d ex ( 2 ) 的半致死浓度( i ) 为0 6 l ag m e 和7 5 pg m l ，而a m p h i d i n o l i d ey ( 1 ) 的 半致死浓度( i c 轴) 为o 8l ag i i i l 和8 0l ag m l 。 a m p h i d i n o l i d eb m e a m p h i d i n o l i d eh 0 o 图1 1 一些海洋大环内酯h p h i d i n o l i d e s a m p h i d i n o li d e s 化合物以其独特的大环内酯结构和显著的抗肿瘤活性，吸引 了国际上众多有机合成化学家相继对其进行全合成和生物合成的研究。从1 9 9 7 年到目前为止，其全合成已经完成并发表论文的有：a m p h i d i n o l i d ea 7 ，e 8 ，g 9 ， h 9 ，j m ，k 1 1 ，p 1 2 ，t 1 1 39t 3 一t 5 1 3 ，v h ，w 1 5 ，x 埔1 79y 等。另外还有6 0 余篇关于 a m p h i d i n o li d e s 化合物片段合成的论文见诸报道。本课题组在2 0 0 4 年初设立海 洋大环内酯a m p h i d i n o l i d ey 的全合成这一项目时，文献上还未见该天然产物全 合成的报道。 2 h 1 ：a m p h i d i n o l i d ey 孙 、m e m 拍e p b ( o a c ) 4 2 6工 2 ：a m p h i d i n o l i d ex 图1 - 2a m p h i d i n o l i d ex 和y 的立体结构 1 2f t t r s t n e r 的a m p h i d i n o li d ex 和y 全合成 2 0 0 4 年f t l r s t n e r 小组报道了a m p h i d i n o l i d ex ( 2 ) 的全合成嵋( 图卜3 ) 。 他们的全合成策略是首先采用y a m a g u c h i 成酯反应连接片段4 和5 ，然后采用 h - a l k y l s u z u k i 偶联反应接入片段3 ，最后采用y a m a g u c h i 大环内酯化反应进行 关环得到a m p h i d i n o l i d ex ( 2 ) 。四氢呋喃环片段3 是通过手性联烯醇的分子内 加成反应来合成的。 y a m a g u c e s t e r i f i c a t i 8 - a i k y i - s u z u k ic o u p l i n g 2 ：a m p h i d i n o l i d ex = = = m 7 e 。 图1 - 3f u r s t n e r 的a m p h i d i n o li d ex 逆合成分析 3 5 2 2 、m e m e m e m e o 浙江大学博士学位论文 第1 章a m p h i d i n o l i d e s 及关环复分解概述 2 0 0 6 年，当本课题组正在探索和优化a m p h i d i n o l i d ey ( 1 ) 全合成中的关 环复分解反应时，f u r s t n e r 小组首先报道了它的全合成1 7 ( 图卜4 ) 。他们的全合 成策略是首先采用甲基酮a l d o l 反应连接片段8 和9 成为片段7 ，接着采用甲基 格氏试剂加成引入c 7 手性以及h o r n e r - w a d s w o r t h - e m m o n s 烯烃化反应得到片段 6 ，然后采用h - a l k y l s u z u k i 偶联反应连接片段6 和3 ，最后采用y a m a g u c h i 大 环内酯化反应进行关环。最终他们通过2 7 步反应，以1 6 的总收率合成了海洋 大环内酯a m p h i d i n o l i d ey ( 1 ) 。 m eo h “ o 9 b 7 给讹 h 氨 r 鼢x m eo hm e m e h o j _ 刑x o0 h 7 图卜4f u r s t n e r 的a m p h i d i n o li d ey 逆合成分析 1 3 关环复分解 1 8 2 8 年w s h l e r 成功合成尿素，标志着有机合成的诞生。有机合成的发展在 很大程度上取决于碳一碳成键反应的发展，例如格氏试剂反应、d i e l s - a l d e r 反应 和w i t t i g 反应在化学合成发展史上具有显著的地位。在上世纪末2 5 年间，化学 合成史上又出现了两类具有深远意义的碳一碳成键反应，钯催化偶联反应 ( p a l l a d i u m c a t a l y z e dc r o s s c o u p l i n gr e a c t i o n s ) 和复分解反应( m e t a t h e s i s r e a c t i o n s ) 。复分解( m e t a t h e s i s ) 一词源自希腊文m e t a ( 交换) 和t h e s i s ( 位 置) ，就是断裂交换两个碳一碳双键或三键上的碳原子生成两个新的碳二- 碳双键或 三键。复分解反应可分为烯烃复分解反应、烯炔复分解反应和炔烃复分解反应， 它的出现极大地丰富和发展了化学合成，在有机合成化学和高分子材料化学等方 面具有非常重要的意义。 