替加环素.ppt

first in class 泰阁 替加环素 tygacil tigecycline 泰阁 替加环素 第一个甘氨酰环素类抗生素 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物 该类药物在d环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用 又能对抗四环素类药物的耐药性机制 泰阁 替加环素 第一个甘氨酰环素类抗生素 成份及性状 成份 化学名 4s 4as 5ar 12as 9 2 叔丁基氨基乙酰氨基 4 7 双二甲氨基 1 4 4a 5 5a 6 11 12a 八氢 3 10 12 12a 四羟基 1 11 二氧代 2 并四苯甲酰胺分子量 585 65分子式 c29h39n5o8性状 本品为橙色冻干块状物或粉末 1 产品说明书 化学结构式 泰阁 替加环素 独特的结构 增强了体外抗菌活性和抗菌谱 g g 非典型病原体 厌氧菌 避免了四环素类的耐药机制 在9位上增加甘氨酰氨基 1 产品说明书 2 zhanelggetal expertrev antiinfect ther 2006 4 1 9 25 细菌对不同抗菌药物的耐药机制 汪复等 实用抗感染治疗学 2004 泰阁 不受常见耐药机制的影响 抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与 内酰胺类抗生素耐药相关 包括碳青霉烯类等 抗生素酶的降解与 内酰胺类抗生素耐药相关dna解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关 3 petersonlretal intjantimicrobagents 2008 32suppl4 s215 222 泰阁 有效对抗多种耐药机制泰阁 对常见致病菌 包括耐药菌 抗菌活性强 泰阁 独特作用机制 有效抑制细菌蛋白质的合成 替加环素通过与核糖体30s亚单位结合 阻止氨酰化trna分子进入核糖体a位而抑制细菌蛋白质合成 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 泰阁 有效对抗四环素类两大耐药机制 替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制 核糖体保护和外排泵机制 核糖体保护机制 外排泵机制 外排泵无法识别替加环素 不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足 结合位点不同 结合方式独特具有很高的结合力 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书2 chopraietal microbiolmolbiolrev 2001 65 232 260 泰阁 药代动力学特性 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书4 meagheraketal diagnmicrobiolinfectdis 2005 52 3 165 171 替加环素的药代动力学特点acmax 0 87 g mlcmin 0 13 g mlauc0 24h 4 7 g h mlt 42 4h 目前仅有静脉剂型 时间 h 替加环素预测血清浓度 g ml a 首剂给予替加环素100mg 随后每12h给予50mg 输注30分钟 cmax 血药峰浓度 cmin 血药谷浓度 auc 药物浓度 时间曲线下面积 t 药物半衰期 泰阁 药代动力学特性 分布 替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500 700升 7至9l kg 且其分布范围要超过血浆的分布容积 可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察 0 1至1 0 g ml 替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71 至89 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书3 petersonlretal intjantimicrobagents 2008 32suppl4 s215 222 患者手术前接受单剂100mg静脉滴注 多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注 随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 泰阁 药代动力学特性 代谢和排泄 代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢在接受14c 替加环素的男性健康志愿者中 替加环素是尿液和粪便中发现的主要14c标记物质 但也可见葡萄糖醛酸苷 n 乙酰代谢产物和替加环素异构体 每种成分不超过给药剂量的10 排泄双通道排泄途径 约有59 通过胆汁 粪便排泄消除 33 经尿液排泄总剂量的22 以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书3 petersonlretal intjantimicrobagents 2008 32suppl4 s215 222 胆汁 粪便 尿 其他 泰阁 药代动力学特性 抗生素后效应 pae 替加环素为时间依赖性抗菌药物 并具有中至长时间的pae 因此 其pk pd的评价参数为auc mic 4 dilipnathwanietal intjofantimicrobialagents25 2005 185 192 对肺炎链球菌pae为8 9h 1 体外试验显示 替加环素对各种金葡菌的pae可持续3 4 4h 对大肠埃希菌 