（有机化学专业论文）新型苯并噁嗪类化合物的合成及生物活性研究.pdf

摘要 2 h i f 4 1 苯并嗯嚷 3 4 h 酮类衍生物因其具有广泛的生物活性和较低8 q 毒性 受到医药及农药研究者的关注 近年来不断有文献报导其具有较高杀虫 杀菌 除 草等活性 并开发出了具有较高除草活性的原卧啉氧化酶抑制剂丙炔氟草胺 f l u m i o x a z i n 和噻二唑草胺 t h i d i a z i m i n 等 本文壬要综述了国内外农药的最新研究进展及农药创制工程的意义和必要性 详细介绍了2 i 4 苯并噶嚎 3 4 叻 酮类衍生物在农药中的研究迸展 具体的研究 工作主要包括以下两方面的内容 1 探索并发现了一种合成具有较高除草活性的2 7 氟4 3 碘 丙 2 炔基 3 一 氧 3 4 二氢 2 承苯并啄嗪 b i d 4 6 基 4 5 6 7 四氢一2 h 异吲哚 1 3 二酮 b 2 0 5 5 的新方法 并对该合成方法进行了研究 2 以丙炔氟草胺为先导化合物 以2 1 4 苯并嗯嗪 3 4 4 一酮为活性基团 设计并合成了三类共3 5 个新化合物 1 n 7 氟4 取代 3 等t 一3 4 氢 2 厚苯并 b i l l 4 嗯嗪矗基 肛取代 4 甲磺 酰基 2 硝基苯甲酰胺类化合物i 2 n 7 氟4 取代一3 一氧 3 4 二氢 2 t t 苯并嗍 1 4 曙嗪 6 基h 讧取代氨基三酮 类化合物 3 l 3 双 7 氟4 取代 3 氧 3 4 二氢一2 苯并 6 1 4 嗯嚎岳基 脲类化合物 i l i a 和3 7 氨基4 取代 3 氧 3 4 二氢 2 承苯并 b i l l 4 1 嗯嗪岳羧酸甲酯 1 1 丙 脲类化合物如 b 对各类中闻体和目标化合物的合成条件进行了较为详细的探讨 对所有目标化 合物进行了纯化并采用承 1 hn m r l c m s 进行了表征 解析了部分化合物的波 谱性质 对此三类化合物进行了除草和杀菌活性测试 结果表明没有除草活性 部分化 舍物具有一定的杀菌活性 当浓度为5 0 0 m g 几时 化合物i l i a d 对白粉病菌显示出 8 5 的抑制率 a b 皿r a e 和 a f 对白粉病菌显示出9 0 以上的抑制率 关键词 有机合成 2 h i 4 苯并嗯嗪一3 4 仞一酮 除草活性 杀菌活性 硕士学位论文 m a s t e r s t h e s i s a b s t r a c t r e s e a r c h e r si nm e d i c i n ea n dp e s t i c i d ep a ya t t e n t i o nt o2 h b e n z o b 1 4 o x a z i n 3 4 h o n ed e r i v a t i v e sb e c a u s eo fi t sb r o a db i o a c t i v i t ya n dl o w 协x i c i 够r e c e n t l y i ti sa l s or e p o r t e dt h a tt h e s ed e r i v a t i v e sp o s s e s ss o m ea c t i v i t i e ss u c ha sp e s t i c i d e s t e r i l i z a t i o n h e r b i c i d ea n dt h e ya r ee x p l o i t e dt op r o t o p o r p h y r i i n o g e no x i d a s e p n t o x i n h i b i t o r ss u c ha sf l u m i o x a z i na n dt h i d i a z i m i nw h i c hs h o wh i g hh e r b i c i d a la c t i v i t y t h el a t e s tr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to fd o m e s t i ca n do v b w s e a sp e s t i c i d ea n dt h e m e a n i n ga n di m p o r t a n c eo f p e s t i c i d ei n n o v a t i o nw e r er e v i e w e di nt h i st h e s i s o t h e r w i s e t h el a t e s tr e s e a r c ha n dd e v e l o p m e n to f2 h b e n z o b 1 4 o x a z i n 3 钲争o n ed e r i v a t i v e s i np e s t i c i d ew e r ei n t r o d u c e di nd e t a i l t h et h e s i ss t u d i e dt w oa s p e c t s 1 an o v e ls y n t h e t i cm e t h o df o r2 7 f l u o r o 4 3 一i o d o p r o p 2 一y n y l 3 o x o 3 