浅谈肿瘤医学的现状——一篇读书心得.docx

学校图书馆有一本书，叫做内科疑难杂症丛书：肿瘤分册（陈东，卢震海主编，人民卫生出版社，本院图书馆馆藏编号：R73-7440）。这是在丁香园的支持下出版的一本病案集合，里面有60个各类肿瘤的病案。我虽然不常去丁香园，但也知道那是一个高水平的医学专业论坛。它出的书想必值得一读，于是我在阅览室的时候，利用复习的闲暇时间，读完了这本书。读完本书后，我觉得我有很多的心得。以前，作为一个医学生，我对肿瘤的认识绝大部分来自于病理学和内科学，这些知识是理论上的，而临床上的实际情况是怎样，我还不知道。而这本书给了我一个很好的视野，让我粗略地体会到临床上的肿瘤到底是什么情景。因此我觉得应该把自己从每本书上得到的关于肿瘤的知识综合起来，做一个概括式的描述。我们医学本科生毕业是不写论文的，因为对医学而言，本科学到的东西太浅，谈不上去研究什么。而现在，我本科阶段的理论学习即将结束，马上就要步入实习阶段。虽然本科生无需写毕业论文，我还是愿意将这篇文章视为我的毕业论文之一（尽管它的格式很不严谨），我相信这样一篇文章对我来说不是没有意义的，它至少能让我把自己头脑中关于肿瘤的知识仔仔细细地梳理一遍，形成体系，我想这对于实习也是很有好处的。我还处于本科阶段，知识浅薄，眼界有限，因此本文的内容很可能是错误百出的，如果读者注意到了文中的错误或不妥，我真诚地欢迎指出，在此我先行表示诚挚的谢意！1. 肿瘤是什么肿瘤，用医学语言来说，就是“机体的细胞异常增殖形成的新生物”（第七版人教版病理学77页）。这句话虽然简单，里面却有三个内涵。 肿瘤是来自机体本身的细胞，不是外来物 构成肿瘤的细胞及肿瘤的结构，跟正常细胞和正常组织结构是相似的，但又是有差别的，相似程度称为“分化程度”，而差别则称为“异型性”。可以看出，分化程度与异型性是相反的 肿瘤细胞的增殖是脱离正常控制的。也就是说它可以无限制的增长。这是它与非肿瘤性增生最大的区别2. 肿瘤的诊断及其困难在阅读中，我个人认为，肿瘤的诊断应该更名叫做“肿瘤的侦查”。因为“诊断”二字会暗示患者“什么都已经查清楚了”，这可能使他们难于理解肿瘤诊疗过程中的诸多困难。而“侦查”二字带有一种不确定性，这可能使患者对治疗结果有更好的心理准备。实际情况也确实如此，肿瘤的诊断中，不确定部分的比例远比其它疾病要多。现今肿瘤诊断面临的问题，我认为就是“诊断能够得到的信息，远远不能满足肿瘤治疗的需要”。接下来就考察一下，肿瘤到底是怎么诊断的。当患者前来就诊，医生怀疑患者有肿瘤时，他想要弄清楚的无非就是三个问题：1. 肿瘤的类型 （它是谁？）2. 肿瘤的原发情况 （它从哪里来？）3. 肿瘤的继发情况 （它到哪里去？）前一节提到，肿瘤来自机体本身的细胞，并且跟身体的正常细胞和结构是有区别的（异型性）。那么，肿瘤来自机体哪一部分细胞？它跟正常细胞正常组织的区别有多大？这两个问题就决定了肿瘤的类型。肿瘤最初出现的地方，就叫肿瘤的原发灶。在它最初出现的地方，肿瘤已经长到了什么样子，侵犯了几个淋巴结，造成了什么样的影响，这就叫肿瘤的原发情况。肿瘤是一种可能转移的疾病。它如果在原发灶之外的地方出现，就叫肿瘤转移。转移的部位就叫继发灶。肿瘤在转移灶长到了什么样子，侵犯了几个淋巴结，造成了什么样的影响，就叫肿瘤的继发情况。以上三个问题的结果，综合起来，就是一个肿瘤的完整诊断。其中肿瘤的原发情况和继发情况合起来构成了肿瘤的分期。一般常说的“早期”“中期”“晚期”就是一种分期方式，但是随着临床实际需要的不断增长和技术水平的不断发展，这种简单的分期基本不用了，取而代之的是各种各样的分期方法，它们分别运用于各种各样的肿瘤。理论上看，如果这三个问题都能弄清楚，那么肿瘤的诊断是比较完美的，获得的信息对于肿瘤的治疗来说，也是比较充分的。