（有机化学专业论文）取代萘酚类化合物的仿生氧化及其类似物的合成研究.pdf

2 0 0 5 中山大学博士学位论文取代萘酚娄化合物的仿生氧化及其类似物的合成研究 取代萘酚类化合物的仿生氧化及其类似物的合成研究 专业 有机合成 博士生 陈之朋 指导教师 许遵乐教授 摘要 本文包括两个方面的内容 第一部分 1 2 3 章 以具有特征犁态的c u i i 一 胺络合物作仿生酶氧化剂 在温和的条件下 将联萘酚胺类化合物经氧化一重排一 分子内环化反应一锅化合成了结构新颖的螺环内酰胺化合物 并对合成的部分化 合物进行了抗肿瘤活性的研究 将双一2 萘酚一i l 一硫醚类化合物一锅化合成硫氧 杂螺环化合物 第一二部分 第4 章 为二苯并咕吨类化合物的结构改造 第一部分首先较为详细地综述了含铜的氧化还原酶活性中心的结构研究进 展 以及近年来铜胺络合物用于有机合成反应的研究概况 本文利用简单易得的 低分子萤有机胺与铜盐制成络合物 模拟氧化酶 通过改变铜胺配比等因素来调 整催化剂的活性中心的配位状态 分别催化氧化联萘酚胺类化合物生成螺环内酰 胺化合物 催化氧化双一2 一萘酚一l l 一硫醚生成硫杂螺环化合物 为了研究不同位 置的取代基对这两类反应的影响 我们以取代2 一萘酚和2 萘胺为原料 在 c u c l 2 2 h 2 0 和苄胺1 4 t 0 0 1 的催化下 在室温下生成以交叉偶合反应产物为主的 取代联萘酚胺类化合物3 以取代2 一萘酚与s o c l 2 在常温下反应 生成取代双 2 一 萘酚一l i 一硫醚类化合物5 冷佾 吣火办o h a 型 生 型 m e t h a n o l r t 融南导 1c u c i 2 h d d h a n d a m l n b s 0 m e t h a n 0 1 o c u p r i c c h 1 o r i d e e t h a n o 1 a m i n e m a 廿1 a n o l 2 r t 催化氧化实验结果表明 在c u c l 2 2 h 2 0 和乙醇胺 1 l 摩尔比 络合物的催 化下 联萘酚胺类化合物3 经氧化一重排一分子内环化反应生成螺环内酰胺化合物 2 0 0 5 中山大学博七学位论文取代萘酚类化合物的仿生氧化及其类似物的合成研究 4 是一个新型的氧化一重排反应 产率可达5 6 8 2 合成产物经i r m s n m r 和单晶x r a y 数据得到确认 3 位上的取代基对反应的影响较大 当取代基为供 电子取代基时 反应可以顺利进行 当取代基为吸电子取代基时 反应不能进行 原子上的取代基也有相同的结果 而其它位置的取代基对反应的影响不大 双 一2 萘酚一1 1 一硫醚类化合物5 经氧化一分子内亲核取代关环反应 生成硫氧杂螺环 化合物6 反应产率可达9 9 这是原料经历了连续多步多米诺式反应 d o m i n o r e a c t i o n 的结果 是一个绿色化的环境友好反应 3 一位上的取代基对此反应的影 响较大 当取代基为供电子取代基时 反应可以进行 当取代基为吸电子取代基 时 反应不能进行 并对反应的机理进行了初步的探讨 对部分合成的螺环内酰胺化合物4 进行了体外抗肿瘤活性实验 结果显示 用于实验的化合物4 a 和4 h 对胃癌细胞和肺癌细胞均有较好的细胞毒性 进一步 的细胞诱导凋亡实验和体内药理实验正在进行当中 第二部分 研究了二苯并陋 刎咕吨类化合物的2 3 位双键的环氧化反应 在 本课题组前面的研究中发现 二苯并 n 切咕吨类化合物8 有较好的抗肿瘤活性 并对其体内药理和构效关系进行了初步的研究 发现2 3 位双键部位是一个活性 位点 对2 3 位双键进行环氧化以及环氧化产物的开环反应 可引入一些活性基 团或亲水基团 增加化合物的活性和水溶性 实验结果表明 在碱性条件下 以3 0 h 2 0 2 作为环氧化试剂对二苯并咕吨 类化合物8 进行环氧化反应可以高产率得到环氧化产物9 在此反应中 温度对 产物中两种异构体的比例影响较大 在低温时 主要生成s y n 构型的产物 例如 8 c 在o 时反应可以得单一的s y n 构型的产物 高温时主要生成a n t i 构型的产 物 合成产物的结构经i r m s n m r 和单晶x r a y 数据得到确认 控制不同的 反应温度 可以控制产物中两种异构体s y n a n t i 的比例 这对于研究此类化合物 的药理作用是非常有帮助的 对合成的环氧化产物进行了酸性条件下开环 还原 开环 胺条件下开环反应 发现可以引入羟基等水溶性较好的基团 但在胺存在 的条件下 回流反应也没有发现开环的产物 对合成产物的抗肿瘤活性测试工作正在进行中 关键词 仿生氧化 铜胺络合物 螺环内酰胺 硫氧杂螺环化合物 二苯并 咕吨 合成 2 0 0 5 中山大学博士学位论文取代萘酚类化合物的仿生氧化及其类似物的合成研究 s t u d yo n t h eb i o m i m e t i co x i d a t i o no fs u b s t i t u t e d n a p h t h o l s a n dt h es y n t h e s i so ft h e i ra n a l o g u e s m a j o r o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e c h e nz h i p e n g s u p e r v i s