循证医学概说---储全根.doc

循证医学(EvidenceBasedMedicineEBM)概说-储全根博士字体：大 中 小2005-4-4阅读： 673 次关 闭 循证医学是近十几年来发展的一门新学科，自上世纪九十年代以来，循证医学进展迅速，有关论文数量不断增加，国内外医学界对它的重视程度不断加大。对于循证医学，有如下的评价：引起了临床医疗及卫生管理各界极大的关注；对临床疗效研究的作用可以与显微镜的发明相媲美；对临床医学的贡献将与人类基因组计划齐名。这里概要介绍如下内容：* 循证医学的基本内容、特点、原则？* 怎样进行循证医学？* 循证医学和临床流行病学/DME方法学的关系?* 循证医学和中医药的关系。* 循证医学是否能够对中医药临床研究有启发和指导意义？一、循证医学的概念与基本特点* 概念：“系统地发现、评价、利用当前研究成果作为临床决策的基础的过程” 或者说：在疾病的诊治过程中，将个人的临床专业知识与现有的最好研究证据、病人的选择结合起来进行综合考虑，为每个病员作出最佳医疗决策。它是临床实践与卫生决策的新范例、新模式。其核心思想是：任何医学决策的确定都应基于客观的临床科学研究依据。医学决策：是指：制订医疗法规、医疗保险政策、卫生保健计划；每天的医疗活动，如诊断项目的选择、治疗方案的制定、药物的评估等。主要内容* 什么是“证据”？* 如何获取“证据”？* “证据”的价值是什么？* 如何利用“证据”？* 什么是临床决策赖以应用的证据？基本特点1. 临床医学的实践、医护决策必须建立在医生个人的优良临床知识、经验、技能与从系统研究中获取的最佳的临床证据的完善结合强调基础上。 从系统研究中所获取的证据，称为“外部证据”（External evidence）。个体的诊疗知识必须在不断地学习和利用外部证据时得到充实与更新实施循证医学是医护人员终身自我学习的过程。 两者缺一不可：不从系统研究中获取最佳外部证据，诊疗水平无法提高，旧的、无用甚至有害的诊疗方法无以摒弃，新的、有益的诊疗方法无以应用；没有以个人的诊疗知识、经验为基础，易为外部证据所左右，即使是最佳的外部证据，也不一定适合某一具体病人是“科学治病”（临床决策科学化）的医疗模式。HOPE试验心血管疾病预防的新里程碑* 研究背景：3项Meta分析结果显示，伴有左心室射血分数减少的9000余例接受ACEI治疗的患者，其心肌梗死危险性减少23%，且该疗效与射血分数、心脏病因、合并用药、糖尿病情况及血压均无关。* 提示：ACEI对心肌梗死、脑卒中、糖尿病并发症具有广泛预防作用。* 上述尚未公认的设想，需要前瞻性随机临床试验的直接证实。* 心脏预后预防试验：探讨血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类制剂雷米普利和VitE对于不伴有左心室功能不全的高危和糖尿病患者的心、脑血管事件的预防作用。* 1994.1，19个国家267个医疗中心的9297例具有心脑血管病或有一项其他心脑血管危险因素的糖尿病患者(无心功能不全)，评价雷米普利用药平均5年对心脑血管事件(心血管性死亡、心肌梗死)的预防作用。结果：令人振奋* 因两个治疗组之间的心血管事件发生率出现显著性差异，独立的数据和安全性监测委员会建议将本来计划观察6年的试验于1999年3月提前1年结束。* 雷米普利组患者主要终点事件率显著减少： 心血管性死亡6.1%：8.1% 心肌梗死9.9%：12.3% 脑卒中3.4%：4.9% 心衰：9.0%：11.5% 糖尿病相关并发症：6.4%：7.6%* VitE未能显著影响患者的生存率或心脑血管事件发生率结论* 雷米普利能预防心脑血管事件，对于具有心脑血管事件的高危患者或糖尿病患者，都可考虑应用雷米普利。* 对于预防心血管疾病有降压作用之外的作用： 即在血压正常的高危病人，尤其是糖尿病病人，均可从的使用中获益。 对糖尿病可能有一级预防作用：使用雷米普利的病人新发生糖尿病的危险明显降低(与近年来有关的一项临床试验结果一致)。* 如果应该服用ACEI的病人中有1/3接受治疗，每年至少可减少200万心血管事件；* 我国每年可减少10万以上个心血管事件。2.强调应用临床流行病学方法开展有关疾病诊断、治疗、预后、康复、预防措施以及卫生资源利用等方面的研究，以使研究结论建立在具有充分说服力的证据基础上，从而使研究成果具有可应用价值。 