4 d i h y d r o 2 h b e n z o b 1 4 o x a z i n 6 y 1 4 5 6 7 t e t r a h y d r o 2 h i s o i n d o l e 1 3 d i o n e 谢t hh i g h e rh e r b i c i d a la c t i v i t yw a se x p l o r e d 2 o nb a s i so ft h e 嗣呻u a u r 髓o ft h el e a dc o m p o u n df l u m i o x a z i na n dt h ea c t i v i t y g r o u p2 h b c n z o 6 1 4 o x a z i n 3 4 h o n e 3 5n e w c o m p o u n d so ft h r e es e r i e sw e 豫 s y n t h e s i z e d 1 2 s u b s t i t u e d n 7 f l u o r o 2 z i d i s u b s t i t a e d 3 o x o 3 4 d i h y d r o 2 h b e n z b 1 4 o x a z i n 一6 y 1 a c c t a m i d ci 2 n 7 f l u o m 4 d i s u b s t i t u e d 一3 o x o 3 4 d i h y d r o 2 h b e n z o 嗍 1 4 o x a z i n 6 y 1 弛碰s u b s t i m e d 2 6 d i o x o c y c l o h e x a n c e a r b o x a r n i d ci i 3 l 3 h i s 7 f l u o r o 4 d i s u b s t i t u e d 3 一o x o 3 4 d i h y d r o 2 h b e n z o b l 4 o x a z 珏 6 y 1 u r e a aa n d3 m e t h y l7 a m i n o 4 m e t h y l 3 o x o 3 4 d i h y d r o 一2 h b e n z c i 6 1 4 o x a z i n c 6 e a r b o x y l a t c l 1 d i p r o p y l u r e a b s y n t h e s i sm e t h o d sf o re a c hi n t e r m e d i a t e sa n dt a r g e tc o m p o u n d sw e r es t u d i e d a n d t h es t r u c t u r eo f t h ep r e p a r e dc o m p o u n d sw c t ec o n f i r m e db yi r 1 hn m r l c m s t h e s p e c t r u mc h a r a c t e ro f s o m ep r e p a r e dc o m p o u n d sw a sp a r s e d t h e s ec o m p o u n d sw e r et e s t e df o rh e r b i c i d a la c t i v i t ya n df u n g i c i d a la c t i v i t y t h e r e s u l t so f p r r m m yb i o a s s a yi n d i c a t e dt h a tn o n eo f t h e mh a dh e r b i c i d a la c t i v i t y b u t8 0 m co f t h e mh a df u n g i c i d a la c t i v i t y s u c ha sc o m p o u n d 姒de x h i b i t e d8 5 i n h i b i t i o nr a t et o i i 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s e r y s i p l wg r a m i n i s 缸5 0 0m i a b l th i a ea n dh i me x h i b i t e dm o r et h a n9 0 i n h i b i t i o nr a t i ot oe r y s i p h eg r a m i n i sa t5 0 0m g n k e y w o r d s o r g a n i cs y n t h e s i s 2 h b e n z o b 1 4 o x a z i n 3 4 h o n e h e r b i c i d a la c t i v i t y f u n g i c i d a la c t i v i t y i l l 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明 所呈交的学位论文 是本人在导师指导下 独立进行研究工作 所取得的研究成果 除文中已经标明引用的内容外 