但实际情况是，肿瘤诊断中的这三个问题，往往不能全部搞清楚。接下来就考察一下，为什么肿瘤的诊断很难达到完美。首先看看肿瘤的类型，要想弄清楚肿瘤的类型，需要经过三个步骤：1. 用各种手段大致确定肿瘤的位置，这些手段包括肉眼，X光，CT，核磁共振，超声，PET/CT，等等2. 用各种手段（包括手术）从肿瘤组织上取一部分（或全部）下来，送至病理科3. 病理科通过各种手段，从各种层面（肉眼层面，细胞层面和分子层面）对肿瘤的类型作出判断以上三个步骤中，第一个步骤困难不大。第二个步骤可能会出现找到了肿瘤的大概位置，却没有取到肿瘤细胞的情况。这种情况的产生跟取材医生的水平，肿瘤的外观表现以及运气等因素有关。第三个步骤由病理科医生完成，还是可能会出现送来的标本上有癌细胞，但没有发现癌细胞的情况，这是目前技术水平所限制的。并且对肿瘤的类型的判断，还依赖于病理科医生本身的知识和经验，并不是完全可以靠书本理论解决的。尽管如此，在肿瘤诊断的三个问题中，肿瘤类型这一问题仍然是最容易搞清楚的。因为一次取不到可以多取几次，这可以最大限度的减少漏诊。接下来让我们看看，如何弄清楚肿瘤的原发情况。肿瘤的原发情况对后继的治疗至关重要，因为对原发灶进行检查，所判定的肿瘤类型，才是整个肿瘤的类型。继发灶中找到的肿瘤，其类型往往是不清晰，不明确的。对于原发灶比较明显的肿瘤，弄清楚它的原发情况问题不大。但有些肿瘤的原发灶并不明显，我阅读本书时感觉肺部肿瘤容易出现这种“小原发，大继发”的情况，甚至可以只见继发灶不见原发灶，这时候找原发灶是很麻烦的，因为它小，连大体定位都不好定，更不要说取一部分来检查。同时反复查找原发灶还会消耗时间，可能错过肿瘤最佳治疗时机，这就形成了很纠结的局面。最后让我们考察一下，如何弄清楚肿瘤的继发情况。事实上，这是肿瘤诊断三个问题中最难的问题，也是最不可能彻底搞清楚的问题。从整体上来看，在肿瘤的整个发生发展过程中，肿瘤的类型变化是不大的（这是在现有的技术水平条件下来说的，将来分子生物医学真正发达了，能方便地监测肿瘤病程中的基因/分子变化时，很可能就是完全不同的图景了）；肿瘤的原发情况会有一定的变化，但比较好预测；而肿瘤的继发情况变化是最大的，并且是最难预测的。肿瘤出现在原发灶以外的地方，就叫继发。但是肿瘤会继发于哪些地方，目前来说，只能凭以往的经验，给出一个很笼统的范围，我们可以说某种肿瘤“容易转移到肺”，但不是说它就一定会转移到肺。在目前理论技术水平下想要准确预测肿瘤的继发位置是不可能的。这就决定了肿瘤治疗后必须一遍又一遍地进行复查，以尽早找出继发灶（如果有的话）。继发灶不一定非要等到治疗后才出现，它也可以在诊断时就已经出现。在诊断肿瘤的时候，医生不仅关心肿瘤的原发灶在哪里，同样也关心该肿瘤还有哪些继发灶。有些继发灶比较大，通过现有检查手段可以发现它；而有的继发灶，在诊断的时候还非常的小，肉眼根本看不出来，用现有检查手段很难发现，甚至无法发现它。这必然会给后续的治疗不利。以上就是肿瘤的诊断，以及目前的肿瘤诊断水平所遇到的困难。3. 肿瘤的治疗就我阅读本书过程中的感觉，目前对良性肿瘤的治疗是如果能治，力争治好，而对恶性肿瘤的治疗基本是以拖为主，也就是主要目标集中于尽力延长患者的生命。书中有一个BCLC分期为C的肝细胞癌患者，接受治疗后活了18个月（一年半），这已经是非常非常成功的例子了，因为一般来说BCLC分期达到C的肝细胞癌患者，从确诊到死亡的平均时间是6个月（半年）。从这个例子可以略微感受到，现今对于肿瘤的治疗，是何等的无奈。肿瘤最好的治疗方法，就是尽早诊断！就目前而言，尽早诊断对肿瘤的效果，超越一切灵丹妙药。尽早诊断的地位怎么拔高都不过分。正如前面所言，肿瘤的诊断水平，远远不能满足肿瘤治疗的需要。如果有什么方法能够大幅度地提高肿瘤的早期发现率，那么它也一定能大幅度改善肿瘤的预后（可以笼统地理解成治疗效果）。