中山大学药物化学课件 第一章_绪论(20080826).pdf

1 Medicinal Chemistry 药 物 化 学药 物 化 学 鄢明 教授 药物化学研究所 电话 39332672 E mail yanming 鄢明 教授 药物化学研究所 电话 39332672 E mail yanming 第一章 绪 论第一章 绪 论Introduction 本章主要内容 1 药物化学的研究对象和任务 2 药物化学的发展史 3 药物的命名 4 国内外制药工业现状 本章主要内容 1 药物化学的研究对象和任务 2 药物化学的发展史 3 药物的命名 4 国内外制药工业现状 药物药物 化学化学 生命科学生命科学药物化学 物质基础理论及应用基础物质基础理论及应用基础 药物化学药物化学 medicinal chemistry 关于药物的发现与 发明 药物的合成方法 药物化学性质并在分子水平 上研究药物作用方式的一门学科 药物化学建立在化 学学科的基础上 研究内容涉及生物学 医学和药学 等学科 关于药物的发现与 发明 药物的合成方法 药物化学性质并在分子水平 上研究药物作用方式的一门学科 药物化学建立在化 学学科的基础上 研究内容涉及生物学 医学和药学 等学科 一 药物化学的研究内容和任务一 药物化学的研究内容和任务 The discipline of medicinal chemistry is devoted to the discovery and development of new agents for treating diseases Most of this activity is directed to new natural or synthetic organic compounds John H Block and John M Beale In Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry 药物的化学结构与生物活性的关系以及 药物分子与生物靶点 受体 酶 核酸 等 的相互作用是药物化学的中心研究 内容 药物的化学结构与生物活性的关系以及 药物分子与生物靶点 受体 酶 核酸 等 的相互作用是药物化学的中心研究 内容 郭宗儒 药物化学总论 郭宗儒 药物化学总论 新药研制流程新药研制流程 先导化合物 的发现 先导化合物 的优化 临床前研究 I期临床 先导化合物 的发现 先导化合物 的优化 临床前研究 I期临床 II期临床II期临床III期临床III期临床 IV期临床IV期临床上市上市 一个药物从发现到上市平均需要约13年时间 3亿美元 筛选5000 10000个化合物 药物化学研究的主要内容 一个药物从发现到上市平均需要约13年时间 3亿美元 筛选5000 10000个化合物 药物化学研究的主要内容 2 药物化学与其他学科的关系药物化学与其他学科的关系 一 化学是构建和表征药物分子的主要手段 二 生命科学 分子生物学 细胞生物学 基因组学等 提供 了生命过程的大量信息 成为药物靶点选择的主要来源 三 药理学提供了药物作用的理论基础和微观过程 四 毒理学和药代动力学提供药物的安全性和体内代谢过程的 评价模型和测试数据 五 计算科学和信息科学提供药物设计的辅助手段和药物活性 数据的分析和处理方法 一 化学是构建和表征药物分子的主要手段 二 生命科学 分子生物学 细胞生物学 基因组学等 提供 了生命过程的大量信息 成为药物靶点选择的主要来源 三 药理学提供了药物作用的理论基础和微观过程 四 毒理学和药代动力学提供药物的安全性和体内代谢过程的 评价模型和测试数据 五 计算科学和信息科学提供药物设计的辅助手段和药物活性 数据的分析和处理方法 药物化学教材的组织药物化学教材的组织 以药效类型分类 介绍各类药物的制备 方法 物理和化学性质 鉴定方法 临 床用途和构效关系总结 以药效类型分类 介绍各类药物的制备 方法 物理和化学性质 鉴定方法 临 床用途和构效关系总结 介绍药物代谢 