（生物医学工程专业论文）蛋白质结构预测方法学研究.pdf

北京工业大学工学博士学位论文 了两个基于网络参量的打分项 它们能够很好地反映复合物整体形状和残基类型 互补特性 将基于网络的打分项与其他打分函数项进行组合后 提出了一个新的 多项打分函数h p n c s c o r e 它能够将r o s e t t a d o c k 组合打分函数的区分能力提高 1 2 上述工作能够扩展我们对蛋白质 蛋白质结合机制的了解 并可以用于蛋 白质结构设计的工作 2 蛋白质分子对接搜索方法的改进 分子对接需要在尽量短的时间里搜索到能量低的结构 因此分子对接方法 研究的另一个重要问题是快速有效的搜索算法 即采用新的理论和计算方法提升 现有程序的计算效率 a u t o d o c k3 0 是一个被广泛采用的分子对接程序 它由美 国s c r i p p s 研究所o l s o n 等人开发 在预测蛋白质受体和配体间结合模式上取得 了很好的成绩 本论文在分析a u t o d o c k3 0 串行程序的基础上提出并实现了5 种 不同的并行方案 从正确性 参数分析 包括5 个不同输入参数 并行进程数 量的影响等多个角度对5 个并行方案进行了测试和分析 在正确性测试中 并行 方案五和原始串行程序分别应用于l o 个不同蛋白质 小分子体系的对接 对接结 果比较证实了并行程序的正确性和可靠性 在参数分析测试中 通过改变能量评 价次数 种群个体数 局部搜索概率 局部搜索迭代次数和对接次数等5 个不同 输入参数 分析了它们对不同方案的影响 这些测试将对并行程序在虚拟筛选中 的应用起到指导作用 在并行进程数量测试中 第五个混合的并行方案由于结合 多种方案的特点 随着进程数量的增加 程序依然能够充分合理地安排进程资源 保持较高的并行效率 并行化改造能够有效地提升a u t o d o c k 分子对接软件的计 算效率 将为计算机辅助药物设计和虚拟筛选提供一些帮助 另外 还采用蚁群算法对a u t o d o c k3 0 程序进行了改进 替换了原程序中进 行全局搜索的遗传算法 在2 2 个蛋白质 小分子体系上测试发现 蚁群算法能够 有效地改善程序的搜索结果 同时 不管是否采用局部搜索的算法 蚁群算法比 遗传算法都具有更好的性能和更快的收敛速度 新的优化算法一蚁群算法的引入 将对分子对接软件的改进提供一些新的参考 3 蛋白质氨基酸网络研究 蛋白质分子的三维结构可以被视为由氨基酸组成的复杂网络 对网络性质的 分析能够帮助理解蛋白质结构和功能之间的关系 由于蛋白质的氨基酸网络是在 蛋白质折叠过程中形成的 通常的网络模型难以解释其演化的机制 基于蛋白质 折叠的观点 提出了一个氨基酸网络的演化模型 在此模型中 演化从天然蛋白 质的氨基酸序列开始 由两个基本假设进行引导 即近邻偏好性规则和能量偏好 性规则 研究发现近邻偏好性规则主要决定通常的网络性质 而能量偏好性规则 主要决定特殊的生物学结构特征 应用于天然蛋白质体系发现 该模型能够很好 地模拟出氨基酸网络的性质 另外 建立并研究了蛋白质保守残基的无向网络 标识蛋白质结合界面是蛋 白质 蛋白质相互作用预测以及蛋白质分类的重要环节 在本论文中 蛋白质结 构被视为一个无向网络 其中保守性残基为网络节点 残基之间的接触视为连接 研究发现 保守性残基网络具有介于规则网络和随机网络之间的聚集系数和特征 路径长度 属于小世界类型的网络 蛋白质复合物界面的残基比表面残基通常具 有大的度值和低的聚集系数 此外 还发现了保守残基的空间聚集是一个普遍现 象 保守性残基网络的性质将能够给蛋白质 蛋白质界面预测提供一些新的参量 关键词 蛋白质分子对接 打分函数 搜索算法 氨基酸网络 演化网络模型 i i i a b s t r a c t a b s t r a c t w i t ht h ec o m p l e t i o no fh u m a ng e n o m ep r o j e c t h g p t h el i f es c i e n c eh a sf o c u s e do nt h e s t u d yo ft h eg e n ee x p r e s s e dp r o d u c t s i e p r o t e i n s a n dp r o t e o m i c sr e s e a r c h e sh a v eb e c o m et h e p i o n e e r i n ga n dh o tt h e m e so fp o s t g e n o m i ce r a t h ec o r eo ft h ep o s t g e n o m i ce r ar e s e a r c hh a s g o n ei n t o t h ei n t e r a c t i o n sb e t w e e np r o t e i na n dl i g a n da n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e np r o t e i n s t r u c t u r ea n df u n c t i o n t h es t u d i e so ft h ei n t e r a c t i o n sa n dr e c o g n i t i o nb e t w e e np r o t e i nr e c e p t o r a n dl i g a n da r ev e r yi m p o r t a n tf o ru n d e r s t a n d i n gt h em o l e c u l a rb i o l o g ym e c h a n i s mo fp r o t e i n si n c e l l t h ec o m p u t e r a i d e dd r u gd e s i g na n dt h es t r u c t u r ep r e d i c t i o no fp r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x i t i sd i f f i c u l tt od e t e r m