举本书中列出的数据来说，在美国，前列腺癌发病率较高，美国群众对前列腺癌的了解程度较高，也乐于接受PSA筛查（一种筛查可疑前列腺癌的手段），因此美国人前列腺癌患者多在早期就得到诊断，经过治疗后，5年生存率（治疗后存活超过5年的人所占的比例）竟然可以达到90%。而在我国，由于前列腺癌发病率不算高，公众对其认识不足，PSA筛查也没有美国那么普及，因此前列腺癌患者往往是出现具体症状后才去就诊，诊断时往往已经是晚期，失去了最佳手术治疗时机。从这个例子可以感受到早诊断对肿瘤治疗的重要性。以上是对肿瘤治疗现状的一个宏观感受，接下来让我们考察一下肿瘤治疗的具体方法，思路，以及其困难。需要说明的是，这里考察的都是一些应用广泛，争议较小的治疗方法和思路，对于那些新颖的，存在较大争议的，跟医学界主流观点尚不能很好吻合的方法，这里不予考察。肿瘤的传统常规治疗方法有：手术，放射治疗（放疗），化学治疗（化疗）。肿瘤的新型治疗方法则主要是分子靶向药物治疗，下面分别进行介绍。手术治疗：手术治疗的原理很简单，就是切除肿瘤。能切掉多少取决于三个因素肿瘤生长的实际情况，术前诊断的详细程度，以及医生本人的经验技术。单纯从肿瘤的角度来看，应该是能切多少就切多少，手术时间能多早就多早，但实际上并不能只从肿瘤角度来考虑问题，而是要通盘考虑，还要考虑到手术治疗本身的优缺点。手术治疗的优点就是直接，快速。直接，就是说医生能够直接观察到肿瘤的生长情况。临床上现有的各种对肿瘤进行定位的技术手段，其精确度大多低于肉眼能观察到的精确度，因此手术在观察肿瘤方面是有优势的。快速，就是说手术能够快速减少患者体内的肿瘤细胞数量，事实上，在所有手段中，它是最快的。手术治疗的缺点有不少，首先它是局限性的，只能针对身体的某一部分进行，因此对于多发性肿瘤，或者有多个原发灶/继发灶的肿瘤，手术的效果是很不理想的，甚至不考虑手术。其次手术有没有将肿瘤切干净是很难判断的，这跟医生的水平无关，虽然手术中切下来的东西要做病理检查，但这种检查的切缘阳性结果（即没有切干净）准确率是100%，切缘阴性结果（即切干净了）准确率却要大打折扣，所以实际上现在还没有哪种手段可以确定手术“切干净了”肿瘤。对此，临床上采取的办法是扩大手术范围（不过有些手术，经过循证医学研究后发现扩大手术范围跟不扩大手术范围，患者的生存率是一样的，于是又将手术范围逐渐缩小），还有一种办法就是根本不指望手术切除全部肿瘤，只是借助手术作为各种手段之一。最后，手术本身可能造成肿瘤转移，其原理需要从细胞学上去理解，这里不多赘述。放疗：放疗的原理就是通过射线来消灭那些繁殖活跃的细胞。因为肿瘤细胞大多繁殖活跃，所以放疗可以杀灭肿瘤细胞。基于这个原理，我们可以很容易地理解放疗的优缺点。放疗的优点包括直接伤害小，杀灭效果广泛等。直接伤害小是相对手术而言，放疗本身不需要开刀。杀伤效果广泛是指放疗可以杀伤其照射范围内所有繁殖活跃的肿瘤细胞，这一点和手术不同，手术只能对付那些手术时肉眼能看见的肿瘤细胞群。放疗的缺点包括杀灭效果广泛和不能保证完全杀灭。前述杀灭效果广泛是放疗的优点，但它也带来一个问题，人体内并不只有肿瘤细胞是繁殖活跃的，因此对其它正常的，繁殖活跃的细胞，放疗也“一视同仁”地杀伤它们，这一点在骨髓和免疫系统表现得特别明显。为了减少放疗的缺点，放疗已经开发出了很多局部放疗手段，力争将放疗区域限制在小范围内，减少对全身正常细胞的影响。放疗不能保证完全杀灭肿瘤细胞，因为同一个肿瘤，里面的细胞并不全是繁殖活跃的，对于繁殖不活跃的那些肿瘤细胞，放疗杀伤效果不大，如果要打个比方的话，就像一场雨不能保证淋到所有人一样。化疗：化疗的原理类似于放疗，只不过是改成了用化学药物来消灭那些繁殖活跃的细胞，其中当然也包括肿瘤细胞。因为化疗放疗的根本原理相似，它们的优缺点也相似，但不完全相同。