本论文不包含任何其他个人或 集体已经发表或撰写过的研究成果 对本文的研究做出贡献的个人和集体 坶已在 文中以明确方式标明 本声明的法律结果由本人承担 作者签名 日期 1 年6 月牟日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定 即 学校有权 保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版 允许论文被查阅和借 阅 本人授权华中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进 行检索 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 作者签名 勘1 作者签名 侈囊1 日期 切1 年1 月4 日 导师签名 鹰咽智 日期 加7 年6 月r 日 本人已经认真阅读 c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程 同意将本人的 学位论文提交 c a l i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布 并可按 章程 中的 规定享受相关权益 回塞途塞握窒压迸厦 旦坐生 旦 生i 旦三生筮查 作者签名 玩i 1作者签名 俘 叼 日期 沙1 年b 月4 日 导师签名 季喝 日期 柳年6 月s 日 第一章绪论 我国是一个拥有十三亿入口的农业大国 稂食安全问题历来具有十分重要的战 略意义 随着入口的增长 城市建设和工业用地的增加 耕地面积在不断减少 粮 食需求的增长与可耕地面积减少之间的矛盾日趋突出 据统计 全世界每年有1 0 亿吨左右的粮食毁于病虫害 由于病 虫 草 鼠害等造成的农作物减产幅度达2 0 3 0 如果一旦停止用药或严重的用药不当 一年后将减少收成2 5 4 0 与正常 用药相比 两年后将减少4 0 6 0 以至绝产 农药工业是重要的支农产业 它对控制病虫草害 调节植物生长 保证农业丰 收起着十分重要的作用 同时农药对林业及公共卫生事业的贡献也是举世公认 使 用农药可以挽回1 5 3 0 的农产品损失 在农药研究上每投资一元可产生数元到数 十元的经济效益 医此 农药自发明以来就在人类农业发展中扮演了重要角色 时 至今日 它的作用仍然不可替代 农业的发展离不开农药 随着国家对 三农 问题的高度重视以及对农业扶持力度的进一步加强 农药行 业将迎来又一个新的发展机遇期 1 1 世界和我国的农药概况 上个世纪末 世秀三大农药的平均比例是除草剂 杀虫剂 杀菌剂分别占4 6 7 2 8 9 1 9 3 1 1 至u 2 0 0 4 年 世界三大农药的平均比例是除草剂 杀虫剂 杀菌 剂分别占4 7 7 2 5 0 2 3 9 1 2 j 近年来 杀虫剂的比例不断下降 除草剂稳中 有升 而杀菌剂上升较快 并有可能取代杀虫剂居三大类农药的次席 随着人们生 活水平和环保意识的提高 农药的开发难度也加大 对农药也提出了更高的要求 高效 低毒 低残留 环境相容性好是农药的发展方向 目前世界上共开发了2 0 0 0 个左右的农药产品 其中有少量的是生物农药 但化学农药仍是主体 在新的农药 品种中 含氟农药迅速发展 杂环农药是新农药开发的重要方向 此外 采用立体 选择合成 拆分和差向异构等新技术 新工艺生产的高效异构体己成为高效农药中 的新贵 含杂原子的稠环 螺环化合物作用机理独特 不易产生抗性 同样引人注 目 与世界成熟农药市场相比 中国农药市场还处于发育成长期 近年来 我国农 药品种结构的变化趋势与世界是一致的 3 1 但是老产品仍然居多 品种结构还有待 迸一步优化 近年来 我国自行创制了一批具有自主知识产权的品种 如杀虫剂 氯胺磷 硝虫硫磷和倍速菊酯 杀菌剂 氟吗啉 噻菌铜 申嗪霉素 中科3 号和 中科6 号 除草剂 单嘧磺隆 单嘧磺酯 丙酯草醚 异丙酯草醚和双甲胺草磷 这些品种正在推广中 所占市场份额还不大 当今我国农药开发呈现以下特点 新 农药创制已初见成效 取得了阶段性成果 仿制依然是研发的主体 落后制剂份量 重 新型制剂难发展 各自为阵 相互协作少 整体研究水平有待提高 目前 中国通过对病虫草的防治 每年可挽回粮食损失1 5 0 亿千克 但仍有 1 0 0 1 5 0 亿千克的农作物受损于病虫草等危害 对此 农药无疑是挽回损失的十分 重要的手段 研究和开发更多科学的具有生物活性的农药以防抗性发生是当务之 急 1 2 农药创制的意义和必要性 农药创制工程是我国经济发展和社会进步的重大需求 是我国农业生产和农药 行业发展的需要 2 0 0 6 年初 国务院颁布了 国家中长期科学和技术发展规划纲要 2 0 0 6 2 0 2 0 年 明确指出要 重点研究开发农药创制关键技术 以及高效 持久 安全的有害生物综合防治技术 由此可见 开展农药创制工程是一项战略决策 是解决 鼍三农 问题的综合措施之一 也是我国科技创新的重要组成部分 同时 农 药创制工程对于提高我国农药产品的市场竞争力 促进农药行业的科技进步和农药 结构调整都具有十分重要的意义 我国农药产量位居世界第二 但存在量大质次 品种老化 污染严重 更新乏 力等问题 近年来 产品结构与以前相比有了较大的改善 但高毒 高残留品种仍 严重危害着食品安全 人民健康和生态环境等 我国农药企业以往一直偏重于仿制 投入比例低于农药产值的1 