对于防治措施的效果的评价，从随机对照临床试验中所获取的证据被认为其真实性和可靠性最强，而来自应用Meta分析对多个随机对照试验的综合结论对比于单个的随机对照试验具有更强的说服力。证据级别的评定1级 证据来源于所有相关的随机对照试验的系统综述3-1级 证据来源于设计良好的对照试验，但未用随机方法2级 证据来源中至少有一个试验应用了正确的随机对照设计3-2级 证据来源于设计良好的队列研究或病例-对照研究，尤以多个中心或多研究组的为佳3-3级 证据来源于多个时间序列，或有干预或无干预措施；无对照组但效果显著的试验亦包括在此级中4级 有威望的专家基于临床经验的描述性研究或专家委员会报告的意见3.临床流行病学强调临床研究乃以人的整体作为对象，而不是人体的局部，更不是动物 从临床试验中获取的证据必须具有重要的临床意义。应将病死率、致残率、生存期以及重要临床事件如急性心肌梗塞、脑卒中、猝死、心衰加重、骨折等作为主要的结局指标（Primary outcome） 单纯的生物学指标视为次要指标（Secondary outcome），次要指标只有在被证实与真正重要临床结局具有相关性、并确定是由于治疗所带来的结果时才有意义，才可作为替代指标（Surrogate outcome）主要结局指标(Primary Outcome)* 对病人影响最大、病人最关心、最想避免的临床事件 最常见的是死亡，以及其它重要临床事件的发生，如急性心梗、脑卒中、心衰、残疾、失明等* 综合评价病人主观感受、功能状态、生存质量与病人最直接相关、病人最关心的结局指标次要结局指标(Secondary Outcome)* 即替代指标Surrogate outcome/Biologicalmarkers(MeSH) “一项化验或一种体征，其作用在于替代那些有临床意义的终点，后者直接观测患者的感觉、功能和生存情况”cJAMA.2000(4):192* 能完全反映干预所引起的主要结局指标的变化，在主要结局指标不可行（时间、经济）的情况下使用的间接指标* 主要是指单纯的生物学指标，包括实验室理化检测和体征发现：血脂、血糖、血压、CD4/CD8等替代指标的应用条件* 1.必须与真正的临床结局有因果关系* 2.可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应 既要灵敏，又要特异 第二条更为重要，但现在正在应用的替代指标极少满足* 替代指标效度、信度的证明 严谨的设计 专门的统计学模型需要十分强调的是：* 使用未经充分验证的、或不适当的替代指标，其结论的临床推广性是非常局限的，在解释其临床有效性和推广应用时必须十分谨慎，否则可能造成非常严重的后果替代指标使用不当并造成严重后果的例子：* I类抗心律失常的药物应用于心梗病人：CAST(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) I类抗心律失常药物可明显减少MI后频发室早的发生，故长期用于MI病人以减少病死率 室早的减少(替代指标)=MI病死率的降低(终点指标)？ enchained,flecainide组:安慰剂组猝死数33:9 结果：* 试验提前终止* US 200,000人/年其它例子：* 奎尼丁、利多卡因曾用于心房纤颤转率后维持正常窦性心律 Meta分析 病死率 2.9%：0.8%* 氨力农、米力农可改善心衰病人的血液动力学指标明显增加了病死率* 硝苯地平等短效二氢吡啶类钙拮抗剂虽可以有效降压但可能增加病人MI发生和死亡的危险* 溶栓药可降低Q波MI病人的病死率，但用于发病机制相似的血栓性疾病：非Q波MI和不稳定性心绞痛不能降低病死率，反而有使病情恶化的危险不恰当应用替代指标的原因分析替代指标虽然与临床终点有关，但不在疾病进展的因果通道上；疾病的因果通道有几个，干预措施只影响到了替代指标所在的某个因果通道;目前多因素疾病的疾病进展通道往往有多个，这就是为什么使用单一的生物学指标很难满足一个合格的替代指标的条件。完全满足条件的替代指标和临床结局的关系:只有疾病进展的因果通道只有一个，而处于这一通道上的生物学指标又较敏感时，才符合其作为替代指标的条件。常见结局替代指标错误分析* 实体肿瘤：肿瘤的缩小生存、QOL。