化疗的优点和放疗基本一致。化疗的缺点和放疗类似，但是，放疗可以开发出很多局部手段，将放疗的影响局限在某个区域，化疗却很难做到这一点，因为它是靠药物来杀伤肿瘤细胞，药物终归是要进入血液的，这就决定了化疗的影响会遍布全身，所以，化疗带来的全身性（医学术语叫系统性）副作用远比放疗明显。另外，化疗也无法保证杀灭全部肿瘤细胞。综观上述三种肿瘤的传统治疗方法，可以看到，肿瘤治疗的核心困难就是难以杀灭所有的肿瘤细胞。一般来说，用手术来对付大团的肿瘤细胞，放疗和化疗则对付小团的，肉眼和检查难以发现的肿瘤细胞。形成高低搭配。根据实际需要，手术之前也可以先用放疗化疗来对付大团的肿瘤细胞，等它们体积减小一些，切除它们对整个身体的伤害没有那么大的时候，再行手术治疗。而临床上的实际情况往往是，三种手段都用上了，手术也把肉眼能看见的全切了，手术后为了预防肿瘤的转移，放疗化疗也做了不少，但一段时间（这段时间有多长，每个患者之间差异很大）后，还是发现肿瘤转移了，或者在原来的位置又复发了。这种情况很常见，迫使医学界寻求新的方法来对抗肿瘤，就目前我的了解来看，医学界努力的方向有两个：分子靶向药物，以及循证医学。下面将考察一下分子靶向药物。关于循证医学，由于它比较特殊，将放在下一节考察。分子靶向药物治疗：传统的三大治疗方法效果不好，其根本原因就是每次治疗，总有少数肿瘤细胞成漏网之鱼。另外，不管是哪种传统治疗方法，都会有大量的正常细胞跟着遭殃，对患者的身体是一种打击。分子靶向药物研发的初衷，就是从分子水平来识别肿瘤细胞，这样可以保证更广泛地杀死肿瘤细胞，而放过正常细胞。打个比方，肿瘤细胞就像小偷，为了消灭所有的小偷，放疗和化疗的办法是逮捕所有晚上12点以后还在街上晃荡的人，这样当然会伤及无辜，并且很可能有漏网之鱼。而分子靶向药物则试图从一些更小的细节上识别小偷，比如小偷的眼神，小偷的行话，小偷的作案工具等等。从理论上讲，只要分子靶向药物足够先进，就可以一网打尽所有的小偷，并且不伤及一个正常人。这是个美好的设想，现在我们来考察一下它的实际情况。分子靶向药物的优点：效果好，副作用少。分子靶向药物的缺点：贵！临床不是空中楼阁，不能靠浪漫过日子。如果一种药能彻底治好肿瘤，但那种药用一次就要100亿美元，那么这种药对于一个普通人来说，和没有有什么区别？根据本书列出的数据，一种治疗肝癌的药物索拉非尼（sorafenib），一个月的治疗费用是5万人民币。现在中华慈善总会有个患者援助项目，患者用3个月索拉非尼治疗后可以获得免费赠药。但即使这样，前3个月光索拉非尼的药费也要花15万元。从这个例子可以看出分子靶向药物价格昂贵这一缺点是多么的明显。除了贵以外，分子靶向药物在预防肿瘤转移、复发方面效果仍然不理想。这里的不理想是相对于抗生素刚发明出来那会儿的青霉素而言。分子靶向药物确实能有效地杀灭肿瘤细胞，对身体的副作用相对化疗药物来说也较小，但它仍然不能保证杀灭所有的肿瘤细胞，为什么会这样？现有的理论尚不能完全解答这个问题，不过有几种观点试图回答：肿瘤细胞和微生物一样，自身会进化。从进化理论我们知道，生物进化的速度与它繁殖一代所需的时间成反比，肿瘤细胞的繁殖速度是非常快的，所以它们进化的速度也是非常快的，当分子靶向药物打击肿瘤时，有部分肿瘤细胞会改变其分子特征，或者其代谢途径的分子机制，从而变得对药物不敏感，逃过打击。打个比方，就好像小偷改变了自己的外观特征和作案工具，使得要逮捕他们更不容易了。按现有理论，肿瘤是由单个细胞不断分裂而形成的异常细胞群，人们之前认为一个肿瘤细胞群中所有细胞会是一模一样的，但随着不断的观察和各种研究的深入，发现情况并不是这样，这仍然是进化的结果。每个肿瘤细胞跟它的上一代总是有些不同的，这样一代代变异下去，在还没有被诊断出来之前，肿瘤细胞自身就已经分成很多“派别”了，这些“派别”用一般的临床手段是发现不出来的，这也是为什么最初人们认为一个肿瘤中的细胞都是一模一样的。