o r p r o f x uz u n l e a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o nc o n s i s t so ft w om a i np a r t s p a r to n e c h a p t e r1 3 i sa b o u tt h e c o p p e r a m i n em e d i a t e db i o m i m e t i co x i d a t i o no f2 a m i n o 一2 一h y d r o x y 一1 l b i n a p h t h y l n o b i n t oc o n s t r u c ts p i r el a c t a m s k e l e t o ni no n ep o tt h r o n g han e wr i n g a r r a n g e m e n t r e a c t i o na n do fb i s 2 一h y d r o x y 1 n a p h t h y l s u l f i d et o s p i r e 2 1h 一 n a p h t h a l e n o n e 一1 2 n a p h t h o 1 2 d i l l 3 o x a t h i o l e t h r o u g hd o m i n or e a c t i o n p a r tt w o c h a p t e r 4 i sa b o u tt h e s t r u c t u r em o d i f i c a t i o na n da n t i t u m o r a c t i v i t y o f d i b e n z o x a n t h e n e i np a r to r e t h es t r u c t u r eo ft h ec o p p e ro x i d o r e d u c t a s e sw a sr e v i e w e d a sw e l la st h e p r o g r e s so fc a t a l y t i co x i d a t i o ni no r g a n i cs y n t h e s i sb yu s i n gc o p p e r a m i n ec o m p l e x e s i nt h i sd i s s e r t a t i o n w eu s ec u p r i cs a l t sw i t hl o wm o l e c u l a r w e i g h ta m i n e st os i m u l a t e o x i d o r e d u c t a s e s t h ea c t i v ec e n t e r so ft h ec a t a l y s e sc o u l db em o d i f i e db yc h a n g i n g t h er a t i oo fc o p p e r a m i n e s p i r el a c t a m sa n ds p i r e 2 1 h n a p h t h a l e n o n e 一1 2 一 n a p h t h o 1 2 d 1 3 o x a t h i o l e w e r eo b t a i n e db y o x i d a t i o no fn o b i na n db i s 2 h y d r o x y l n a p h t h y l s u l f i d eu s i n gc o p p e r a m i n ec o m p l e x e sa sc a t a l y s t t oe x p l o r et h e s u b s t r a t es c o p eo ft h e s et w ou n i q u er e a c t i o n s o t h e r1 0s u b s t i t u t e dn o b i nd e r i v a t i v e s w e r es y n t h e s i z e dt h r o u g ho x i d a t i v ec r o s s c o u p l i n go f2 n a p h t h o l sa n d2 n a p h t h a m i n e c a t a l y z e db yc u c l 2 2 h z o p h c h 2 n h 2 1 4r e e l a s w e l la so t h e r4s u b s t i t u t e d b i s 2 一h y d r o x y 一1 一n a p h t h y l s u l f i d e d e r i v a t i v e s t h r o u g ho n e s t e ps y n t h e s i s f r o m 2 n a p h t h o l sa n ds o c l 2 2 0 0 5 中山大学博士学位论文取代萘酚娄化合物的仿生氧化及其类似物的合成研究 4c u c l 22 h 2 0 p h c h 2 n h 2 