药物设计和结构修饰 新药开发的部份基础知识 介绍药物代谢 药物设计和结构修饰 新药开发的部份基础知识 学习药物化学主要掌握以下内容学习药物化学主要掌握以下内容 先导化合物发现和结构优化的基本方法先导化合物发现和结构优化的基本方法 重要药物的化学母核结构与通用名重要药物的化学母核结构与通用名 重要药物的作用机制和基本的构效关系重要药物的作用机制和基本的构效关系 重要药物的制备方法重要药物的制备方法 1 药物化学的启蒙时代药物化学的启蒙时代 1800 1930 19世纪化学作为一门独立的学科诞生了世纪化学作为一门独立的学科诞生了 科学家 开始系统地从动植物中分离 纯化和鉴定具有生 物活性的物质 科学家 开始系统地从动植物中分离 纯化和鉴定具有生 物活性的物质 如生物碱 甙类化合物如生物碱 甙类化合物 最终很 多这样的天然产物被发展为治疗疾病的药物 这 一途径至今仍然是发现新药的重要手段 最终很 多这样的天然产物被发展为治疗疾病的药物 这 一途径至今仍然是发现新药的重要手段 二 药物化学的发展史二 药物化学的发展史 来源于自然界的一些药物来源于自然界的一些药物 O MeO AcHN OMe OMeMeO Me OH NHMe ColchicineEphedrine 奎宁奎宁 提取 自南美金鸡 纳树皮 吗啡 提取 自南美金鸡 纳树皮 吗啡 提取 自罌粟果 提取 自罌粟果 从公元从公元10世 纪使用 世 纪使用 秋水仙碱秋水仙碱 从公元从公元6世 纪在欧洲和 中亚使用 麻黄碱 世 纪在欧洲和 中亚使用 麻黄碱 提 取自植物麻 黄 提 取自植物麻 黄 从公元 前 从公元 前3千年在 中国使用 千年在 中国使用 N HO N MeO Quinine HO HO O N H Me Morphine 1860年巴斯德发现细 菌 年巴斯德发现细 菌 1907年年Ehrlich发 现有机砷化合物 发 现有机砷化合物 砷 凡纳明 砷 凡纳明 治疗昏睡病 和梅毒 治疗昏睡病 和梅毒 提出化学治 疗概念 提出化学治 疗概念 As As H2N HO NH2 OH 胂凡纳明 毒物和药物的区别是很小的毒物和药物的区别是很小的 常常仅取决于使用的计量常常仅取决于使用的计量 3 2 药物化学的发展阶段药物化学的发展阶段 1930 1970 药物发展的黄金时期药物发展的黄金时期 Domagk发现百浪多息和磺胺类药物发现百浪多息和磺胺类药物 NNH2N NH2 SO2NH2 H2NSO2NH2 百浪多息 磺胺 百浪多息 磺胺 H2NSO2NHR 各种磺胺药物各种磺胺药物 体内代谢体内代谢 Fleming发现青霉素 抗生素时代的来临 Fleming发现青霉素 抗生素时代的来临 N S H N Me Me COOH O O H H N S H N O Me Me COOH O O H H 苄基青霉素 青霉素G 苯氧甲基青霉素 青霉素V 苄基青霉素 青霉素G 苯氧甲基青霉素 青霉素V 各种抗生素的发现和使用各种抗生素的发现和使用 O R OH Me OHR1 OHOHO NMe2 OH CONH2 12 3 45 678 R Cl R1 H 金霉素金霉素 chlortetracycline R H R1 OH 土霉素土霉素 oxytetracycline R H R1 H 四环素四环素 tetracycline N S O H N R O COOH OAc H H 头孢菌素 1948 头孢菌素 1948 O O O O NHMe OH HO HOH2C Me OHC HO HO HN HN NH2 OH N H NH2 NH 链霉素 1944 红霉素 1952 链霉素 1944 红霉素 1952 O OH O OH O O OO HO HO NMe2 O OMe OH 全合成抗菌药物全合成抗菌药物 N F N O OH O N O H NN F N O OH O HN 依诺沙星依诺沙星 Enoxacin 氧氟沙星氧氟沙星 Ofloxacin N N NN O OH O HN 吡哌酸吡哌酸 