包括带有特定抗药性决定因子的菌株 可持续1 8 2 9h2 一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示 替加环素体内的pae持续时间极长 对肺炎链球菌为8 9h 1 1 2 泰阁 已被批准用于复杂性腹腔内感染 ciai 的治疗 已获fda批准的适应症 治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂性皮肤和皮肤软组织感染 csssi 社区获得性细菌性肺炎治疗18岁 含 以上由敏感菌株引起的成人复杂性腹腔内感染 ciai 国内批准的适应症成人复杂性腹腔内感染 ciai 本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗 弗劳地枸橼酸杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 产酸克雷伯菌 肺炎克雷伯菌 粪肠球菌 仅限于万古霉素敏感菌株 金黄色葡萄球菌 甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株 咽颊炎链球菌族 包括咽颊炎链球菌 中间链球菌和星座链球菌 脆弱拟杆菌 多形拟杆菌 单形拟杆菌 普通拟杆菌 产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 泰阁 治疗ciai的三大优势 泰阁 是治疗ciai的理想选择 广谱 安全性良好 多重耐药致病菌 多重耐药菌 multidrug resistantorganism 指对临床上使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌 卫生部卫生部办公厅关于印发 多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南 试行 的通知 chinet细菌耐药性监测显示mdr检出率高 汪复等 2005年中国chinet铜绿假单胞菌耐药性分析 中国感染与化疗杂志 2006 6 5 289 295 汪复等 2006年中国chinet细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2008 8 1 1 9 汪复等 2007年中国chinet细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 334 汪复等 2008年中国chinet细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 330汪复等 2009年中国chinet细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2010 5 325 334 检出率 鲍曼不动杆菌概述 不动杆菌是重要的机会致病菌及医院内常见的引发感染的细菌不动杆菌可引发医院内的爆发流行 并且容易出现多重耐药 使常规抗菌药物敏感性逐渐下降近年来不动杆菌引发的各种感染呈上升趋势不动杆菌主要包括鲍曼不动杆菌 琼氏不动杆菌和洛菲不动杆菌其中鲍曼不动杆菌在临床中最为常见 1张卓然等 微生物耐药的基础与临床 2007版 2汪复等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 鲍曼不动杆菌概述及流行病学 2009年chinet耐药监测网检出非发酵菌的比例 其中不动杆菌比例较高约为37 4 汪复等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 检出率 鲍曼不动杆菌耐药机制 1996年1月 2002年9月美国tsn监测网对250多家医院鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药性数据 鲍曼不动杆菌耐药严重 k j towner clinicalinfectiousdiseases 2009 73 355 63 根据美罗培南年度监测项目 mystic 来自世界各地共100多家医学中心检测数据 鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率显著升高 鲍曼不动杆菌耐药严重 根据2009年中国chinet细菌耐药性监测结果 鲍曼不动杆菌对包括亚胺培南 美罗培南在内的测试药物的耐药率均在50 以上 且对于所有抗生素耐药的泛耐药株数量较往年明显增多 汪复等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 泰阁 广谱覆盖g 菌 g 菌 厌氧菌和非典型病原体 泰阁 广谱覆盖g 菌 g 菌 厌氧菌和非典型病原体 涵盖碳青霉烯和糖肽类不能覆盖的致病菌 6 gilbertdn etal 热病 40版 2011 9 杨青等 中华检验医学杂志 2003 26 6 342 345 10 huf etal jmedmicrobiol 2011 x x x x x x x x x x x x x mrsa 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 vre 耐万古霉素肠球菌 esbl 超广谱 内酰胺酶 cr ab 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 cre 耐碳青霉烯肠杆菌 不包含真菌 具有抗菌活性 临床敏感率 60 x 代表临床无效 无数据或敏感率 30 替加环素对g 菌中铜绿假单胞菌天然耐药 部分基因型的vre对替考拉宁敏感 11 stephenp hawser etal internationaljournalofantimicrobialagents 2010 36 288 294 12 michaelj dowzickya etal