c u c l 2 2 h 剁e t h a n o l a r n i n e 5 0 m e t h a n 0 1 0 2 淞塑一啄 塑巴塑堕塑唑业 哈 哆 斋毋一避等 岁 v 哆 2 0 0 5 中山大学博士学位论文取代萘酚类化合物的仿生氧化及其类似物的合成研究 f o r m a t i o nc a nb eo b t a i n e du n d e r0 t h er a t i oo fs y n a n t ic a nb ec o n t r o l l e db y c h a n g i n gt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e i tw i l lb eu s e f u lf o rt h es t u d yo ft h ea n t i t u m o r a c t i v i t i e so fc o m p o u n d s9 t h es t r u c t u r e so fc o m p o u n d s9w e r ec o n f i r m e d b ym s i r n m ra n dx r a y s i n g l ec r y s t a ld i f f r a c t i o n t h er i n g o p e n i n go fc o m p o u n d s9w e r e a l s oi n v e s t i g a t e d k e yw o r d s b i o m i m e t i eo x i d a t i o n c o p p e r a m i n ec o m p l e x e s s p i r ol a c t a m d i b e a z o x a n t h e n e s y n t h e s i s v 2 0 0 5 中山大学博士学位论文取代萘酚类化合物的仿生氧化及其类似物的合成研究 附本文所合成的新的目标化合物 a 吖c h 2 0 h w o h 曲洲2 3 c 5 3 咖 q 洲2 3 h 6 6 哝吖庐o c h z 叫 莎m h 4 c 6 5 f n b n o a 矿 i 了m h 4 h 7 5 百a 吖c h 2 0 h w s n 打洲 弋7 弋 c h 2 0 h r o h 曲洲2 3 e 4 8 3 i 7 1 r 愈沁 分i h 4 e 5 6 嗡 莎 h 4 i 8 0 阶 q s e 分伽 q h 呲 3 f 5 3 一 曲洲2 3 d 8 7 砭 分i h 4 f 7 0 4 j 7 2 m b n o a o h s b n o y a v o h w 3 9 5 7 5 c 5 5 5 d 5 0 5 e 4 2 6 c 蚰 v i l l 2 0 0 5 中山大学博士学位论文取代萘酚类化合物的仿生氧化及其类似物的合成研究 8 萝睡咯扎 咯 咯邺 唱垆 叶跤8 瞻心 卧唔 卧隈一 9 k 8 2 9 1 8 7 9 j 9 1 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 第1 章前言 1 1 仿生合成 生物经过漫长的自然进化过程 其结构与功能已达到相当精妙的程度 其各 项生理功能具有高效 敏捷 精确等特点 还具有强大的适应能力 形成了一套 有效的将化学反应 能量转化以及物质输送完美结合在一起的生物化学体系1 生物体在物质输送 能量转换 信息传递和化学反应等各方面所表现出来的优越 性能是当前所有人工化学工艺过程所远远达不到的 因此 这就使人们联想到在 分子水平上模拟生物体的功能 随着科技的发展 从二十世纪五十年代以来 人 们就已经把生物界作为开辟新技术的源泉 在1 9 6 0 年9 月 止式诞生了一门专 门模仿生物系统的独立的学科 并由j a c ke l l w o o ds t e e l e 2 命名为仿生学 b i o n i c s s t e e l e 对仿生学的定义是 仿生学是模仿生物系统的原理来建造技术系统 或 者使人造技术系统具有或类似于生物系统特征的科学 1 9 7 2 年 美国化学家 r o n a l db r e s l o w 提出了 仿生化学 b i o m i m e t i cc h e m i s t r y 的新学说3 仿生化学是化学的一个分支 它在分子水平上模拟生物的功能 将生物的功 能或原理应用于化学 人们企图利用在研究生物化学中获得的有关生物体内化学 反应进行时所需要的条件 环境 催化作用 反应机理等方面的知识 对这些化 学反应进行人工模拟的方法 在实验室内实现高效 专一的化学变化 借以改善 现有的或创造新的化学原理和工艺 所以 仿生化学 也可称为是 分子仿生 学 目前 仿生化学的研究课题主要包括 仿酶 仿生物膜 仿生物信息传递 仿生物体的能量转换 仿生物激素及其功能等等 仿生有机合成 b i o m i m e t i co r g a n i cs y n t h e s i s 4 是仿生化学中的一个领域 它 越来越受到合成化学家的重视 这其中主要的原因就是人们越来越追求更高效 简捷的 自然 合成方法 仿生合成主要指模拟生物体内的反应来进行有机合成 反应 包括合成路线的模拟 反应溶剂的模拟 水或胶束等 和酶催化的模拟等 尤其是后者 因为在生物体内 几乎所有的化学反应都是在酶的催化下进行的 