i n eap r o t e i nc o m p l e xs t r u c t u r et t i r o u g he x p e r i m e n t a lm e t h o d s r e c e n t l y w i t ht h ec o n t i n u o u sp r o g r e s so ft h ec o m p u t e r s p r o c e s s i n ga b i l i t y a sw e l la st h er a p i d d e v e l o p m e n ta n de x t e n s i v ea p p l i c a t i o no ft h e o r e t i c a ls i m u l a t i o n m o l e c u l a rm o d e l i n gm e t h o d s h a v eb e c o m ei m p o r t a n tt o o l sf o re x p l o r i n gt h ei n t e r a c t i o nm e c h a n i s mo fp r o t e i nr e c e p t o rw i t h l i g a n d i nt h i st h e s i s as e r i e so fs t u d i e so nt h em e c h a n i s mo fi n t e r a c t i o n sa n dr e c o g n i t i o no f p r o t e i nh a v eb e e nd o n eb yu s i n gt h em o l e c u l a rd o c k i n ga n da m i n oa c i dn e t w o r km e t h o d s t h e c o n t e n to ft h et h e s i sc o n t a i nt h ef o l l o w i n gm a j o ra s p e c t s 1 s t u d yo nt h es c o r i n gf u n c t i o no fp r o t e i nm o l e c u l a rd o c k i n g t w os c o r i n gf u n c t i o n sw e r ep r o p o s e d o n ew a sac o m b i n a t o r i a ls c o r i n gf u n c t i o n c o m s c o r e w h i c hw a ss p e c i a l l yd e s i g n e df o r t h eo t h e r s t y p ep r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x e s c o m s c o r ew a s c o m p o s e do ft h ea t o m i cc o n t a c te n e r g y v a nd e rw a a l sa n de l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o ne n e r g i e s i n w h i c ht h ew e i g h to fe a c hi t e mw a sf i tt h r o u g ht h em u l t i p l el i n e a rr e g r e s s i o na p p r o a c h t h et e s t r e s u l to n17 o t h e r s t y p ec o m p l e x e sf r o mc a p r i b e n c h m a r k1 0d e m o n s t r a t e dt h a tt h e c o m b i n a t o r i a ls c o r i n gf u n c t i o nc a nd e l i n e a t et h ei n t e r a c t i o nf e a t u r eo ft h eo t h e r s t y p ec o m p l e x e s r e f l e c tt h ee n e r g yc h a n g ed u r i n gt h e c o m p l e xf o r m a t i o n a n dh a v e ac e r t a i nc a p a c i t yt o d i s c r i m i n a t ee f f e c t i v es t r u c t u r e sf r o mn u m b e r so ft h ed o c k e dd e c o y s c o m s c o r ew a su s e di nt h e s c o r i n gt e s tf o rc a p r ir o u n d s9 12w i t ht h eg o o dr e s u l t si nr o u n d s9 a n d11 t h eo t h e ro n ew a sas c o r i n gf u n c t i o nb a s e do nt h ea m i n oa c i dn e t w o r k t h et o p o l 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h e rs u mo ft h ei n t e r f a c ed e g r e ev a l u e s a n dl o w e rc h a r a c t e r i s t i cp a t hl e n g t ht h a nt h o s eo ft h ei n c o r r e c to n e s t h e s ef e a t u r e sr e f l e c tt h a tt h e c o r r