这严重阻碍了我国农药产业现代化和国际化的进程 随着我国加入w t o 这种矛盾将日益突出 由于没有自己的专利品牌 难以培育 自己的核心竞争力 在市场竞争中处于被动地位 从仿制到自主创新 不仅是我国 农药工业的必然选择 也追在眉睫 但由于基础薄弱 农药的创制开发大部分处于 初级阶段 国家有必要加大对创制农药新品种的扶持力度 因此 进行农药创制是 十分必要的 1 3 苯并曝嗪类化合物的开发进展 含氮含氟杂环是新农药发展的主流方向 也是新农药创制研究的热点之一 2 h i 4 苯并嚼嗪 3 钍d 酮类衍生物 因其具有广泛的生物活性和较低的毒性 已 2 受到医药及农药研究者的关注 人们对这类化合物的合成进行了广泛的研究 合成 了不少具有生物活性的化合物 自1 9 年h 0 1 l y 和c o p 一7 l 在m a n i l i c h 反应产物中意外发现了2 9 l 3 苯并嗯嗪化 合物后 这类2 1 3 苯并曝嗪化合物广泛应用于高分子树脂方面坶j 1 9 6 2 年h a m i i t o n f 9 发现了含羟氨酸结构单元的具有生物活性的2 1 4 苯并嗯嚷类化合物 从而 使其在农药和医药中的应用逐渐推广 在医药中如放线菌素 d 一种从链霉素中分 离出来的具有抗癌作用的化合物 其苯并嗯嗪结构就是药物分子的色蛋白单元的 结构片段 1 川 另外 y 2 5 1 3 0 t l 一种含3 氧 2 1 4 苯并嗯囔酎的化合物 可用 于治疗癌症病人因化疗引起的副作用 h i r a t a 等 1 2 报道了苯并嚼囔利福霉素k r m 1 6 4 8 其对体外或体内的脓肿分支秆菌都有很好杀灭活性 抗生素c 1 0 2 7 一种从 煮肉后的滤液中分离得到的新抗肿瘤色蛋白 其对体外的k b 癌细胞表现出极强的细 胞毒性 i c s oo 1 n g m 1 并对老鼠体内的癌细胞具有很强的有效性 其活性与导致 q a 双螺旋线分裂的抗菌素有关 由脱辅基蛋白和一个不稳定的生色团 c 1 0 2 7 c h r 组成的抗生素是c 1 0 2 7 生物活性的主要部分 c 1 0 2 7 c h r 可以很容易地从脱辅 基蛋白中分离出来 但在无蛋白质的环境中极不稳定难以进行结构表征 y o s h i n o r i 等1 1 3 制备并表征了一种较稳定的c 1 0 2 7 0 r 反应产物 分析表明这种化合物是由苯 并嗯嚷骨架和一个含氨基糖的大环组成 图1 1 心 瓤 心 弋 p m h h e t o h 图1 l 近年来不断有文献报导该类具有较高杀虫 杀菌 1 5 16 除掣m 1 9 1 等活性的衍 生物 并开发出了具有较高除草活性的原卟噼氧化酶抑制剡丙炔氟草胺 f l u m i o x a z i n t h i d i a z i m i n 等 构效关系研究结果显示 该类化合物分子结构中苯 环上的取代基对活性的影响至关重要 以下是z 臻l 禾苯并嗯囔 3 酮类化合物在农 药方面的研究进展 1 3 12 肿1 4 苯并瞎嗪类化合物在农药中的研究进展 2 1 4 苯并嗯嗪是一类高活性p r o t o x 抑制剂 由于p r o l o x 抑制剂独特的作用 机理 吸引了国内众多科研工作者的积极关注1 z o 2 9 1 新农药创制工作者在此领域也 做了许多工作 3 低剂量的p m t o x 抑制剂可有效地防除禾本科与阔叶杂草 其作用机制和二苯醚 类似 它们造成植物白化或脱色 是白化除草剂中较重要的种类 其活性远超过二 苯醚类除草剂 是开发超离效除草剂领域的热点 目前已商品化的农药新品种主要 有日本住友化学工业株式会社开发的除草剂丙炔氟草胺 也有较多苯并嗯嗪类杀菌 剂和杀虫剂得到开发 只是尚未商品化 下面就已商品化或已开发的这类化合物的 品种作简要介绍 1 3 1 1 四氢酞酰亚胺类 酞酰亚胺类除草剂是从酞酰亚胺杀菌剂衍生而来的 早期在果树杀菌剂氟氯菌 核利的药害中发现 氯酞酰亚胺及含 l 芳基 2 3 烯化马来酰亚胺类化合物具有较 强的除草活性 故将其作为先导化合物 进行结构改造与优化 从而创制了酞酰亚 胺类除草剂 并相继开发出若干产品 如常见适用于大豆 玉米的氟噻甲草酯 氟 烯草酸 利收 以及适用于水稻田稗草的p e n l o x a z o n e w 耐1 s 盯 等 这类化合物是目前2 1 4 苯并曝嗪类除草剂研究的最多也是最为成功的一 类 它是通过抑制p r o t d x 而发挥作用的 除草剂分子与底物 原卟咻原i x 竞争 p r o t o x 的活性位置 许多研究者都是从分子结构的相似性着手进行构效研究的 研 究结果表明 除草剂分子与p r o t o x 的底物原卟啉原 在结构上确实有着相似之处 通过2 0 余年的研究 人们基本上阐明了这类除草剂的作用机理 图1 2 c h b r o s f l u t g a a a m a t e l a h 面 埔目 u i r a 删 c y t o p l a s m l 辫d q h p呵咖o 鲫 肼咖 匕 多 器 蚋 f r m g p l l o f o 叫 y 南 q 口i d d a o p u t 自a e r c h l o 高o c m l i d e 酬广 叫 曲幻e d h 姆 图1 2 原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂的作用机理 在叶绿素的生物合成过程中 叶绿体中的谷氨酸转化为占氨基乙酰丙酸 