这些反应都具有效率高 反应条件温和以及选择性专一 指底物 反应类型和产 物的高度单一性 等特点5 7o 所以模拟酶促反应对有机合成工作者具有极大的 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 吸引力 模拟酶促反应的方式主要有以下几个方面内容 1 模拟生物体内的环境效应 生物体内酶促反应往往在酶的疏水区域中进 行 也就是说其活性中心处于疏水区 这就是酶催化作用中的所谓环境效应 人 们利用具有疏水微环境的一些小分子化合物来模拟酶疏水的微环境进行反应 就 可能高效 快速 专一的进行合成反应 提高反应速度和反应的选择性 2 模拟酶的结合作用和临近效应 酶有反应中心和结合部位 当酶与底物 结合时 两者在空间微环境上很接近 邻近效应 p r o x i m i t y 使得反应能够顺 利进行 所以人们根据酶的这一特性 设计出一些具有一些模拟酶结合部位的分 子 使模拟酶的活性中心与底物的某个部位接近 使得反应能够专一进行 3 模拟天然的生源合成 在温和的反应条件下 如室温 水作为溶剂 光 照等 由简单的反应物经过一步或多步反应合成出具有复杂结构的产物 可以 大大提高化学合成的效率 4 模拟辅酶的催化作用 辅酶的结构比酶蛋白简单得多 现阶段的研究表 明 人们对于辅酶结构的了解远远胜于对酶结构的了解 而辅酶在酶催化过程中 也起着电子 原子或基团转移的重要作用 因此对辅酶作用机理的研究与模拟 也是进行仿生合成的一个重要方面 酶的结构复杂 分子量巨大 但并不是酶分子上的任何一个部分对催化活性 都是有贡献的 事实上 酶的催化活性有效部位只是酶分子链上少数几个基团或 片段 因此酶模拟研究的目的就是在于深入了解酶的有效活性部位及空间结构 制造具有天然酶催化功能的催化剂 以及了解其相应的催化作用机理 希望用简 单的化学模型来模拟酶的催化反应 合成出具有酶催化特点的人工催化剂 近二 三十年来 人们已经开发出一系列不同类型的模型化合物 进行人工酶模拟的研 究 这些人工模拟酶模型中去除了天然酶分子中大部分对活性不熏要的结构 保 留了具有与天然酶相似的活性中心 主要工作有以下几个方面 1 用金属络合物模拟酶 很多酶是与金属结合或是依赖金属的酶 金属酶以 某一特定的金属为活性中心 与该活性中心具有相似配位基团和空间结构的同一 金属的络合物也应该具有良好的催化活性 目前在金属络合物的模拟酶方面取得 较大进展的有 金属卟啉化合物模拟过氧化物酶8 c u c o z n 等配合物模拟氧 化酶 水解酶 过氧化氢酶7 一 钼配合物模拟固氮酶8 等等 但其活性与天然酶 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 相比还有不小的差距 2 高分子模拟酶 这一类模拟酶主要是把具有催化功能的结构接在高分子树 脂上进行催化反应 使得模拟酶与反应底物容易分离 并可反复利用 更具实用 性 例如 糜蛋白酶的活性部位必需有羟基和咪唑基等功能团 据此人们合成了 相应的模拟酶 在聚乙烯链上相间地接上咪唑基和y 一羟基丁酸 其水解催化活 性要比天然糜蛋白酶的活性大十倍1 0 见图1 1 1 嘶一f h 育1 c h 厂i h 右 n 氐m 一彳州 k n z l m h 2 一c h 图1 1 3 大环化合物模拟酶 这是研究得最多的仿酶领域 著名的有冠醚 c r o w n e t h e r s 模拟酶8 j 椭 c y c l o d e x t r i n s c d 模拟酶4 8 和杯芳烃 c a l i x a r e n e s 模拟 酶8 此外还有环番 c y c l o p h a n e s 模拟酶1 等 这些大环化合物都是利用空穴选 择性地与底物结合后进行反应 4 胶束 m i c e l l e s 模拟酶8 1 2 和甾体模拟酶8 等 以金属络合物作为模拟酶则是本课题组主要的研究方向 1 2 含铜的模拟酶模型 1 2 1蛋白质中的铜 铜元素是生物体必需的微量元素 它的生理作用早在1 9 2 5 年就为人所知 但对其较为清楚的认识则是由近2 0 多年来生物无机化学发展所带来的 而蛋白 质晶体学 光谱学和分子生物学则为其提供了强有力的研究工具1 3 1 4 铜元素不 仅是生物体的重要组成部分 它参与酶和蛋白质的合成 还对构象 分泌 转运 磷酸化和细胞的分裂起调节作用 而且在基因的转录 表达 调控和分子识别中 亦具有重要意义 表1 1 与图1 2 总结了与氧化还原反应有关的铜蛋白及其生理 功能1 5 1 6 t a b l e1 1 c o p p e rp r o t e i n si n v o l v e di nd i o x y g e n 0 2 p r o c e s s i n g p r o t e i n s o u r c e b i o l o g i c a lf u n c t i o n o x y g e nc a r i e r h e m o c y a n i n 8 m o l l u s k sa n da r t h r o p o d s 0 2t r a n s p o r t 2 0 0 5 中山大学博十学位论文第1 章前言 c o p p e rm o n o o x y g e n a s e s t y r o s i n a s e d o p a m i n e d m o n o