Pipemidic Acide 诺氟沙星诺氟沙星 Norfloxacin N F N O OH O HN 抗心血管药物 钙离子通道阻断剂 肾上腺素受体阻断剂等 抗精神病药物 氯丙嗪 1952 和氟哌丁 苯 1958 抗溃疡药物 西咪替丁 甲睛咪呱 1970 口福避孕药物的发现 异炔诺酮 1952 双醋炔诺醇 内源性生物活性物质的分离和鉴定内源性生物活性物质的分离和鉴定 内源性生物活性物质是指人体内自身存在的 一些具有强烈生理功能的化学物质 这些物 质和它们的结构类似物被临床作为药物使用 内源性生物活性物质是指人体内自身存在的 一些具有强烈生理功能的化学物质 这些物 质和它们的结构类似物被临床作为药物使用 NHR OH HO HO N HN NH2 O I ICOOH NH2 I I HO O CH2OH HOO HO OH H2NCOOH O Me OH Me H H H R Me 肾上腺素 R H 去甲肾上腺素 组胺 甲状腺素 睾丸素 维生素C gamma 氨基丁酸 R Me 肾上腺素 R H 去甲肾上腺素 组胺 甲状腺素 睾丸素 维生素C gamma 氨基丁酸 4 药物的研究初步形成体系 以先导化合物为基础的新药研究方法 药物的研究初步形成体系 以先导化合物为基础的新药研究方法 新化合物的设计及合成 现有的有机化合物 如染料 植物提取物 进一步的药效学试验 进一步的药理学实验 临床试验上市药物 先导化合物的结构修饰 体内外动物模型初筛 新化合物的设计及合成 现有的有机化合物 如染料 植物提取物 进一步的药效学试验 进一步的药理学实验 临床试验上市药物 先导化合物的结构修饰 体内外动物模型初筛 3 药物发展的理性化时代 1970 现在 3 药物发展的理性化时代 1970 现在 药物的研制和开发 开始逐步建立在科 学合理的基础上 药学相关学科 如分 子生物学 物理有机化学的发展 以及 现代分析测试技术 如核磁共振仪 X 射线衍射仪 色谱法 放射免疫测定技 术 的发展 为阐明药物的作用机制提 供了强有力的手段 药物的研制和开发 开始逐步建立在科 学合理的基础上 药学相关学科 如分 子生物学 物理有机化学的发展 以及 现代分析测试技术 如核磁共振仪 X 射线衍射仪 色谱法 放射免疫测定技 术 的发展 为阐明药物的作用机制提 供了强有力的手段 现代药物化学的特点现代药物化学的特点 1 药物的作用机制和作用靶点明确 如受体 酶 离子通道 核酸等 2 与生物学和医学结合紧密 3 在分子水平上解释药物活性产生的原因 4 大量应用计算机辅助技术 1 药物的作用机制和作用靶点明确 如受体 酶 离子通道 核酸等 2 与生物学和医学结合紧密 3 在分子水平上解释药物活性产生的原因 4 大量应用计算机辅助技术 重要的进展重要的进展 定量构效关系 quantitative structure activity relationships QSAR 的研究 定量构效关系 quantitative structure activity relationships QSAR 的研究 计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计 组合化学 高效合成大量结构不同的化合物组合化学 高效合成大量结构不同的化合物 高通量筛选 借助自动化技术 快速筛选大量 候选药物的生物活性 高通量筛选 借助自动化技术 快速筛选大量 候选药物的生物活性 人类基因组计划人类基因组计划 药物研究发展中各相关学科的介入药物研究发展中各相关学科的介入 Combinatorial Chemistry Genomics Chemical Biology 2000s 未来的挑战未来的挑战 癌症癌症 病毒感染病毒感染 自身免疫失调自身免疫失调 老龄化疾病老龄化疾病 细菌耐药性细菌耐药性 新出现的疾病 如疯牛病等新出现的疾病 如疯牛病等 5 结构复杂的天然产物和药物结构复杂的天然产物和药物 有机合成的难题有机合成的难题 O H AcO O HO