参氨 基乙酰丙酸再转变为原卟啉原 原卟啉原 同原卧啉原氧化酶结合 该结合体 同氧结合生成原卟啉i x 图1 3 原卟啉 同镁离子络合得到络合体 该络合体 进一步转化为原脱植基叶绿素 再转变为脱植基叶绿素 最后生成叶绿素 啪呻科 帅饯 图1 3 原卟啉原 氧化为原卟啉 的过程示意图 p r o t o x 抑制 f i 进入植物体后 同原卟啉原 竞争与p r o t o x 的结合 导致植物 体内p r o t o x 大量减少 这就阻碍了原卟啉原 同p r o t o x 的结合 使生成原卟啉 的反应减慢 甚至不能进行 累积的原卧啉原 从叶绿体渗透到细胞质中 经其 它途径氧化为原卟啉 由于这里没有镁离子存在 故不能生成镁络合体 在光的 作用下 原卟啉 将分子态氧氧化为单态氧 从而引起类脂的过氧化 使杂草死 亡 原卟啉原氧化酶抑制剂分支结构类型较多 李爱秀1 3 0 等用距离比较法 d i s c o 将8 个具有代表性结构特征的p r o t o x 抑制剂与作用底物原卟啉原 的分子构象进 行叠合 建立了可能的药效团模型 并据此确定了原卟啉原 与p r o t o x 相互作用 时可能采取的活性构象 同时提出 对于这类除草剂 设计化合物至少要符合以下 要求 1 两个疏水中心 2 一个氢键受体原子 3 空间取向与原卟啉原 相似 许多研究者从分子结构的相似性着手进行p r o t o x 抑制剂的构效研究 结果表明 除 草剂分子与p r o t o x 的底物原卟啉原 在结构上确实有着相似之处 酞酰亚胺类除草 剂与含支链结构的c d 环结构 图1 3 十分相似 相似指数o 7 5 0 8 6 其p 1 5 0 p r o t o x 羹婪 值与其和c d 环的结构相似指数线性相关 n a g n o 等 3 1 1 合成了一系列含苯并嚼嗪 3 4 酮结构的四氢邻苯二甲酰亚胺类 化合物 图1 4 图1 4 经构效关系分析后发现 x 是氢或氟原子 r 1 是c 3 c 4 的烷基或炔基 r 2 是氢 原子或甲基 r 3 是氢原子时具有极高的活性 s u m i t o m o 等公司开发出一系列新化合物 图1 5 妒蠢洲 呱 氍蠹洲 0 胯 图1 5 它们经过叶或土壤的处理后显示出极高的除草活性 如对阉时科的春蓼 柳叶 蓼 繁缕等 禾本科的稗草 金沙草 马唐等 莎草科的黄香附等 并且对许多种 农作物如小麦 大麦 玉米 大豆和花生等不产生任何植物毒性 在芽前土壤处理 中 也对一系列的杂草具有很强的除草活性 如阔叶科的繁缕 田堇菜 柳叶蓼等 且对田间小麦 大麦几乎没有化学伤害 其中s u m i t o m o 公司于1 9 8 9 年成功开发出 用于大豆和花生的除草剂丙炔氟草胺 丙炔氟草胺是日本住友工业化学株式会社开发的酞酰亚胺类除草剂 也是典型 的触杀型除草剂 但不可以用于苗后茎叶处理 用丙炔氟草胺处理土壤表面后 药 剂被土壤粒子吸收 在土壤表面形成处理层 等到杂草发芽时 幼苗接触药剂处理 6 邳 j x 岫 层就枯死 茎叶处理时 可被植物幼芽和叶片吸收 在体内进行传导 在敏感杂草 叶面作用迅速 引起原卟啉积累 使细胞膜质过氧化作用增强 从而导致敏感杂草 的细胞膜结构和细胞功能不可逆损害 施药后 杂草叶面出现枯斑症状 杂草常常 在2 4 2 8 t j x 时内由凋萎 白化到枯死 主要用于防除一年生阔叶杂草和部分禾本科杂 草 使用剂量为5 0 1 0 0g 衄2 湖南化工研究院以丙炔氟草胺为先导化台物 合成了具有除草活性的氟取代苯 并嗯嚷酮化合物 b 2 0 5 5 3 2 1 并在此基础上合成了几种具有良好生物活性的含苯 并曝嗪环的邻苯二甲酰亚胺类化合物p 3 图i 6 图i 6 z 经过生物筛选测定 大多数的此类化合物具有很高的除草活性 它们在7 0g h a 的低剂量施用时 采用芽前或芽后处理 对双子叶杂草苘麻 刺苋 藜和单子叶杂 草马唐 稗草 狗尾草有8 0 的除草活性 有几种化合物在芽前或芽后的处理中 显示出对双子叶的除草活性优于单子叶的情况 大多数还表现对苘麻和马唐有很好 的生长抑制活性 i c s o 值范围一般在7 2 4 5 影h a 其中最小的i c s o 小于4 班a 经 构效关系分析发现 当取代基r l 从一个氢原子变成甲基可以提高化合物对双子叶 杂草的除草活性 取代基r 2 从丙炔基变成3 碘丙炔基时可以提高化合物对双子叶 杂草的除草活性 取代基z 一般表现为当5 位取代基是异吲哚啉 1 3 一二酮比4 位取 代时对双子叶或单子叶有更好的除草活性 1 3 1 2 嚼唑烷二酮 曝唑啉酮类 平井宪次等 3 4 1 合成了取代苯并嗯嗪的嗯唑烷二酮化合物 图l 7 图1 7 该类化合物用在水田中时 对一年生杂草如稗草 鸭舌草 多花水苋菜等表现 7 出很强的除草活性 对多年生杂草如水莎草 萤蔺 瓜皮草 牛毛毡等也表现出很 强的除草活性 并且对旱田中的杂孳表现出选择性的枯萎作用 如苋麻 马唐 狗 尾草 藜 马齿苋 车前草等 而且 此类苯并唔嗪酮化合物由于具有很强的除草 活性 即使在使用比较小的剂量时 就可表现出理想的除草效果 并且对有益的农 作物有较小的植物毒性 如经移植的水稻 小麦 玉米等 脚毫夏 即吨挎 8 唑啉酮类和吡唑类 表1 1 这几类除草剂主要应用于冬小麦 玉米和大豆等农作 物 表1 1 已商品化和已报道的其它2 1 4 苯并噫嗪除草剂品种 9 鉴于2 h 1 4 苯并嚼嗪类化合物良好的生物活性 