o x y g e n a s e d i e m p e p t i d y l g l y c i n e a a m i d a t i n g m o n o o x y g e n a s e p a m m e t h a n em o n o o x y g e n a s e m m o a i n n 2 0 n i a m o n o o x y g e n a s e a m o f u n g a l m a m m a l a d r e n a l b r a i n t y r o s i n eo x i d m i o u d o p a m i n e n o r e p i n e p h r i n e h t u i t a r y h e a r t o x i d a t i v en d e a l k y l a t i o n m e t h a n o g e n i cb a c t e r i a m e t h a n e m e t h a n o n i t r i f y i n gb a c t e r i a a m m o n i a h y d r o x y l a m i n e c o p p e rd i o x y g e n a s e q u e r c e t i n a s e f u n g a l q u e r c e t i no x i d a t i v ec i e a v a g e c o p p e ro x i d a s e b l u e m u l t i c o p p e r o x i d a s e s c o n v e r t i n g0 2t o 2 h 2 0 l a c c a s e t r e e f u n g a l a s c o r b a t eo x i d a s e p l a n t s c e r u l o p l a s m i n h u m a n a n i m a ls e i u m n o n b l u e o x i d a s e s c o n v e n i n g0 2t o2 h 2 0 2 a m i n eo x i d a s e m o s ta n i m a l s g a l a c t o s eo x i d a s e g l y o x a lo x i d a s e p h e n o x a z i n o n es y n t h a s e h e m e c o p p e ro x i d a s e s c y t o c h r o m e o x i d a s e c c o q u i n o lo x i d a s e t u n g i f u n g i s t r e p t o m y c e s u b i q u i t o u s a e r o b i c o r g a n i s m s m i t o c h o n d r i a e u k a r y o t e s p r o k a r y o t e s p h e n o la n dd i a m i n eo x i d a t i o n o x i d a t i o no fl a s c o r b a t e f e 1 1 f e m 1a n d o rr a d i c a l s c a v e n g m g e l a s t i n c o l l a g e nf o r m a t i o na n d a l c o h o lo x i d a t i v ed e a m i n a t i o n g a l a c t o s eo x i d a t i o n a l c o h o l a l d e h y d e a l d e h y d e c a r b o x y l i ca c i d p h e n o x a z i n o n ef o r m a t i o na n d o x i d a t i v ec o u p l i n g t e r m i n a lo x i d a s e s p r o t o nt r a n s l o c a t i o n p u m p o t h e r s s u e r o x i d ed i s m u t a s er e db l o o dc e l l s a n i m a l s 0 2 d i s m u t a t i o n d e t o x 讯c a t i o n s o d 4 x r a ys t m c t u m s a v i a l i a b l e 4 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 h t 一 y o i m i o 图1 2 与氧化还原反应有关的铜酶及铜蛋白 根据铜的光谱特征和磁学性质的不同 铜在蛋白中的存在型态主要有三种类 型 1 i i 和i i i 型 i 型铜具有顺磁性 e p r 可以检测 其超精细分裂常数值较 小 是由畸变四面体的配位环境造成 i 型铜的氧化还原电位较高 因为可以还 原为c u i 的四面体而获得稳定 典型的有质体蓝素 p l a