血药浓度一室模型.doc

血药浓度一室模型摘 要 血药浓度是指药物在血液中的浓度，药理学中规定药物的作用强度与血药浓度成正比。本文通过采用快速静脉注射、恒速静脉滴注、口服（或肌肉注射）三种不同给药方式，探究了在单剂量及多剂量给药方案下，血药浓度随时间变化的规律。将人整个机体视为一个房室（中心室），药物在中心室中均匀分布并不断进行吸收和排除，设出体内药量、排除速率常数等，根据各变量之间的函数关系建立一室模型，利用求极值、求微分、归纳法等多种数学方法及MATLAB软件对模型进行求解。针对上述三种给药方式，在单剂量给药方案下，可建立相应的微分方程模型；在多剂量给药方案下，利用半衰期法或最小二乘法求解出微分方程中的参量，当给药次数无穷大时，在题目规范条件下求出血药浓度达到动态平衡时的峰值和谷值，保证峰值和谷值均在药物发挥作用的合理血药浓度范围内，从而确定给药的合理时间间隔及剂量。经过模型求解，可得到以下结果：对于问题（1），在单剂量给药方案下，当采用快速静脉注射的给药方式时，血药浓度随着时间的增长而降低；当采用恒速静脉滴注的给药方式时，在给药时间内，血药浓度随着时间的增长而缓慢升高，停止给药后，血药浓度随时间的增长而降低；当采用口服（或肌肉注射）的给药方式时，血药浓度随着时间的增长而升高，到达一定浓度后随时间的增长而降低。对于问题（2）和（3），将单剂量给药方案分别作为三种不同给药方式的一个周期，则在多剂量给药方案下，三种给药方式中的血药浓度都随时间成周期性变化，且血药浓度整体呈上升趋势，当给药次数无穷大时，血药浓度趋于动态平衡。根据约束条件得到给药方案不等式组，实际临床中可将特定浓度范围代入求解，计算出时间间隔和给药剂量。由于模型较为贴近生活，与测定酒驾中血药酒精浓度问题相似，故可推广为饮酒房室模型；也可对模型做一定调整，建立微分方程组，用于研究血药浓度的二室或多室模型。关键词 血药浓度；一室模型；微分方程模型；多剂量给药动力学13一、问题重述医生在临床实践中都会针对患者的情况开出相应的药方，通过控制其服药的周期以及药剂量来确保药品的疗效和患者身体的安全。在药理学中，判断药物的作用强度即可衡量药物的疗效，而药物的作用强度和药物在血液中的浓度成正比关系。药物在血液中的浓度，即单位体积血液（毫升）中药物含量（毫克或微克），称为血药浓度。血药浓度的大小直接影响到药物的疗效，血药浓度太低不能达到预期的效果，浓度太高又可能导致药物中毒、副作用太强或造成浪费。临床医学中，当治疗效果不满意或发生不良反应时，可通过测定稳态血药浓度对用药时间间隔、剂量加以调整。在药物动力学中，药物进入机体后，在随血液输运到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终排出体外。药物动力学中建立房室模型来研究血药浓度随时间变化的规律，药物在一个房室内呈均匀分布，即血药浓度是常数。为了维持药品的疗效和保证机体的安全,要求血药浓度控制在一定的范围内，故研究药物在体内吸收、分布和排除的动态过程与药理反应的定量关系，讨论按固定时间间隔，每次给予固定剂量的多次重复给药方式对临床医学的研究和发展有重要意义。由此引出如下三个问题： (1)建立一室模型(只有中心室),在快速静脉注射、恒速静脉滴注(持续时间为)和口服或肌肉注射3种给药方式下求解血药浓度,并画出血药浓度曲线的图形。(2)在快速静脉注射的多次重复给药方式下,写出血药浓度表达式并作图.讨论怎样确定时间间隔和给予固定剂量,使血药浓度的变化满足上述要求(实际上为了简化起见,常采取加大首次剂量给药的方式,给出这种情况下的给药方案)。(3) 在恒速静脉滴注和口服(或肌肉注射)的多次重复给药方式下,给出血药浓度变化的简图,并选择一种方式讨论确定时间间隔和每次给予固定剂量的问题。二、问题分析本问题涉及到药物动力学，其研究的主要目标是揭示药物在体内的动态变化规律。药物在体内不断被吸收、分布、代谢，最终排除体外，这个过程自始至终都处于动态变化之中。在药理学中，药物在血液中的浓度称为血药浓度，药物的作用强度与药物在血液的浓度成正比，即可通过测定血药浓度来分析药物的疗效。为合理控制血药浓度，了解其在快速静脉注射、恒速静脉滴注、口服（或肌肉注射）三种不同给药方式下随时间变化的情况，将题目简化为只考虑药物吸收和排除的过程，从而建立相应数学模型求解。将人的整个机体看做一个房室，建立一室模型，用符号表示出体内药量、时间等基本变量，借助求微分、极值等数学方法以及MATLAB数学软件（1）对模型进行求解，阐明血药浓度随时间变化的规律。