我们相信随着研究的不断深 入 会有更多活性更好的此类化合物相继问世 1 4 课题的确定及主要内容 1 4 1 课题的确定 目前世界农药研究开发的主要特点是一方面强调高活性 另一方面更注重安全 性 本文旨在开发活性较好的已商品化的农药并研制出性能更优的与环境相容的新 农药产品 目前研究者们已成功开发出了多个苯并嚼嗪类化合物 丙炔氟草胺是其中最具 代表性的一个f 3 5 3 6 1 侯仲轲等 卅通过在该化合物分子结构的端炔基上引入碘原子 创制出了具有显著原卟啉原氧化酶抑制剂除草活性的2 7 氟4 3 碘 丙 2 炔基一 氧一3 4 氢 2 皿苯并嚼嗪 6 1 4 6 基 4 5 6 7 四氢一2 阻异吲哚一l 3 二酮 b 2 0 5 5 它是湖南化工研究院对酞酰亚胺类化合物进行结构修饰后所得到的具有自主知识 产权的新化合物 室内生测和田间药效试验结果表明 该化合物对大豆 玉米田大 多数阔叶杂草和部份禾本科杂草具有较好的除草活性 对农作物的安全性优于丙炔 氟草胺 2 0 0 4 年1 月 1 1 2 0 5 5 的筛选研究 被列为国家 十五 攻关课题 高活性化合物的 第二阶段毒理学和生物学及小试工艺研究 的子专题 其碘化方法是采用碘代丁二 酰亚胺 i b s 作碘化剂 虽然具有反应收率高 产品纯度好 反应条件温和等优 点 但i b s 价格较高 使得b 2 0 5 5 原料成本较高 产业化前景不佳 因此我经探索 l o 发现了一种以氯化碘为碘化剂合成b 2 0 5 5 的新方法 从而使原材料成本大幅降低 顺利地完成了国家 叶 五 科技攻关计划专题任务的主要研究内容 新农药研制的方法通常是在先导化合物的基础上 经结构修饰 优化而得 而 先导化合物的发现通常有三种途径 随机筛选 模仿既存农用化学品 以天然产物 和它们的代谢物的结构为基础的分子设计 s t n z c t u r e b a s dd e s i g n f 卿 本文以丙炔氟草胺为先导化合物 针对它在物理特性或生物活性等方面的某些 缺陷 采用活性亚结构拼接 生物等排体等农药分子设计技术设计一系列新型苯并 嗯嗪类化合物 并利用核磁共振 质谱 红外光谱 元素分析等现代分析手段表征 新化合物的结构 采用农药生物活性测定标准操作程序测试新化合物的生物活性 发现高活性的化合物以便进行进一步的开发研究 通过新化合物结构与生物活性之 间的定性构效关系研究 总结出一定的规律指导以后的新农药创制研究工作 这些 对新农药的创制将是十分有意义的工作 1 4 2 论文的主要内容 1 4 2 1 探索b 2 0 5 5 的合成新方法 图l l o 1 4 2 2 苯并嗯嗪类新化合物的设计 为了更好的开展这类化合物的活性研究 我设计了三类新的取代苯并嗯嗪类化 合物 即 1 n 7 一氟4 取代一3 一氧一3 4 二氢 揖苯并嘲 1 4 嗯嗪岳基渺取代 甲磺 酰基m 硝基苯甲酰胺类化合物i 2 n 7 一氟4 取代 3 氧 3 舢二氢 2 h 苯并 6 1 4 噫嗪 6 基 取代氨基三酮 类化合物 3 1 3 双 7 一氟一2 4 二取代 3 一氧一3 4 氢 2 h 苯并 6 l 4 曝嗪矗基 脲类化 合物i l i a 和3 7 氨基4 取代 3 氧 3 4 二氢 2 肛苯并 6 1 4 嗯嗪岳羧酸甲酯 1 l 二丙脲类化合物 b 硕士学位论文 m s t e r s t h e s i s 邺呸s 群c n p 一 n b 邺0 2 s q n o 2 矿殳r k 乒p r 1 r o 图1 1 1 1 4 2 3 研究制备目标化合物的合成方法 并表征新化合物的结构 根据所设计新化合物的结构特征 参照文献报道的类似化合物的合成路线 运 用传统有机合成方法制备并纯化目标产物 对所合成的新化合物进行结构表征 主要有核磁共振仪测试1 hn m r l c m s 测试质谱 红外光谱仪测试红外光谱 1 4 2 4 测试所合成的新化合物的生物活性 1 4 2 4 1 除草活性测试方法 采用国家南方农药创制中心建立的农药生物活性测定标准操作程序测试新化 合物的除草活性 分芽前土壤处理和芽后茎叶处理两种处理方式 筛选靶标位单子 叶杂草马唐 d i t a n as a n g u i n a l i s 稗草 e c h m o c h l o ac r u s g a l l i 狗尾草 s e t a r i a v i r i d i s 和双子叶杂草苘麻 b u t i l o nt h e o p h r a s t i 藜 c h e n o p o d i u ma l b u m 刺苋 a m a r a n t h u ss p i n o s i l 5 普筛剂量均为7 5g b i n 2 以杂草株高抑制率表示化合物除 草活性的高低 1 4 2 4 2 杀菌活性测试方法 采用国家南方农药创制中心建立的农药生物活性测定标准操作程序测试新化 合物的杀菌活性 稻瘟病菌 p y r i c u l a r i a o r y z a e 小麦赤霉病菌 g i b b e r e l l a z e a e 辣椒疫霉病菌 p h y t o p h t h o r ac a p s i c i 和黄瓜灰霉病菌 b o t r y t 舀c y i n e r e a 采用含 毒培养基法 浓度为2 5m g l 稻纹枯病菌 r h i z o c t o n i as o