s t o c y a n i n 天蓝素 a z u r i n s m a v i c y a n i n r u s t i c y a n i n a m e c y a n i n s t e l l a c y a n i n a u r a c y a n i n c u c u m b e r b a s i cb l u e 等 i i 型铜没有明显的吸收光谱 但具有顺磁性 有特征的e p r 吸收 超精细 分裂常数比l 型铜大 与一般的小分子c u 1 7 络合物类似 可以认为i i 型铜处 于正常的配位状态 i i 型铜采取接近四方锥的构型 属于这种类型的铜蛋白有铜 锌超氧歧化酶 c o p p e r z i n cs u p e r o x i d ed i s m u l a s e 胺氧化酶 a m i n eo x i d a s e 多巴胺 单加氧酶 d o p a m i n ep m o n o o x y g e n a s e 半乳糖氧化酶 g a l a c t o s e o x i d a s e 苯丙氨酸羟化酶 p h e n y l a l a n i n eh y d r o x y l a s e n e u r o c u p r e i n 等 i i i 型铜具有强的吸收光谱 但没有e p r 信号 可能处于c u i 状态 或 者成对的c u i d c u i i 由于强烈的自旋一白旋偶合而不能产生e p r 信号 随着研究的深入 还发现有新型的铜中心 例如细胞色素c 氧化酶的双核铜 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 中心 c u 处于一种特殊的状态 n 2 0 还原酶1 7 除了具有c u a 中心外 还具有 特殊的四核铜簇中心 金属硫因蛋白 m e t a l l o t h i o n e i n m t 中的铜也是一种新 的类型 表1 2 列出了生物分子中一些典型的铜中心1 3 表1 2 生物分子中典型的铜中一c i 型 型1 1 1 型h i i i c u a m t c u 聚集态单核单核舣核叁核双核中核 多核 吸收光 可见区强吸无强吸收强吸收强吸收近红外吸收 谱收l m c tl m c t m m c t l m c t o r 0 2 c y s c u c u 2 c u 2 1 e p r 小 c u 6 5 c u正常c u 无信号 强正常c u 很小的超精 超精细裂分 e p r 信号自旋一自e p r 信号细裂分 低g 因子 旋偶合 低g 因子 配位特 4 平面四c u l 3 配位 征3 平面三 边形 c u 3 配位 半面三角 43 平面三 角 l 配位 5 金字塔 平面三角 c u 4 角 配位原 s c y s 2 n3 n h i s 2 x 3 n h i s n h i s 2s c y s 3s c y s z h i s s 空位 c u p 有时2 n h i s s m e t 自由基或 q 2 r 1 2 0 2 2 f o o i t f m e t o r 接近的金 o p e p t i d e 属中心 功能 电子转移氧化还原 0 2 活化 转0 2 活化 脱 电子转移铜的储存 活性运 加氧 氢 转移 调控 存在 蓝铜蛋白 如 胺氧化酶 血蓝蛋白 抗坏血酸n 2 0 还原 金属硫因 漆酶 天蓝半乳糖氧酪氨酸酶 氧化酶 漆酶 细胞色铜转移 素 质体蓝化酶 超氧邻苯二酚酶素c 氧化酶a t p 酶 素 歧化酶 细氧化酶c u p 2 胞色素c 氧 化酶 l m c tl i g a n d t o m e t a lc h a r g et r a n s f e r m m c t m e t a l t o m e t a lc h a r g et r a n s f e r 氧化还原反应的本质是电子的转移 生物体内的氧化反应大多是在酶的催化 下进行的 具有高效 高选择性和反应条件温和的特点 并且多以氧气为氧化剂 还原产物为水 铜蛋白和铜酶能够催化多种有机物的氧化反应 其中铜离子起着 电子转移的作用 并且可以与0 2 键合并活化0 2 下面讨论了近年来在铜酶模型 方面的研究进展 6 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 1 2 2 铜 氧络合物与加氧酶模型 1 2 2 1 不连续地铜 氧络合物 络合物中的铜与0 2 结合主要有四种基本的模式1 8 1 2 0 如图1 3 所示 在血 红素 h e m o g l o b i n q b1 分子的0 2 与1 个c u i 发生配位 形成s u p e r o x o c o p p e r i i 结构 而在血蓝蛋白 h e m o c y a n i n 中 1 分子的0 2 与2 个c u 1 发生配位 有 电子从c u i 转移到0 2 上 形成p e r o x o d i c o p p e r i i 的结构 当1 分子的0 2 与2 个或3 个c u 1 形成配合物时 可能发生更复杂的配位情况 形成双核的b i s u o x o 结构或多核的 i 型铜蛋白结构 e n d o n t 1 1 1 1 c u j s i d e o n q 2 f o11 卜 5j 唧e r o c u o o 