* 心血管疾病：室性心律失常、房颤生存、心梗发生。* 高血压：血压心脑血管系统重要临床事件的发生。* 骨质疏松：骨矿物质密度骨折的发生。* 基本特点4.循证医学强调诊疗效果（Effectiveness）和效益（Efficiency）的统一 医学的最终目的在于合理地利用卫生资源，改善病人的诊疗结果，取得疗效与效益的统一 卫生经济学（价效医学）：既控制选择治疗方案，又尽量避免降低医疗质量* 国产卡托普利0.44元/天：进口开搏通6.54元/天* MRI、CT、介入检查二、循证医学实践的目的与意义* 促进临床医疗决策科学化，避免乱医乱治，浪费资源；* 促进临床医生知识更新的效率和业务素质的提高；* 促进临床教学培训水平的提高，培训能适应新世纪发展的高素质人材；* 提供可靠的科学信息，有利于卫生政策决策科学化，同时也有利于患者本身的信息检索，监督医疗，保障自身权益三、循证医学的产生与发展循证医学产生的背景* 传统医学模式存在的缺陷 经验医学为主 病理生理机制进行决策 零散的研究报告，注重短期疗效 病人不参与决策* 卫生资源匮乏与人类需求不断增长之间的矛盾 疾病谱变化 人口增长、年龄老化 高新技术、高档设备、高价药品 * 临床医学研究的层出不穷与医务人员有限时间、精力之间的矛盾 每年2百多万篇医学文献发表在2万多种杂志，年增长率约67 内科医师每天需要阅读19篇医学文献 传统教育方法的缺陷： Sackett调查发现： 内科医师每周阅读文献时间90分钟 高年资以上的住院医师1540在过去1周内未阅读过任何医学文献* 临床医学研究方法及相关技术的发展 临床流行病学（DME有证有循） 卫生经济学、社会医学 医学统计学 计算机网络技术循证医学的兴起医学和社会发展的必然* 临床医学发展到21世纪，虽然取得了前所未有的成绩，但也面碰到了越来越多的难题* 临床流行病/DME方法学也得到了前所未有的发展,产生了日益增多的高质量的临床研究成果，总结出了一系列严格评价的方法和标准，为循证医学提供了方法学和人才的支持* 信息科技的飞速发展更使全球范围内的信息交流、分析和共享成为可能，为其提供了技术上的保障与支持“在这多种的挑战与机遇下，多学科交叉的循证医学应运而生了”“人们之所以再次对EBM产生兴趣完全是由于新工具、新标准及能使这种方法的实际应用更恰当、更可行，新东西仅仅是收集资料的标准、分析资料的工具以及资料得以被使用的社会背景”循证医学与临床流行病学、Cochrane协作网等组织的关系* 临床流行病学为循证医学发生、发展提供了方法学和人才支持；Cochrane协作网为循证医学发生发展提供了理念、方法、证据和各种载体；卫生技术评估机构和组织为循证医学的高层用户提供了决策参考* 循证医学联同临床流行病学、Cochrane协作网、卫生技术评估组织和临床试验中心等，正以多学科深度融合的强劲优势，深刻地影响着各个国家，从政府卫生决策到卫生机构、临床医生、患者和一般公众的思想和行为模式，推动着21世纪的医学模式从传统的经验医学模式向新型的循证医学模式转变* 1976年， G. Glass首次将教育学研究领域中对多个研究结果的综合定量分析命名为Meta分析（Meta-Analysis），遂后这一研究方法被应用于医学领域，并日益受到重视。* 1979年英国流行病学专家Archie Cochrane首先提出并大力提倡各专业将所有的随机对照试验收集起来进行系统性分析（Systematic Review），并不断补充新的研究成果对系统性分析进行更新，从而为医疗卫生决策提供科学可靠的依据* 1993年国际Cochrane协作网建立，并在全世界范围内迅速发展。* 1980年，McMaster 大学医学中心Dr Sackett循证医学培训班，在学习临床流行病学原理与方法的基础上进行循证医学培训出现“Evidence Based Medicine”一词* 1992年起相继在JAMA等杂志上，作为对临床医生一种新型培训措施“循证医学”发表了系列总结性文献，正式提出循证医学的概念，认为它是“一种临床实践新范例（new paradigm）”，受到了临床医学界的广泛关注。* 1995年Sackett受聘于英国牛津大学，建立了英国循证医学中心（EvidenceBased Medicine Center），相继出版了循证医学专著及由英国医学杂志和美国内科医师学院联合主办的循证医学杂志。