l a n i 采用离体叶片培 养法 浓度为5 0 0m g i 油菜菌核病菌 s c l e r o t o n i as c l e r o t i o r u m 和小麦白粉病菌 如 殛之警 硕士学位论文 m a s t e r s t 珏e s i e r y s i p h e g r a m i n i s 采用盆栽法 浓度为5 0 0m g l 1 4 2 5 分析所合成化合物的结构与生物活性之间的定性关系 根据所合成新化合物的结构和测试的生物活性 总结归纳出不同结构变化对化 合物生物活性影响的定性规律 参考文献 1 张一宾 对中国农药发展之浅见 农药 1 9 9 8 3 7 1 2 2 张一宾 当今世界农药市场的特点及趋势 农药研究与应用 2 0 0 6 1 0 l 4 3 王兴林 我国农药市场的现状与展望 农药研究与应用 2 0 0 7 1 1 3 3 3 5 4 柏再苏 王大翔 杂环 基因工程和二十一世纪的农药 农药 1 9 9 8 7 2 6 f 5 5 姜林 李长城 贾立生 路福绥 州6 氯毗啶 3 基 羰基 2 取代芳基磺酰胺的合 成 结构及除草活性研究 有机化学 2 0 0 6 2 6 2 0 3 2 0 6 6 蔡超君 胡柄成 吕成绪 吡咯及二氢吡咯类化合物的合成研究进展 有机化学 2 0 0 5 2 s 1 3 1 1 1 3 1 7 7 c o p e ac h o l l y ew c o n d e n s a t i o np r o d u c t so fa l d e h y d e sa n dk e t o n e sw i t h o a m i n o b e n z y la l c o h o la n do h y d r o x y b e n z y l a m i n e za m c h e m s o c 1 9 4 4 6 6 1 8 7 5 1 8 7 9 8 万晓波 何金波 薛奇 一种耐高温聚苯并嗯嗪的电化学合成 高等化学学报 2 0 0 1 2 2 5 0 6 5 0 7 9 h a m i l t o n h b a n d u r s k i r s i s o l a t i o na n dc h a r a c t e r i z a t i o no fac y c l i cb y d r o x a m a t ef r o mz c am a y s c e r e a lc h e m 1 9 6 2 3 9 1 0 7 1 1 3 1 0 m i n a m i y y o s h i d a i c a z u m a i l s a e k i m o t a l f i t s t r u c t u r eo fa l l a r o m a t i z a t i o n p r o d u c to fc 一1 0 2 7c h r o m o p h o r e t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 3 3 4 2 6 3 3 2 6 3 5 1 1 m a r u b a y a s h i m o g a w a t k u r o i t a t h a m a s a k i t u c d a i an o v e lp h o t o c h c m i c a lt r a n s f o r m a t i o no fm e t h y l6 c h l o r o 3 4 d i h y d r o 4 m e t h y l 一3 o x o 2 h 一1 舳e n z o x a z i n e 8 e a r b o x y l a t et o 卢l a c t a m s t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 2 3 3 4 5 8 5 4 5 8 8 1 2 h i r a t a t s a i t o h t o m i o k a h i nv i t r oa n di nv i v o a c t i v i t i e so ft h eb e n z o x a z i n o r i f a m y e i nk r b t 1 6 4 8a g a i l l s im y c o b a c t e r i u mt u b e r c u l o s i s a n t i m i c r o ba g e n t sc h e m o t h e r 1 9 9 5 3 9 2 2 9 5 2 2 9 7 1 3 y o s h i n o r i m k e n i c h i r o y r y o t a r o 八s t r u c t u r eo f a na r o m a t i z a t i o np r o d u c to f c 1 0 2 7c h r o m o p h o r e t e t r a h e d r o nl e t t 1 9 9 3 3 4 2 6 3 3 2 6 3 6 1 4 s a w a d a y y a n a i t n a k a g a w a h t s u k a m o t o y y o k o i s y a n a g i m t