一c 2 c u p c u 2 c 一 三 c u 2 v t 1 2 p e r o x og q 2 q 2 一p e r o x o b i s u o x o 1 2 2 2 芳烃羟基化 a r e n eh y d r o x y l a t i o n 的单加氧酶模型 芳烃羟基化单加氧酶模型是i 犁的双核铜蛋白2 1 2 4 与一分子的o 键合后 可以活化0 2 并在芳烃的2 位引入羟基 反应时每个氧原子均与两个c u i 配位 形成 肛 1 1 2 r 1 2 0 2 2 的结构 随后苯环的冗电子体系进攻氧原子 失去一个h 后 形成 c u 2 r x y l o o h 一 2 的产物 在n l h o h 作用下最后在芳烃的2 位引入 一个羟基 反应过程如图l 4 所示 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 m 一 h 2w m蝌m m m 图1 4 芳烃羟基化单加氧酶模型的催化机理 1 2 2 3 酪氨酸酶 t y r o s i n a s e 模型 酪氨酸酶 t y r o s i n a s e 是i 型的双核铜蛋白1 3 2 5 3 0 同时具有单加氧酶和 脱氢酶功能 可以使一元酚发生邻羟基化反应 以及使邻苯二酚氧化为邻醌 同 时使0 2 还原为水 图1 5 酪氨酸酶的结构目前还未确定 但跟血蓝蛋白有许 多相似的表现 如还原型的 双核c u 蛋白加0 2 或者氧化型 双核c u 加 h 2 0 2 都能形成稳定的氧合铜蛋白 因此可以认为两者的结构也是相似的 酪氨 酸酶可能的催化加氧机理如图l 一6 所示 厨t o 釜 0 0 0 警的憎o t y r o s i n a s e d o p a o d o p a q u i n o n e 图l 一5 酪氨酸酶催化酚生成邻醌的反应过程 8 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 y 一聃 鼍譬 9 5 4 o h o h 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 只正 图1 1 6 谢如刚等6 2 报道了一系列含味唑基的双核铜模型物 图l 1 7 获得了较好 的酪氨酸酶活性 使2 4 一二叔丁基苯酚高产率和高选择性地发生邻位羟基化反 应 同时该模型还能催化苯偶姻生成二苯基7 酮的反应 以及催化羧酸酯和磷 酸酯的水解反应 图1 1 7 咪唑基的双核铜模型 1 3 2 铜胺络合物用作模拟过氧化氢酶 铜的某些络合物 特别是它与二元胺的络合物对过氧化氢的分解有很高的催 化活性 图l 1 8 结构的铜胺络合物的催化效能比简单的铜离子高1 0 0 万倍6 3 箩h 2 n h 2 n h 2 c h 2 h 2 c jc u 2 夕h 2 c h 2 一n h 2 n h c 吨 1 3 3 铜胺络合物用作模拟氧化酶 铜在生物体内的作用主要还与氧化还原反应有关 含有c u 的金属蛋白 总是与氧作用 并把电子传递给氧分子8 而c u i i 络合物是传统的氧化剂 广 泛用于各种氧化反应 许多铜络合物还可以活化氧气分子 用作氧气氧化反应的 催化剂 下面是铜胺络合物在氧化反应中的一些应用例子 半乳糖氧化酶4 0 4 1 g a l a c t o s eo x i d a s e g o 是具有i i 型单核铜中心的氧化酶 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第l 章前言 可使伯醇类底物氧化为醛 同时把0 2 还原为h 2 0 2 其配位环境是n 2 0 2 的四配 位构型 特点是两个n 和一个酚氧离子位于平面四边形的三个角 另一个酚负 离子以轴向配位的形式位于平面四边形的上方 当平面四边形的酚负离子失去一 个电子成为酚自由基时 g o 才有催化活性6 4 6 5 模拟g o 催化活性的最早成功 例子是k i t a j i m a 等人 报道的 2 一羟基一1 3 一丙二胺与水杨醛制成的s c h i f f 碱跟 c u 形成络合物 具有一定的催化活性 在醇溶剂中 通氧和加k o h 的条件 下 伯醇被缓慢地氧化为醛 图1 1 9 是该配体的结构和催化剂的晶体结构 6 毡 图l 1 9 半乳糖氧化酶模拟酶的结构 s t a c k 等人6 7 6 8 利用联萘胺与水杨醛制成的s c h i f f 碱与c u i i 形成络合物 c u i i b s p 获得接近g o 活性中心的配位环境 图1 2 0 同样具有明显的催化 活性 转化数高达1 3 0 0 苄醇中的数据 后来 他们还发现酚基取代基的非罗林 化合物与c u o a c 2 组成的络合物6 9 图1 2 1 同样具有较高的g o 催化活性 图1 2 0r 3 s p h r 5 b u 图l 一2 l c h a u d h u r i 7 0 发现了一个以酚基和 为配位的铜络给合物 加进三乙胺作配体 后 见图1 2 2 具有高效的g o 催化活性 通氧条件下能把伯醇氧化为醛 在 单纯的醇溶剂中 转化数每秒高达0 5 可令5 5 的醇转化为产物 没有其它副产 物的生成 伸醇不发生反应 1 6 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 图1 2 2 c h a u d h