internationaljournalofantimicrobialagents 2011 37 562 566 13 ting tingquetal journalofclinicalmicrobiology 2009 47 12 4194 4196 泰阁 对g 菌的抗菌活性强 常见g 菌对泰阁 的敏感率均 90 14 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 导致iai的主要g 菌包括 大肠埃希菌31 0 肺炎克雷伯菌11 3 铜绿假单胞菌9 5 鲍曼不动杆菌6 9 阴沟肠杆菌2 0 嗜麦芽窄食单胞菌1 7 泰阁 对g 菌的抗菌活性强 常见g 菌 包括耐药菌 对泰阁 的敏感率均高达100 导致iai的主要g 菌包括 屎肠球菌10 8 粪肠球菌7 4 凝固酶阴性葡萄球菌5 6 金黄色葡萄球菌4 4 mrsa 甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 mssa 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 mrscon 甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 msscon 甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌 14 杨启文等 中华检验医学杂志 2011 34 5 422 430 临床治愈率 me人群 ce人群 m mitt人群 替加环素与亚胺培南 西司他丁的临床治愈率相当 594 685 607 697 441 512 442 513 506 631 514 631 泰阁 有效治疗ciai 95 ci 0 4 4 1 to3 3 15 babinchaktetal clinicalinfectiousdiseases2005 41 s354 67 95 ci 0 0 4 5 to4 4 95 ci 1 3 5 8 to3 2 p 0 0001非劣效比较 泰阁 有效治疗不同疾病类型的ciai 复杂性阑尾炎 复杂性胆囊炎 腹腔脓肿 肠穿孔 复杂性憩室炎 胃 十二指肠穿孔 腹膜炎 其他 234263262 706974 40355145 38295140 23303242 23232525 16181820 2335 n 治愈率 n 替加环素治疗不同疾病类型的腹腔感染具有较好的临床治愈率 95 ci 1 1 6 8 to4 6 95 ci 2 5 6 4 to11 4 95 ci 0 7 17 0 to18 8 95 ci 2 0 17 0 to21 8 95 ci 0 4 22 1 to21 7 95 ci 0 0 20 6 to20 6 95 ci 1 1 27 4 to23 8 95 ci 6 7 56 6 to60 0 15 babinchaktetal clinicalinfectiousdiseases2005 41 s354 67 泰阁 有效治疗单一或混合致病菌所致ciai 治愈率 单一菌种感染 多重菌种感染 166 180 175 194 275 332 267 319 95 ci 2 0 4 3 to8 3 95 ci 0 9 6 8 to5 1 替加环素治疗单一或混合致病菌导致的腹腔内感染具有较好的临床治愈率 p 0 0001非劣效比较 15 babinchaktetal clinicalinfectiousdiseases2005 41 s354 67 泰阁 治疗ciai的细菌清除率高 微生物结果 替加环素与亚胺培南 西司他丁的细菌学清除率相当 441 512 442 513 60 512 11 512 3 513 68 513 清除 持续感染 二重感染 95 ci 0 0 4 5 to4 4 p 0 0001非劣效比较 15 babinchaktetal clinicalinfectiousdiseases2005 41 s354 67 泰阁 有效治疗重症ciai 入选人群 16 eckmanncetal chemotherapy 2011 57 275 284 所有患者 41 n 276 为ciai患者 84 n 553 既往接受过抗菌药物治疗 ciai患者 81 为腹膜炎 68 为重症ciai 29例患者未进行apache 评分 泰阁 有效治疗重症ciai 临床结果 治疗成功率 成功率包括治愈和改善 治愈指感染症状完全缓解 改善指感染症状有所改善但未达到完全缓解 替加环素有效治疗重症腹腔内感染 治疗成功率达75 201 267 n 71 n 129 164 215 16 eckmanncetal chemotherapy 2011 57 275 284 初步诊断和感染类型 n 24 n 5 n 1 me人群中最常见的严重感染类型为csssi 达66 7 鲍曼不动杆菌 肠杆菌属 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 其他 me人群中最常见的耐药g 菌为鲍曼不动杆菌 百分比 309研究 1 vasilevketal journalofantimicrobialchemotherapy 2008 62 suppl 1 i29 i40 治愈率 14 17 3 4 4 9 5 6 95 ci 56 6 96 2 95 ci 35 9 99 6 me人群的临床治愈率 致病菌 泰阁 替加环素 治疗不同致病菌导致的严重感染 309研究 1 vasilevketal journalofantimicrobialchemotherapy 2008 62 suppl 1 i29 i40 泰阁 常见不良反应轻微 其他不良反应发生率低 a 万古霉素 氨曲南 亚胺培南 西司他丁 左氧氟沙星和利奈唑胺 b 替加环素治疗组患者的lft异常情况更常见于治疗期后 而对照组患者更常见于治疗中 