O AcOO OH Ph O Ph O OH NH Ph O 紫杉醇 Taxol 11 个手性碳原子 三 药物的命名三 药物的命名 通用名 通用名 英文 英文 INN International Non proprietary Names for Pharmaceutical Substance 中文 中文 CADN Chinese Approved Drug Names 开发者确定 任何生产者都可以使用 同类药物一般有相同的词干 开发者确定 任何生产者都可以使用 同类药物一般有相同的词干 音译为主 注意顺口 易记音译为主 注意顺口 易记 专利名 由药品专利权人起的名 商品名 药品生产商起的名 专利名 由药品专利权人起的名 商品名 药品生产商起的名 ibuprofen 英文通用名 布洛芬 中文通 用名 芬必得 商品名 托恩 商品名 ibuprofen 英文通用名 布洛芬 中文通 用名 芬必得 商品名 托恩 商品名 2 4 异丁基苯基 丙酸 化学名 2 4 异丁基苯基 丙酸 化学名 COOH 2 4 isobutylphenyl propanoic acid 英文中文药物类别用途英文中文药物类别用途 azepam zolam西泮 唑仑苯二氮卓类镇静催眠药西泮 唑仑苯二氮卓类镇静催眠药 barbital巴比妥巴比妥类镇静催眠药巴比妥巴比妥类镇静催眠药 cain卡因普鲁卡因等局部麻醉药卡因普鲁卡因等局部麻醉药 olol洛尔普萘洛尔等 洛尔普萘洛尔等 受体受体阻滞剂受体受体阻滞剂 dipine地平硝苯地平等钙通道阻滞剂地平硝苯地平等钙通道阻滞剂 pril普利卡托普利等普利卡托普利等ACE抑制剂抑制剂 prazole拉唑奥美拉唑等质子泵抑制剂拉唑奥美拉唑等质子泵抑制剂 sartan沙坦氯沙坦等沙坦氯沙坦等Ang 受体拮抗剂 受体拮抗剂 vastatin伐他丁洛伐他丁等伐他丁洛伐他丁等HMG CoA抑制剂抑制剂 tidine替丁西米替丁等替丁西米替丁等H2受体拮抗剂受体拮抗剂 profen洛芬芳基丙酸类非甾体抗炎药洛芬芳基丙酸类非甾体抗炎药 INN采用的部分词干采用的部分词干 cilline西林青霉素类抗生素西林青霉素类抗生素 cef 头孢头孢菌素类抗生素头孢头孢菌素类抗生素 my i cin霉素链 红霉素类抗生素霉素链 红霉素类抗生素 xacin沙星萘啶酸类合成抗菌药沙星萘啶酸类合成抗菌药 pride必利西沙必利类促胃动力药必利西沙必利类促胃动力药 connazole康唑咪康唑类合成抗真菌药康唑咪康唑类合成抗真菌药 vir vudine韦 夫定核苷类似物抗病毒药韦 夫定核苷类似物抗病毒药 gli 格列磺酰脲类合成降糖药格列磺酰脲类合成降糖药 prost 前列前列腺素类前列腺素激素药前列前列腺素类前列腺素激素药 化学名称 系统命名法 化学名称 系统命名法 英文名多以美国化学文摘英文名多以美国化学文摘 CA 为依据 中文为相应的翻译 为依据 中文为相应的翻译 注意基团的次序规则 注意基团的次序规则 化学名称是最准确和唯一的 也是复杂难记的 化学名称是最准确和唯一的 也是复杂难记的 化学名称是最准确和唯一的 也是复杂难记的 化学名称是最准确和唯一的 也是复杂难记的 6 N N N S OH NH2 1 2 3 4 5 6 5 4 3 2 1 2 methyl 2 甲基 4 amino 4 氨基 thiazolium 噻唑翁 母体 5 2 hydroxyethyl 5 2 羟乙基 pyrimidin 5 yl 嘧啶 5 基 4 methyl 4 甲基 3 methyl 3 甲基 Cl HCl 通用名 通用名 Thiamine Hydrochloride 盐酸硫胺盐酸硫胺 3 4 amino 2 methylpyrimidin 5 yl methyl 5 2 hydroxyethyl 4 methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化氯化 4 甲基甲基 3 2 甲基甲基 4 氨基嘧啶氨基嘧啶 