根据不同给药方式下的血药浓度随时间的变化规律来确定合理科学的给药周期及剂量，达到维持药物疗效且保证机体安全的目标。2.1单剂量给药分析在问题（1）中，研究快速静脉注射、恒速静脉滴注两种给药方式，由于建立一室模型，故不考虑向其他房室转化问题。设出给药剂量、体内药量、排除速率常数等，写出相应的微分方程表达式进行求解，然后根据求解结果绘图。研究口服（或肌肉注射）给药方式下的血药浓度时，药物不直接进入中心室，需经过一个吸收过程，所以求解时，在其他两种给药方式的基础上，考虑吸收区域药物向中心室转化问题。2.2多剂量给药分析对于问题（2）及问题（3），多剂量给药问题是在单剂量给药问题的基础上进行的。首先，根据2.1中三种给药方式对应的微分方程，利用半衰期法或最小二乘法算出排除速率常数，使用多剂量给药函数表达式解出血药浓度与时间之间的关系；其次求解出在给药次数无穷大的情况下，血药浓度达到动态平衡时的峰值和谷值；最后求解出峰值和谷值在稳态血药浓度上限、下限范围内所对应的合理的时间间隔和给药剂量。三、基本假设1.中心室体积保持不变。2.不考虑个体差异对模型的影响。3.药物初次进入中心室前，中心室的血药浓度为零。4.将整个机体视为一个房室，仅考虑血药浓度在一室模型中变化规律。5.药物排除速率仅与中心室血药浓度有关，且与之成正比。6.进行快速静脉注射及恒速静脉滴注时，药物瞬间进入中心室并分布均匀。7.进行口服（或肌肉注射）时，药物瞬间进入吸收区域并分布均匀。8.在合理的血药浓度范围内，药物对机体不产生副作用。四、符号表示第时刻中心室体积给药剂量时刻中心室药量时刻给药速度时刻中心室血药浓度时刻吸收区域药量恒速静脉滴注速率恒速静脉滴注时间一级排除速率常数一级吸收速率常数快速静脉注射周期口服（或肌肉注射）周期药物发挥作用的最低浓度药物发挥作用的最高浓度五、模型建立与求解根据题设要求，假设任一时刻药物在中心室内均匀分布，并不断进行吸收和排除，设时刻中心室内药物总量为，在中心室内药物的变化规律(2)满足如下关系：一室模型血药浓度变化示意图如下， 图1 一室模型血药浓度变化示意图由于药物从中心室排除的速率满足一级反应动力学，即排除速率与该时刻中心室药物总量成正，比例系数为，则，设药物进入中心室速率为，由以上一室模型的假设，体内任一时刻中心室内药物总量变化满足：，由中心室体积为，故得到任一时刻中心室内血药浓度一室模型，以下针对已建立的血药浓度一室模型分别研究快速静脉注射、恒速静脉滴注（持续时间）和口服（或肌肉注射）三种给药方式下机体血药浓度变化规律，并给出相应的合理给药方案。5.1快速静脉注射且一次给药方式下血药浓度变化规律及血药浓度变化曲线由药动学知识，快速静脉注射可抽象为如下过程：图2 快速静脉注射过程在快速静脉注射给药方式时满足，故血药浓度一室模型确定为， (1)(1)式是微分方程的初值问题，利用变量分离法解出其解为:利用MATLAB画出图象如下图3， 图3 快速静脉注射给药方式下图象5.2恒速静脉滴注且一次给药方式下血药浓度变化规律及血药浓度变化曲线由药动学知识，恒速静脉滴注可抽象为如下过程：图4 恒速静脉滴注过程在恒速静脉滴注给药方式过程中（）满足，故血药浓度一室模型确定为， (2)(2)式是微分方程的初值问题，利用常数变易法解得其解为:（）恒速静脉滴注停止之后（）满足，血药浓度一室模型确定为 (3)(3)式是微分方程的初值问题，利用分离变量法解出其解为:（）综上，利用MATLAB画出图象如下图3，图5 恒速静脉滴注给药方式下图象5.3口服（或肌肉注射）且一次给药方式下血药浓度变化规律及血药浓度变化曲线由药动学知识，口服（或肌肉注射）给药方式下，药物先在吸收区立即达到均匀分布（类似于快速静脉注射），后药物被吸收进入中心室，分为两个过程，可抽象为：图6 口服（或肌肉注射）过程下面将分析吸收区域与中心室的血药浓度变化规律。5.3.1吸收区域药量变化规律由药动学知识，吸收区域药量满足初值问题：利用分离变量法解出其解为:5.3.2中心室血药浓度变化关系及血药浓度变化曲线由药动学知识，此模型满足，故血药浓度一室模型确定为， (4)(4)式是微分方程的初值问题，利用Laplace变换及逆变换解出其解为:利用MATLAB画出图象如下图4， 图7 口服（或肌肉注射）给药方式下图象5.4多剂量给药动力学临床上有些药物如镇痛药、催眠药及止吐药等只需应用单剂量后即可获得期望的疗效，一般不必再次给药来维持其疗效时，这类药物常采用单剂量给药。