e c tb i n d i n gc o m p l e xc o n f o r m a t i o n sh a v eb e t t e rg e o m e t r i ca n dr e s i d u et y p ec o m p l e m e n t a r i t y a n dt h ec o r r e c tb i n d i n gm o d e sa r ev e r yi m p o r t a n tf o rp r e s e r v i n gt h ec h a r a c t e r i s t i cp a t hl e n g t h so f t h en a t i v ep r o t e i nc o m p l e x e s i na d d i t i o n t w os c o r i n gt e r m sa r ep r o p o s e db a s e do nt h en e t w o r k p a r a m e t e r s i n w h i c ht h ec h a r a c t e r i s t i c so ft h e e n t i r e c o m p l e xs h a p ea n dr e s i d u et y p e c o m p l e m e n t a r i t ya r et a k e ni n t oa c c o u n t t h e s en e t w o r k b a s e ds c o r i n gt e r m sh a v ea l s ob e e nu s e d i nc o n j u n c t i o nw i t ho t h e rs c o r i n gt e r m s a n dt h en e wm u l t i t e r ms c o r i n gh p n c s c o r eh a sb e e n d e v i s e d i tc a ni m p r o v et h ed i s c r i m i n a t i o no ft h ec o m b i n e ds c o r i n gf u n c t i o no fr o s e t t a d o c km o r e t h a n12 t h i sw o r kc a ne n h a n c eo u rk n o w l e d g eo ft h em e c h a n i s m so fp r o t e i n p r o t e i n i n t e r a c t i o n sa n dr e c o g n i t i o na n da l s ob eu s e di np r o t e i nd e s i g n 2 i m p r o v e m e n to nt h es e a r c h i n ga l g o r i t h mo fp r o t e i nm o l e c u l a rd o c k i n g i t i sr e q u i r e df o rm o l e c u l a rd o c k i n gt os e a r c hs t r u c t u r e sw i t hl o w e re n e r g yi nl e s st i m e t h e r e f o r e a n o t h e ri m p o r t a n ti s s u eo fm o l e c u l a rd o c k i n gi sh o wt oh a v et h ee f f i c i e n ts e a r c h i n g a l g o r i t h m s i no t h e rw o r d s t h ee f f i c i e n c yo fd o c k i n gp r o g r a m sw i l lb ei m p r o v e db yu s i n gn e w t h e 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n c r e a s i n g t h eh y b r i ds c h e m ec a r te f f e c t i v e l y u s et h ep r o c e s s o r sa n dk e e ph i g h e rs p e e d u pa n dp a r a l l e le f f i c i e n c y t h ep a r a l l e li m p r o v e m e n tc a n e n h a n c et h ee f f i c i e n c yo ft h em o l e c u l a rd o c k i n gp r o g r a ma u t o d o c k3 0 w h i c hc a ng i v es o m eh e l p t ot h ec o m p u t e r a i d e dd r u gd e s i g na n dv i r t u a ls c r e e n i n g i na d d i t i o n i n s t e a do ft h eg l o b a ls e a r c ho f g e n e t i ca l g o r i t h m g a w ei m p r o v e da u t o d o c k 3 0b yu s i n gt h ea n tc o l o n yo p t i m i z a t i o n a c o m e t h o d t e s t e do nt h e2 2p r o t e i n l i g a n ds y s t e m s i ti sf o u n dt h a tt h ea c om e t h o dc a nm a k ea ni m p r o v e m e n tf o rt h es e a r c h i n gr e s u l t s m