5 基基 甲基甲基 5 2 羟乙基羟乙基 噻唑翁盐酸盐噻唑翁盐酸盐 化学名 化学名 四 国内外制药工业现状四 国内外制药工业现状 世界药物工业的总产值在2005年已 达到3680亿美元 其中欧洲占40 美国 31 日本占 19 这18个国家占据了世界药物产值 的90 其他国家仅占有10 的 产值 世界药物工业的总产值在2005年已 达到3680亿美元 其中欧洲占40 美国 31 日本占 19 这18个国家占据了世界药物产值 的90 其他国家仅占有10 的 产值 规模规模 制药企业的合并非常普遍 制药公司数量减 少而规模不断扩大 目前只有极少数大型的 制药企业有开发新药的能力 制药企业的合并非常普遍 制药公司数量减 少而规模不断扩大 目前只有极少数大型的 制药企业有开发新药的能力 在2005年 前20位制药公司的全球销售额已 达到2308亿美元 占世界药品销售额的 62 7 在2005年 前20位制药公司的全球销售额已 达到2308亿美元 占世界药品销售额的 62 7 现有药物的构成现有药物的构成 小分子化学药物 小分子化学药物 M 500 植物药和无机药物 生化药物 植物药和无机药物 生化药物 75 10 15 蛋白质 核酸 多糖等 蛋白质 核酸 多糖等 3 国外主要药物公司3 国外主要药物公司 世界上大型药物公司主要集中在美 国 欧洲和日本 中国由于药物工 业的规模和传统问题 非常缺乏新 药开发能力 世界上大型药物公司主要集中在美 国 欧洲和日本 中国由于药物工 业的规模和传统问题 非常缺乏新 药开发能力 世界十大制药公司世界十大制药公司 名称国家全球市场份额 名称国家全球市场份额 Pfizer美国7 1 Glaxo Smith Kline英国6 9 Merck美国5 1 AstraZeneca英国4 4 Bristol Myers Squibb 美国4 1 Johnson Johnson美国3 9 Novartis瑞士3 9 Aventis法国3 6 Pharmacia美国3 2 American Home Products 美国2 6 Total45 2 Pfizer美国7 1 Glaxo Smith Kline英国6 9 Merck美国5 1 AstraZeneca英国4 4 Bristol Myers Squibb 美国4 1 Johnson Johnson美国3 9 Novartis瑞士3 9 Aventis法国3 6 Pharmacia美国3 2 American Home Products 美国2 6 Total45 2 7 2003年10个销售额最高的药物2003年10个销售额最高的药物 名称成分发明公司治疗区域销售额 亿 美元 名称成分发明公司治疗区域销售额 亿 美元 LipitorLipitorAtorvastatinPfizerHypercholestere olemia 70AtorvastatinPfizerHypercholestere olemia 70 PrilosecPrilosecOmeprazoleAstraZenecaUlcer61OmeprazoleAstraZenecaUlcer61 ZocorZocorSimvastatinMerckHypercholestere olemia 53SimvastatinMerckHypercholestere olemia 53 NorvascNorvascAmlodipinePfizerHypertension37AmlodipinePfizerHypertension37 PrevacidPrevacidLansoprazoleTakeda AbbottUlcer35LansoprazoleTakeda AbbottUlcer35 ZyprexaZyprexaOlanzapineEli LillySchizophrenia32OlanzapineEli LillySchizophrenia32 CelebrexCelebrexCelecoxibPha