u r i7 1 发现的另一个化合物 图l 一2 3 m c u 2 的g o 催化活性更高 在g o 催化下 在含氧和过量伯醇的t h f 溶液中 加入2 当量的n e t 3 就能得 到相应的醛 仲醇也不发生反应 对乙醇的催化氧化的转化数达5 0 0 0 每秒的 转化数约为o 0 3 4 0h 后总产率约5 0 当金属离子是锌时 化合物也有催 化活性 但与铜的络合物相比明显低得多 转化数只有1 7 0 这两种情况下 催 化剂中发生氧化还原变化的只是醌式的配体 而不是金属离子 催化机理如图 l 一2 4 所示 圈1 2 3 图1 2 4 模拟g o 催化机理 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 m a y o 等人7 2 在1 9 9 6 年开发出能够活化分子氧 把醇催化氧化为醛酮的铜 胺络合物体系 利用简单的两种配体 1 1 0 一菲罗林 p h e n 和d b a d h 2 氢化 的t e r t b u t y l a z o d i c a r b o x y l a t e 与c u c l 形成三元络合物 吸附在k 2 c 0 3 上进行非 均相反应 在通氧的甲苯溶液中高效地把各种伯醇和仲醇转化为醛和酮 所报道 的十个例子中 用5 1 0 m o l 的催化量 反应时间在两小时内 获得7 3 9 7 的 产率 图1 2 5 是该模型的催化过程 虽然该反应在非水介质中进行 并且反应 温度偏高 7 0 9 0 但在醇的环保型催化氧化方面有广阔的应用前景 并且增 强了人们开发高效催化活性的小分子铜胺络合物的信一i i 耶 o r i r i 1 1 2 a l k y l a r y l h e t e r o a r y kh e c o o e t c 0 0 b u 图1 2 5 模拟g o 的催化过程 1 3 4 铜胺络合物在其它催化氧化反应中的应用 1 9 8 9 年t a k e h i r a 等人7 3 发现 用简单结构的有机胺的盐酸盐 如e t 2 n h h c i 与c u c l 2 2 h 2 0 1 1 摩尔比 作催化剂 在温和的条件下和有氧的醇溶剂中 能 够氧化2 3 4 一三甲基苯酚 得到产率高达8 4 的加氧产物 三甲基对苯醌 如 s c h e m e1 2 所示 o 2 c u c i 2 e t s n h h c i n h e 0 h 6 0 8 4 o o g 爻 g 洲吱 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 s e m m e t h a c k 等人7 4 发现氧化胺 c u c i 0 2 体系 s c h e m e1 3 具有g o a s e 活 性 在室温下能够把苄醇氧化成醛 产率高达9 6 而铜胺络合物 c u o h t m e d a c 1 能够促进芳香基硼酸化合物与咪唑发生氧化偶联巧 生成碳一 氮单键 s c h e m e1 4 娘 1 0 m o i c u c i 衄扣 c 即 素0d磊mfr9 6 c h 3 心 2 l 妒 o h b 雩 r 好宁 在铜胺络合物催化下通氧气 还能发生碳 碳键的断裂 如s c h e m e1 5 所示 苯酚可能先被氧化成邻苯二酚 再氧化断裂成羧酸 其中一个羧基与溶剂醇分子 成酯7 6 0s c h e m ei 6 中则把邻苯二胺的碳一碳键氧化断裂成腈7 7 h 若 c o o m e h 2 a 2 p y o2 2 5 0 c 7 3 7 7 s c h e m e1 6 铜胺络合物还可以作为氧化偶合反应的催化剂 在亚铜胺溶液中通入空气 可把末端炔烃直接氧化偶联成二元炔基化合物7 8 s c h e m e1 7 2 0 0 5 中山大学博士学位论文第1 章前言 2 r c c h c u 2 c 1 2 n h 3 c h 3 o h a l r r e c c 三c r s c h e m el 一7 以带手性噫唑啉基团的多齿配体与c u i 形成的双核铜胺络合物作催化剂 图1 2 6 7 9 以过氧苯甲酸叔丁酯作氧化剂 对环己烯的氧化还具有不对称催 化氧化的效果 产物是苯甲酸 2 一环己烯 1 一酯 产率3 0 9 2 对映体过量值可 达3 7 e e 0 种l 锄棚 5 一翘n 蚺c 雌抽l c h l f i 5 抽椭一 期 嘲 c r v 阳 邓剐掣 x on 肿 啪 帆赫l l r 卧 8 一 曼c 晦 一 b 钠 牌 卜b 舭 h l 啦 v 豫c q 图1 2 6 后来 m a l k o v 等人8 0 利用手性联吡啶与c u o t f 2 作催化剂 仅l 的催化量 便取得了更高的产率和更好的不对称效果 9 6 y 4 8 7 5 e e 见s c h e m e1 8 竺m e 2 c o 筹t3 0ra兰in9 6 0 r 2 萘酚类化合物在铜胺络合物的作用下 可生成l 一位偶合的氧化产物 1 9 7 7 年 f e r i n g a 等人8 1 首次报道了在铜胺络合物的催化作用下 把2 萘酚氧化偶合 成联萘酚 见s c h e m e1 9 落 2 0 0 5 中山大学博士学位论义第1 章前言 9 了佣 篙舞尝坠 s c h e m ei 一9 1 9 9 4 年n a k a j i m a 的研究小组也报道了用四甲基乙二胺 t