e a n w h i l e i t i sf o u n dt h a tw h e t h e rw i t ht h el o c a ls e a r c ho rn o t t h ep e r f o r m a n c eo fa c oi so b v i o u s l yb e a e r t h a nt h a to fg aa n dt h ee n e r g yc o n v e r g e n c er a t eo f a c oi sa l s oq u i c k e rt h a nt h a to fg a t h en e w s e a r c ht e c h n o l o g y t h ea c om e t h o d h a sb e e ni n t r o d u c e da n di tw i l lg i v es o m ea d v i c e sf o rt h e i m p r o v e m e n t o fd o c k i n gp r o g r a m s 3 s t u d yo nt h ea m i n oa c i dn e t w o r k so fp r o t e i n s t h et h r e e d i m e n s i o n a ls t r u c t u r eo fap r o t e i nc a nb et r e a t e da sac o m p l e xn e t w o r kc o m p o s e d o fa m i n oa c i d s a n dt h en e t w o r kp r o p e r t i e sc a r lh e l pu st ou n d e r s t a n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e n s t r u c t u r ea n df u n c t i o no fp r o t e i n s i n c et h ea m i n oa c i dn e t w o r ko fap r o t e i ni sf o r m e di nt h e p r o c e s so fp r o t e i nf o l d i n g i ti s d i f f i c u l tf o rt h eg e n e r a ln e t w o r km o d e l st oe x p l a i ni t se v o l v i n g m e c h a n i s m b a s e do 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gc o e f f i c i e n tv a l u e st h a nt h a to ft h es u r f a c er e s i d u e s a d d i t i o n a l l y i ti sd e t e c t e d t h a tt h es p a t i a lc l u s t e r i n go ft h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u e si sag e n e r a lp h e n o m e n o n t h e s er e s u l t s i n d i c a t et h a tt h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r kp r o p e n s i t i e sc a ng i v eu ss o m en e wp a r a m e t e r si n p r o t e i l l 呻r o t e i ni n t e r f a c ep r e d i c t i o n k e y w o r d s p r o t e i nm o l e c u l a rd o c k i n g s c o r i n gf u n c t i o n s e a r c h i n ga l g o r i t h m a m i n oa c i d n e t w o r k e v o l v i n gn e t w o r km o d e l 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果 尽我所知 除了文中特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果 也不包含为获得北京工业大学或其它教育机构 的学位或证书而使用过的材料 与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中作了明确的说明并表示了谢意 签名 关于论文使用授权的说明 隰芈 本人完全了解北京工业大学有关保留 使用学位论文的规定 即 学校有权 保留送交论文的复印件 允许论文被查阅和借阅 学校可以公布论文的全部或部 分内容 可以采用影印 缩印或其他复制手段保存论文 保密的论文在解密后应遵守此规定 签名 z 舀静 导师签名 日期 第1 章绪论 第1 章绪论 上世纪9 0 年代 美国能源部和国立卫生研究院正式启动的人类基因组计划 使得现代生物学发生了前所未有的变化和快速发展 随着人类基因组测序计划的 完成 生命科学的重心开始转移到对基因的表达产物蛋白质的研究上来 蛋白质 组学成为后基因组时代的研究前沿和热点领域 在后基因组时代 生命科学的中 心任务是阐明基因组所表达的真正执行生命活动的全部蛋白质的表达规律和生 物功能 蛋白质与配体相互作用以及蛋白质结构与功能之间的关系是后基因组时 代研究的核心内容 围绕这一主题 本论文研究内容涉及对现有的蛋白质 蛋白 质对接方法的改进 蛋白质氨基酸网络演化模型的研究 以及基于网络的打分函 数的研究 1 1 蛋白质结构预测和分子对接方法的研究意义 1 1 1 研究意义 继人类基因组计划之后 以蛋白质间相互作用与识别为核心内容的蛋白质组 学 p r o t e