替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 泰阁 治疗的患者 不良反应停药率低 患者百分比 p 0 116 p 1 00 替加环素 n 817 亚胺培南 西司他丁 n 825 总停药率 因恶心导致停药 因呕吐导致停药 p 1 00 替加环素与亚胺培南 西司他丁不良反应停药率相当 15 babinchaktetal clinicalinfectiousdiseases2005 41 s354 67 泰阁 肝肾安全性好 约有59 通过胆汁 粪便排泄消除 33 经尿液排泄 8 经其他途径排泄 泰阁 肝肾双通道排泄 安全性好肾脏安全性良好 肾功能不全及血液透析患者无需调整剂量肝脏安全性良好 轻中度肝功能损害患者无需调整剂量老年患者无需调整剂量 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 权威指南推荐泰阁 治疗ciai 5 solomkinjsetal clininfectdis 2010 50 15 133 164 6 gilbertdnetal 热病 40版 20107 brinkajetal samj 2010 100 6 388 394 8 eckmanncetal eurjmedres 2011 16 115 126 csssis 复杂性皮肤和皮肤软组织感染 mrsa 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 vre 耐万古霉素肠球菌 esbl 超广谱 内酰胺酶 1 solomkinjsetal clininfectdis 2010 50 15 133 164 idsa指南推荐泰阁 替加环素 单药治疗成人ciai 2010idsa成人ciai诊断和管理指南 2010年权威40版 热病 对泰阁 替加环素 推荐意见 临床抗微生物治疗的初始选择 轻中度住院治疗的憩室炎 直肠周围脓肿 腹膜炎 如 局限性阑尾周围腹膜炎 憩室旁脓肿等四肢 非糖尿病性蜂窝组炎 高度耐药菌的治疗选择 对万古霉素 链霉素 庆大霉素耐药 最小抑菌浓度 500 g ml 内酰胺酶阴性的粪肠球菌屎肠球菌对万古霉素耐药 对链霉素和庆大霉素高度耐药 最小抑菌浓度 500 g ml 对青霉素 氨苄西林和万古霉素耐药 对链霉素和庆大霉素高度耐药对甲氧西林耐药 与医疗相关的 金黄色葡萄球菌 1 gilbertdnetal 热病 40版 2010 用法用量 泰阁 替加环素 用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5 14天 1 产品说明书 本品在18岁以上患者中无需根据年龄 性别或种族调整剂量 简明处方资料 1 药品名称 通用名称 注射用替加环素商品名称 泰阁 tygacil 成份 本品主要成份为替加环素 辅料为 乳糖一水合物 盐酸 氢氧化钠和注射用水 适应症 本品适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗 复杂性腹腔内感染 弗劳地枸橼酸杆菌 阴沟肠杆菌 大肠埃希菌 产酸克雷伯菌 肺炎克雷伯菌 粪肠球菌 仅限于万古霉素敏感菌株 金黄色葡萄球菌 甲氧西林敏感菌株和甲氧西林耐药菌株 咽颊炎链球菌族 包括咽颊炎链球菌 中间链球菌和星座链球菌 脆弱拟杆菌 多形拟杆菌 单形拟杆菌 普通拟杆菌 产气荚膜梭菌和微小消化链球菌等所致者 用法用量 静脉滴注 推荐的给药方案为首剂100mg 然后 每12小时50mg 替加环素的静脉滴注时间应该每12小时给药一次 每次约30 60min 替加环素用于治疗复杂性腹腔内感染的推荐疗程为5 14天 治疗疗程应该根据感染的严重程度及部位 患者的临床和细菌学进展情况而定 轻至中度肝功能损害 childpugh分级a和b级 患者无需调整剂量 根据重度肝功能损害患者 childpugh分级c级 的药代动力学特征 替加环素的剂量应调整为100mg 然后每12小时25mg 重度肝功能损害患者 childpugh分级c级 应谨慎用药并监测治疗反应 肾功能损害或接受血液透析患者无需对替加环素进行剂量调整 本品在18岁以上患者中无需根据年龄 性别或种族调整剂量 药品配制与处理 本品每瓶应该以5 3ml0 9 氯化钠注射液 usp 5 葡萄糖注射液 usp 或者乳酸林格氏注射液 usp 进行配制 配制的替加环素溶液浓度为10mg ml 注 每瓶超量6 因此5ml的配制溶液相当于50mg药物 轻晃药瓶直至药物溶解 从药瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液体的静脉输液袋中 100mg剂量配制2瓶 50mg剂量配制1瓶 静脉输液袋中药物的最高浓度应为1mg ml 配制的溶液颜色应呈黄色至橙色 如果不是 应将此溶液丢弃 注射用药物在给药之前应该肉眼检查是否存在不溶性微粒和变色 如绿色或黑色 本品复溶后可在室温下贮藏达24小时 包括在本品小瓶包装中贮藏达6小时后在静脉输液袋袋中贮藏可达18小时 相应地若以0 9 氯化钠注射液 usp 或5 葡萄糖注射液 usp 复溶后应立即转移至静脉输液袋 在2 8 冷藏条件下可贮藏48小时 本品可通过专用输液管或y型管静脉给药 如果同一输液管连续用于输注多种药物 应该在输注本品前后应用0 9 氯化钠注射液 usp 或5 葡萄糖注射液 usp 冲洗管线 经共用管线给药应该使用与替加环素及其它任何药物相容的注射溶液 详细处方资料详见药品说明书 简明处方资料 2 不良反应 治疗中出现的最常见不良反应为恶心 呕吐 通常发生于治疗的第1 2天 大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度 替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心 1 和呕吐 1 对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为