但在临床实践中，许多疾病的药物疗效必须经重复多次给药方能达到预期疗效。这类药物需按照一定的剂量，一定的给药间隔，经多次重复给药后才能使血药浓度保持在一定的有效浓度范围内，从而达到预期疗效。对于一些半衰期较长的药物而言，要达到稳态浓度需经过较长时间，而临床上一些急重病人必须得到及时治疗，为使药物迅速达到稳态浓度，常采用负荷剂量法，即首先给予负荷剂量，然后再给予维持剂量，这样血药浓度就能始终维持在稳态水平。凡首次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量称之负荷剂量，可用下式估算之：式中和分别表示负荷剂量和维持剂量。“首次剂量加倍”的原则系据此得出。设初始血药浓度为，则单剂量给药血药浓度方程为，下面给出如何确定血药浓度方程中参数的方法：测时，；再测时，代入公式，从而得。特别的，当的时间称为半衰期，记作。由，得，所以，若已知半衰期，就可以算出血药浓度排除速率常数值。计算值较为精确的的办法是除测出外，再测出时的血药浓度，得出组数据，把变形为，令，得，这是一条通过原点的直线，其斜率为。利用组数据，通过最小二乘法拟合直线，可求得斜率为，5.4.1快速静脉注射多剂量给药方案如果将药物每次注射的剂量设为，以的时间间隔进行快速静脉注射，计算其血药浓度与时间的关系有：用表示中心室体积，在中，令。第一次注射（）时，而恰在第一次注射后时，剩余的血药浓度为；第二次注射（）时，而恰在第二次注射后时，剩余的血药浓度为；第三次注射()时， 同理，第次注射()时，将代入，恰是在第次注射()时的血药浓度，称为第次注射的血药浓度峰值，记作，并且而恰在第次注射后时，剩余的血药浓度称为第次注射后的血药浓度谷值，记作，并且，即，由于，所以当很大时，接近于，而峰值接近于稳态血药浓度的上限，谷值接近于稳态血药浓度的下限下面给出确定快速静脉注射时间间隔和固定药剂的方案：假设该药物发挥作用的合理浓度范围为，由上述分析可知满足题目规范条件下应有不等式组成立，求得固定药剂满足范围:一次给药方式下快速静脉注射表达式，令，求得固定药剂下快速静脉注射时间间隔， 图8 快速静脉注射多剂量给药方案下图象5.4.2口服或肌肉注射多剂量给药方案设为多剂量函数，具有一级吸收单室模型特征的药物，其重复多次给药后的血药浓度时间方程，可在单剂量给药后的血药浓度时间方程中，将每一个指数乘以多剂量函数，这里设注射周期为，即可得到重复多次给药的血药浓度时间方程：上式当时，血药浓度达到稳态，此时血药浓度与时间的关系为对求导，得利用求导方法求出稳态下的极值，令，求出由，得，得到的取值范围，就是要确定的固定计量的取值范围；结合一次给药方式下口服（或肌肉注射）表达式，令求得固定药剂下口服（或肌肉注射）时间间隔。 图9 口服或肌肉注射多剂量给药方案下图象5.4.3恒速静脉注射多剂量给药方案假设其恒定的速率为，持续时间为，由以上结果可得恒速静脉注射血药浓度随时间变化函数为乘以多剂量函数，得图10 恒速静脉注射多剂量给药方案下下图象六、结果分析求解结果如表1：表1 模型求解结果给药方式快速静脉注射恒速静脉滴注口服（或肌肉注射）微分方程单剂量给药多剂量给药当采用快速静脉注射的给药方式时，单剂量给药条件下，血药浓度随着时间的增加而降低；多剂量给药条件下，血药浓度随时间呈周期性变化，且血药浓度整体呈上升趋势，当给药次数无穷大时，血药浓度趋于动态平衡。当采用恒速静脉滴注的给药方式时，单剂量给药条件下，在注射时间内，血药浓度随着时间的增长而缓慢升高，停止给药后，血药浓度随时间的增加而降低；多剂量给药条件下，血药浓度随时间呈周期性变化，且血药浓度整体呈上升趋势，当给药次数无穷大时，血药浓度趋于动态平衡。当采用口服（或肌肉注射）的给药方式时，单剂量给药条件下，血药浓度随着时间的增加而升高，停止给药后，血药浓度随时间的增加而降低；多剂量给药条件下，血药浓度随时间呈周期性变化，且血药浓度整体呈上升趋势，当给药次数无穷大时，血药浓度趋于动态平衡。七、模型的评价与推广在药物动力学的背景知识下，建立一室模型，求解微分方程。针对题目不同的规范条件，将模型进一步确定，运用MATLAB、几何画板等数学方软件绘出不同给药方式下血药浓度随时间变化的图象。该模型是对药物动力学中血药浓度问题的简化和直观表现，运用数学的方法计算了多剂量给药的合理周期及剂量，充分满足了题目对模型的构建要求。由于本文所给模型接近实际生活，灵活性强，可