o y a t s u g i z a k i h k a t o y s h i r a k u r a h w a t a n a b e t v a j i m a y k 1 4 硕士学位论文 m s t e 显 st h e s i s o d a m a s m a s u i a s y n t h e s i sa n di n s e c t i c i d a la c t i v i t yo fb e n z o h e t e r o e y e l i c a n a l o g u e so fn b e n z o y l n t e r t b u t y l b e n z o h y d r a z i d e p a r t1 d e s i g no fb e n z o h e t e r o c y c l i ca n a l o g u e s p e s t m a n a g e s c i 2 0 0 3 5 9 2 5 3 5 1 5 m i c h l o t t i e l y o u n g d h h c t e r o c y c l i cn o a e e t o n y l b e n z a m i d e sa n dt h e i ru a s f u n g i c i d e s e pp a t e n tl2 2 9 0 3 7 钧眈 1 6 w a t a n a b e m t a n a k a t s u i z u s m u r a k a m i t a s a h a 璃t f l u i dd r o pe j e c t o r a n dm e t h o d w op a t e n t9 7 1 2 6 8 9 1 9 9 7 l 刀k a t a y a m a t k a w a m u r a s s a n e r u i t s u y m i n c e yp y r i d a z i n 3 o n ed e r i v a t i v e s t h e i ru s e a n di n t e r m e d i a t e sf o rp r o d u c t i o n w op a t e n t9 7 0 7 1 0 4 1 9 9 7 1 8 h o e l s e h e r p r e h w i n k e l h j a r o e h s s u e l z l e d b e n z o x a z i n ea n db e n z o t h i a z i n e d e r i v a t i v e sa n dt h e i ru i n p h a r m a c e u t i c a l s w op a t e n t9 9 1 2 9 1 5 1 9 9 9 1 9 s c h a l l n e r o s c h w a r z h g h o i s e h e n d l i n k e r k h d r e w e s m w d a h m a e n p f e u e h t d p o n t z e n 1 ls u b s t i t u t e db e n z o n j t r o h e t e r o c y c l e sa n d u s et h e r e o fa sh e r b i c i d e s w op a t e n t0 2 0 6 2 7 7 2 0 0 2 2 0 曹坳程 靶标为原卟啉原氧化酶的高效除草剂品种 农药科学与管理 1 9 9 7 t 2 5 2 9 2 1 黄明智 环状亚胺类除草剂的研究进展 见事厚纪工学会农药专世委另会第 力 届年会议论文集 渡阳 1 9 9 8 p p l 6 2 2 2 2 石小清 沈晓霞 王阿国等 原卟啉原氧化酶抑制剂研究与开发进展 浙江化 工 2 0 0 0 3 j 3 3 3 5 2 3 张国生 原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂进展概况 农药科学与管理 2 0 0 1 2 2 2 1 2 5 2 4 周宇涵 苗蔚荣 程侣柏等 原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂研究进展 农药 学学报 2 0 0 2 4 1 8 2 5 王建国 赵卫光 王素华等 原卟啉原氧化酶a p p o 及其抑制剂的近期研究 农 药 2 0 0 2 4 3 1 4 2 6 刘长令 2 0 0 2 年英 雪b r i g h t o n 植保会议公开的新农药品种 农药 2 0 0 3 4 2 3 8 柏 2 7 梅新娅 原卟啉原氧化酶0 r o t o x 抑制剂研究与开发新进展 湖北化工 2 0 0 3 增刊 4 5 2 8 任叶果 黄明智 侯仲轲 四氢酞酰亚胺类除草剂的研究与开发进展 精细化 工中间体 2 0 0 4 3 4 7 9 2 9 苏少泉 靶标原卟啉原氧化酶除草剂的发展 农药 2 0 0 5 4 4 3 4 2 3 4 6 3 0 李爱秀 王瑾玲 缪方明 原卟啉原氧化酶抑制剂的三维药效团研究 计算机 与应用化学 2 0 0 2 1 9 2 2 5 2 2 8 3 1 n a g a n o e t o m