4 e 弋 劣8 m ； 旷o 浙江大学博士学位论文 第l 章a m l p h i d i n o l i d e s 及关环复分解概述 1 3 1 烯烃复分解发展史、机理及催化剂 烯烃复分解反应的研究可以追溯到上世纪五十年代。z i e g l e r 在研究烷基铝 促进的乙烯低聚时，由于高压釜本身含有的镍成分而意外发现，烷基铝和镍、钛 或锆卤化物的混合体系可以很好的催化乙烯多聚反应。n a t t a 在此基础上发展出 了有效的催化体系用于有规立构聚合物的合成。由过渡金属盐和烷基主族金属试 剂共同组成的z i e g l e r - n a t t a 烯烃聚合催化剂极大地促进了化学研究和工业生产 的发展，z i e g l e r 和n a t t a 因此共同分享了1 9 6 3 年的诺贝尔化学奖协。 人们在使用z i e g l e r - n a t t a 催化剂时发现，有些环烯并没有生成预期的饱和 聚合物，而是发生了机理上与前者完全不同的开环聚合反应生成不饱和聚合物1 9 。 1 9 5 6 年美国杜邦公司e l e u t e r i o 等人发现，在三异丁基铝和氧化钼附载的氧化铝 加热条件下丙烯发生歧化生成乙烯和2 一丁烯。c a l d e r o n 和m o l 等人认为环烯开 环聚合和丙烯歧化反应是类似反应，并通过同位素标记证明了双键的断裂交换而 不是双键上烷基单键的断裂交换船。由此烯烃复分解这一新的反应类型引起化学 家的极大兴趣，发展出许多催化体系，先后提出了多种反应机理。 现在被广泛认同的烯烃复分解反应机理首先是由h 6 r is s o n 和c h a u v i n 在 1 9 7 1 年提出的盟，并得到了c a s e y 、k a t z 和g r u b b s 等小组实验的有力证明和支 持2 3 。一般认为，金属卡宾在催化循环中起着关键性的作用，而不是金属本身。 烯烃复分解是烯烃与金属卡宾通过 2 + 2 环加成形成金属杂环丁烷中间体及可逆 开环相互转化的过程。该反应机理如图卜5 所示。 一r 必：一r 歹吖- - r 2 【m l 一一i m 】丫k 一【m 1 r r 日ju f 、2 r r z r f 在发现烯烃复分解反应以后的2 0 多年里，所发展的催化剂都为多组分非均 相催化剂，如w c l j a l e t 3 、m o ( c o ) 6 r e 2 、w c l 6 s n b u 4 等。由于这些催化体系通 常需要苛刻的反应条件和很强的路易斯酸性条件，使得反应对底物的官能团有很 大的限制。1 9 7 6 年，k a t z 小组证明了可分离的单组分钨卡宾p h 2 c - - w ( c o ) 5 可以 单独催化烯烃复分解反应2 4 。1 9 9 0 年，s c h r o c k 小组成功合成了具有突破性意义 的钼卡宾络合物，即s c h r o c k 催化剂( a ) 嚣( 图1 - 6 ) 。s c h r o c k 催化剂( a ) 比 以往的催化体系更容易引发反应，有着更高的反应活性和更温和的反应条件，但 浙江大学博士学位论文 第1 章a m p h i d i n o l i d e s 及关环复分解概述 是对氧气和水气都很敏感，不能适应一些底物的极性或质子化官能团。一般来说， 在商品化的复分解催化剂当中s c h r o c k 催化剂( a ) 的活性是较高的。 1 9 9 2 年，g r u b b s 小组合成了更稳定的钌卡宾催化剂，并加以改进，在1 9 9 5 年成功合成了第一代g r u b b s 催化剂( b ) 2 6 。第一代g r u b b s 催化剂比最初的钌卡 宾催化剂活性更高，而且更容易合成，对底物的官能团( 羟基、羧基或氨基等) 有很好的适应性。1 9 9 9 年g r u b b s 小组在第一代g r u b b s 催化剂的基础上，用具有 更强给电子能力和更高稳定性的饱和氮杂环卡宾配体s i m e s 取代其中一个膦配体 p ( c y ) 3 ，合成了第二代g r u b b s 催化剂( c ) 2 7 ，该催化剂优于不饱和氮杂环卡宾配 体i m e s 配位的i m e s - g r u b b sii ( i ) 催化剂。第二代g r u b b s 催化剂比第一代g r u b b s 催化剂具有更高的反应活性、热稳定性和对底物官能团的适应性，在有些情况下 可以达到与s c h r o c k 催化剂相当的活性。因此g r u b b s 催化剂在高分子材料合成 和天然产物全合成等领域得到了最为广泛的应用。2 0 0 0 年，h o v e y d a 小组合成报 道了一新型钌卡宾催化剂，这是在第二代g r u b b s 催化剂基础上加以改进的氧配 位无膦配体催化剂，一般称为第二代h o v e y d a g r u b b s 催化剂( d ) 2 8 。 f 3 c 、 f f m e m e 于o ，o - 七p h f 3 cq 。