o m i c s 的研究迅速兴起 成为又一个引人注目的新领域 l 2 1 蛋白质 蛋白 质对接方法是研究蛋白质间相互作用与识别的理论手段 对细胞中蛋白质的分子 生物学机理研究 计算机辅助药物设计和复合物结构预测都具有重要的意义 细胞内各种重要的生理过程 如基因的复制 转录 翻译以及细胞周期调控 信号转导 免疫反应等 都是以蛋白质间相互作用为纽带进行的 有些蛋白质由 多个亚单位组成 它们之间的相互作用就显得更为重要 有些蛋白质结合紧密 而有些蛋白质只有短暂的相互作用 然而不论哪种情况 它们均控制着大量的细 胞活动事件 譬如 细胞的增殖 分化和凋亡 蛋白质问的相互作用可改变细胞 内蛋白质的动力学特征 如底物结合特征 催化活性等 也可产生新的结合位 点 改变蛋白质与配体作用的特异性 还可使其它蛋白质失活或复活以调控基因 表达 因此 只有使蛋白质问相互作用顺利进行 细胞正常的生命活动才有保障 研究蛋白质问相互作用对于理解细胞生理过程中蛋白质的作用具有重要的理论 意义 3 4 1 北京工业大学工学博十学位论文 从2 0 世纪9 0 年代开始 随着计算机学科的发展 药物设计进入了一个新的 阶段 即合理的药物设计阶段p j 所谓合理的药物设计 是依据生物化学 酶学 分子生物学 遗传学 信息科学以及计算化学等学科的发展 针对这些基础研究 中所揭示的包括酶 受体 离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点 并参考其 他类源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子 以发现选 择性作用于某种靶点的新药 合理药物设计取得重大突破的重要原因之一就是计 算机辅助药物设计方法 c o m p u t e r a i d e dd r u gd i s c o v e r y c a d d 的发展 6 1 c a d d 方法的出现 极大的提高了药物开发的效率 也为人们攻克一些顽症提供了崭新 的思路和成功的希望 计算机辅助药物设计方法大体可以分为两类 7 1 即基于配 体的药物设计方法和基于受体的药物设计方法 随着分子生物学和结构生物学的 发展 越来越多的生物大分子结构被解析 对于一些未知三维结构的受体大分子 它们的结构常常也可以通过同源蛋白模建的方法得到 在这种情况下 就可以采 用基于受体结构的药物设计方法来寻找新的先导化合物 基于受体结构的药物设 计方法的思路就是通过研究受体结构的特征以及受体和药物分子之间的相互作 用方式来进行药物的设计 分子对接是基于受体结构药物设计中的重要方法 研 究分子对接方法学对于计算机辅助药物设计有着重要的意义 在结构基因组学的研究中 各类实验方法涉及到对基因表达产物的 x r a y n m r 结构测定与解析 蛋白质数据库 p r o t e i nd a t ab a n k p d b 8 j 中分子三 维结构数目在逐年飞速增长 单个蛋白的结构资源相当丰富 目前p d b 数据总 数已超过5 0 0 0 0 个 其中蛋白质 蛋白质复合物结构却不足3 0 0 0 个 如果考虑结 构之间的同源性 则保留下来的结构就更少了 复合物结构数量少的主要原因在 于很多蛋白质难以结晶 特别是蛋白质聚集体样品的获得仍然十分困难 另外 蛋白质复合物解析对x 射线光源的要求较高 往往需要大型的同步辐射装置才 能够产生 核磁共振方法仅限于分析长度不超过1 5 0 个氨基酸残基的小蛋白 并 且需要样品量较大 纯度要求也较高 因此 用计算机模拟方法来预测蛋白质聚 集体间的相互作用与识别 包括蛋白质 蛋白质复合物的结构预测 越来越受到 世人关注 在众多的模拟方法中 分子对接己成为其中非常重要和应用最广的方 法之一 并可为实验工作提供有益的参考依据 9 为推动蛋白质对接算法的发展 欧洲生物信息学中心于2 0 0 1 年发起c a p r i 1 0 c r i t i c a la s s e s s m e n to f p r e d i c t i o no f 2 第1 章绪论 i n t e r a c t i o n s 蛋白质一蛋白质复合物结构预测竞赛 迄今已经成功举办了1 7 轮比 赛 图1 1蛋白质数据库解析结构增长图 截止到2 0 0 9 年2 月1 0 日 f i g u r e1 1 g r o w t hg r a p ho f r e l e a s e ds t r u c t u r e si nt h ep r o t e i nd a t ab a n k u pt of e b1 0 2 0 0 9 1 1 2 蛋白质分子间相互作用和识别的机制 分子对接思想的历史可以追溯到1 0 0 年前e f i s h e r 提出的 锁钥模型 l 引 根据 锁钥模型 药物与体内的蛋白质即受体会发生类似钥匙与锁的识别关系 这种识别关系主要依赖两者的几何匹配 该模型又叫做 受体学说 而随着 锁 钥模型 的发展 后来发现 药物与受体结合时 伴随着构象变化 1 9 5 8 年k o s h l a n d 提出的分子识别过程中的诱导匹配概念 1 6 指出受体分子和配体分子在结合过程 中 受体 或配体 分子将采取能与配体 或受体 分子最佳结合的构象 互相 适应对方 从而达到更完美的匹配 随着人们对受体与配体结合认识的不断深入 比如从几何匹配的刚性模型发 展到基于几何匹配和能量匹配的柔性模型 同时由于计算机和计算科学的迅速发 展 人们已经能够快速处理大量数据 这两个因素共同促成了分子对接方法的出 现 分子对接比 锁和钥匙 模型复杂得多 该方法从已知两个分子的单体结构出 北京工业大学t 学博上学位论文 发 找到它们之间的最佳结合模式 结合较好的受体与配体需要满足以下互补匹 配规则 几何形状互补匹配 即复合物具有较大的接触面积 静电相互作用 互补匹配 复合物界面包含尽可能多的氢键 盐桥 疏水相互作用互补匹配 深入理解蛋白质分子间相互作用和识别的过程有助于分子对接算法的研究 蛋白质分子间的结合机制高度依赖于具体研究的体系 j 3 1 例如 对那些发生快 速结合的复合物体系 其结合强烈地依赖于溶液离子浓度的变化 c a m a c h o 等 人 1 2 通过分析复合物结合自由能曲面 得到如下结论 复合物中受体与配体分子 快速结合过程主要是