分子靶向药物可以打击其中一个或者多个“派别”，但很难把所有“派别”都打击干净。除此之外，可能还有别的原因，但目前尚不十分清楚。分子靶向药物的这种不理想，说明了一个严酷的事实：现有的分子生物学，在细胞层面有一个相对完善理论体系，分子层面（包括基因），虽然已经做了大量的工作，但仅在遗传信息的复制与传递方面建立了相对较好的指导理论，其它方面仍然处于摸索之中，没有一个根本性的，可以用来阐述整个肿瘤发展过程中分子水平变化的理论。所以，对于各种肿瘤的整体变化人类尚无法准确把握，造成了分子靶向药物的研发费用往往十分巨大，周期也十分的长，制造出来的药物却大多只能多拖一会儿，不解决肿瘤复发的问题。面对这一困境，医学界也在寻找其它的思路。比如“带瘤生存”的概念在临床和患者中间越来越普及。所谓带瘤生存的思路，就是不会为了将肿瘤杀干净而让身体最大限度地承受治疗的副作用，而是在“消灭一部分肿瘤”与“维持身体的正常状态”之间做平衡。再比如有研究发现在肿瘤的生长过程中，新生血管起着巨大的作用，因此开发出一些抑制新血管生成的药物，也能对肿瘤的生长起到一定的抑制作用。还有诱导肿瘤分化的思想，我国科学家王振义和陈竺荣获第七届圣捷尔吉癌症研究创新奖，他们的获奖成果就是创造性地应用全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病，使这种过去极为凶险的肿瘤（五年无病生存率25%）变成了一种高度可治的疾病（五年生存率95%）。4. 肿瘤医学中的循证医学在我进入医学院后不久，看到教材上说，现在医学的一个发展方向就是循证医学，老师们也经常提到这个名词。看起来这是一种非常先进的医学，那到底循证医学是什么呢？后来，经过不断的学习和了解，我明白了，循证医学，就是以统计学为工具的医学。举个最简单的例子，对某种疾病，常规采用A疗法，但是在治疗的过程中医生发现有些患者会出现某种不良反应B，那么B反应是A疗法造成的呢？还是某种偶然现象呢？按现有医学知识，没法精确解答这一问题。于是就要收集这种疾病患者的数据，对这些数据进行统计学分析，然后找到答案：B反应跟A疗法有关（或无关）。这就是循证医学用统计学，来解决那些理论还无法精确解答的问题。前面已经谈到，肿瘤医学目前的理论还远远不够应付实际问题。这就给了循证医学很大的发挥空间。循证医学当然也是有优点和缺点的，接下来就考察一下，肿瘤医学用循证医学来指导有什么好处，又有哪些不足。循证医学的优点很明显，就是它不需要理论，直接能出结果。在临床上，不能等到理论都完善了再去治疗病人。所以，循证医学从肿瘤医学大量数据中分析出的结果，对肿瘤的临床治疗有很强的指导意义。可以想见，在突破性理论出现之前，肿瘤医学目前这种高度依赖循证医学的局面还将继续下去。循证医学的缺点也很明显，它得出的结论，限制条件是非常多，非常严格的。还是举上面那个例子来说，对中国1000名采用了A疗法的老年患者进行分析，得出结论，A疗法会造成老年患者的B不良反应。但如果有人问：“一般患者采用A疗法也会造成B反应吗？”答案就只能是不知道！因为我们只分析了“老年”患者，其他年龄的患者我们没有分析，我们不知道结果是怎样。这个例子充分说明了循证医学结论的严格性，也决定了循证医学虽然能不借助理论，直接找出问题的答案，但由于研究人员数量只有那么多，循证医学也无法找出大部分问题的答案，它只能被用在一些比较重要的问题上。“循证”这两个字的意思就是要“遵循证据”，在证据的指导下进行治疗，但在实际操作中，往往会碰到无证可循的困境。循证医学的兴旺，一方面反映出科学思维的兴旺，对于那些似是而非的问题，人们要求用大量的样本数据进行统计学分析，得出结论，而不再像以前那样，仅