m e f 3 c 1 m m e c f 3 厂- 、 p c y 3m e s o n s 、m e s i s ii n c l c 胃r ：p hc 开弋p h 厂弋 m e h o v e y d a1 1 ：d q q 乜m e c 1 5 文p h i 、 n e o l y s tm 2 ：fn e o l y s tm 3 ：g n e wg r u b b s1 1 ：h 图l - 6 商品化的烯烃复分解催化剂 c i ， c i n e o l y s tm i ：e ，= = 、 n 、 c 帮= p c y 3 1 9 9 9 年f u r s t n e r 和n o l a n 等人在h i ll 小组四的研究基础上合成报道了一亚 茚基钌卡宾催化剂，一般称为n o l a n g r u b b s 催化剂( e ) ，商品名为n e o l y s tm 1 ， 6 浙江大学博士学位论文 第l 章a m p h i d i n o l i d e s 及关环复分解概述 与第一代g r u b b s 催化剂的区别就是，前者是( 3 一苯基) 亚茚基卡宾( i n d e n y l i d e n e ) 而后者是亚苄基卡宾( b e n z y l i d e n e ) 。在第一代亚茚基钌卡宾催化剂的基础上， n o l a n 小组以不饱和氮杂环卡宾配体i m e s 交换其中一个膦配体p ( c y ) 。合成了活性 更高的催化剂3 1 。随后饱和氮杂环卡宾s i m e s 配位的第二代亚茚基钌卡宾催化剂 ( f ) 逐渐见诸文献3 2 ，商品名为n e o l y s tm 2 ，但直到2 0 0 8 年才由d r o z d z a k 和 v e r p o o r t 等人首次正式报道了它的合成勰。2 0 0 4 年开始f o r m a n 小组将相对廉价 的p h o b a n 类膦配体引入，合成了一系列钌卡宾催化剂，包括n e o l y s tm 3 ( g ) 3 , 1 。 2 0 0 8 年g r u b b s 和s c h r o d i 等人对第二代钌卡宾催化剂进行改良，合成了一 系列能更有效地构筑四取代双键的催化剂，比如改良的第二代6 r u b b s 催化齐u ( n e w g r u b b si i ，h ) 3 5 0 数十年来，金属有机化学家们相继合成出了很多烯烃复分解催化剂，更发展 出了一些手性催化剂，而前面提及的a - e 、i 为最常用的催化剂。针对不同类型 反应和具体底物，不同催化剂各有其优势，它们的商品化和广泛应用极大地促进 了合成化学和工业生产的发展。2 0 0 5 年的诺贝尔化学奖授予c h a u v i n 、s c h r o c k 和g r u b b s 三位科学家，以表彰他们在烯烃复分解反应机理和催化剂等研究方面所 做出的突出贡献撕。 1 3 2 关环复分解 上世纪五十年代人们就已经发现烯烃复分解反应，但是直到九十年代初，随 着s c h r o c k 催化剂的诞生，这一反应类型才得到足够的重视和广泛的应用3 7 。烯 烃复分解反应是一个可逆过程，又可分为三种反应类型( 图1 - 7 ) ：交叉复分解反 应( c r o s sm e t a t h e s i s ) 、关环复分解反应( r i n g c l o s i n gm e t a t h e s i s ) 和开环 复分解反应( r i n g o p e n i n gm e t a t h e s i s ) 。 c 篆三：一宅e宅童：一v c c 。1 = 幽c 2 r i n g c l o s i n gm e t a t h e s i sr i n g - o p e n i n gm e t a t h e s i s 图卜7 烯烃复分解反应类型 关环复分解反应( r c m ) 的应用最为广泛，它的催化循环可分为引发和增长 两个阶段( 图卜8 ) 。值得一提的是，复分解催化剂更精确的称呼应该是复分解引 发剂，正是通过引发阶段，初始的复分解引发剂才转化为真正意义上的催化剂参 与催化循环。 7 浙江大学博士学位论文第l 章a m p h i d i n o l i d c s 及关环复分解概述 c a t a l y s ti n i t a t i o n ： 罢置坚 c a t a l y s tp r o p a g a t i o n ： 吧nc c 。l = ：c c 4 2 些 t ( nc i = 幽m 一悦( g nc 1 - 乇m 一 奠 c 2 = c m - - c 4 落i 罢i ：弋弋f nc c 。1 - 幽 m 一也( g nb c l - m 文一毫奠 图1 - 8 关环复分解催化循环 1 3 2 1 关环复分解在全合成中的应用 1 9 8 0 年v i l l e m i n 小组和t s u j i 小组最先分别报道采用多组分催化剂进行关 环复分解反应，1 9 9 2 年g r u b b s 小组报道了采用s c h r o c k 催化剂进行关环复分解 来合成一系列简单的五、六和七元杂环。自此，关环复分解反应( r c m ) 因其独 特而有效的成环方式而被广泛应用于天然产物和生物活性化合物的全合成鹞。与 金属催化偶联反应的前体( 不饱和烃硼试剂、锡试剂、卤化物或者三氟甲磺酸酯) 相比较，复分解反应的烯烃底物更容易制得，成本更低，并且不易分解、有很好 的稳定性，在全合成和工业合成路线设计上体现出很大的优势。下面举例介绍关 环复分解反应在天然产物全合成中的成功应用。 3 ，6 一二氢吡哺结构存在于很多具有生物活性的天然产物中，在2 0 0 1 年m a r t i n 小组完成的( +