* 在循证医学理论指导下的临床医学实践，用国际公认的多中心、大样本RCT和 RCT的系统评价结果，作为评价某种治疗之有效性和安全性最可靠的“金标准”，对原有的治疗方法或诊断手段重新加以评估，纠正和更新了以往不少模糊和错误的观点，成为目前制定各种疾病治疗指南的主要依据，也使得教科书上的内容不得不加以更新。（举例见后）* 多数西方国家已将循证医学列入继续医学教育的重要内容。 美国70以上的医学院校开设了循证医学课程；澳大利亚将循证医学纳入医学生的必修课；在Internet上涉及循证医学的内容更是十分丰富。关于给予监护的早产儿失明（晶状体后纤维增生）原因的研究* 通常在监护过程中，都给予早产儿吸入高浓度氧气，考虑到者这是可能的原因。* 将早产儿随机分配放入供给不同浓度氧气的保温箱中。* 结果：高浓度给氧，早产儿晶状体后纤维增生的发生率增高。* （注意：现在不能这样做，这有违医德！）新生儿窒息后复苏：吸氧不如吸空气* 国际通行做法：如果需要辅助通气：100%纯氧正压通气治疗。* 降低死亡率： 吸100%纯氧？or 空气？* （由于缺乏研究，几十年来，人们一直想当然地在复苏治疗中使用纯氧“盲人骑瞎马”）* 通过对5项临床实验进行系统评价和荟萃分析：* 结果：空气复苏而不是纯氧可避免每20个婴儿中1个婴儿的死亡，而神经系统障碍的发生率没有明显区别。* 结论：空气较纯氧更有益于患儿。若初始复苏效果不佳，则改用纯氧作为后备方案。(健康报2004.11.10引Lancet2004:364)四、实践循证医学的基础与方法（一）实践循证医学的基础* 高素质的临床医生 * 临床流行病学/DME方法* 最佳临床研究证据的收集、筛选、评价与传播 Cochrane Library (Cochrane系统评价数据库、Cochrane临床对照试验数据库、疗效评价文摘数据库等) 循证医学评价数据库（Evidence Base Medicine Reviews） 评价与传播中心数据库（CRDD） 循证医学杂志（EvidenceBased Medicine） 美国国立卫生研究院卫生技术评估与导向发布数据库 美国内科学会和英国医学杂志联合主编的Clinical Evidence（二）应用循证医学的模式1. “实践”模式：“doing”mode提出问题、查寻、评价和应用证据：14步骤2. “使用”模式：“using”mode提出问题、查寻已评价过的证据和应用证据：1、2、4步骤“实践”模式* 循证医学示例 1. 急性缺血性脑卒中的循证治疗 2. 糖尿病伴高血压的循证治疗 3. 循证医学在预后评估中的应用* 病例1：65岁女性病人，因右侧半身无力、说话不清3h入院，高血压病史15年，CT扫描未发现出血和其它异常密度影。查体：意识清楚，不完全运动性失语，右侧上、下肢肌力II。* 步骤1：提出问题 能否使用溶栓药以降低病人死亡和残废的风险？出血的风险有多大？ 是否可在3h后使用t-PA或其他溶栓药？ 应使用静脉给药/动脉给药？* 步骤2：寻找证据 Cochrane图书馆2000第4期光盘：3篇系统分析 溶栓组致死性颅内出血高4倍，远期病死率高1/3 3个月后6h内使用溶栓治疗者死亡或残废危险降低17%；3h内则降低42% t-PA3-6h内使用应限于条件较好的医学中心* 步骤3：评价证据-已进行了评价* 步骤4：应用证据 可考虑静脉(尚未发现动脉优于静脉用药的证据)使用t-PA，但剂量不要过大 如果病人或医生均不愿意冒早期颅内出血增加的风险以获得远期降低残废率的效益，可不用溶栓而立即使用阿司匹林、对症、支持、防止并发症等，有条件时进入卒中病房 医生将这此意见告诉了病人及家属，由于考虑到价格的昂贵和担心出血的风险，病人方面选择了放弃溶栓治疗。* 病例2：56岁男性，II型糖尿病，中等肥胖，11年前诊断为糖尿病，目前尚无并发症。血糖控制较好，近3年血压轻度升高，平均为158/94。病人现在想知道像他这样的糖尿病伴高血压病人用降压药是否利大于害？服药对他有多大好处？* 步骤1：提出问题 强化降压能否降低心脑血管病的发病率和病死率？* 步骤2：收集证据 EBMR：循证医学评述数据库/糖尿病、高血压、RCT-80篇文章 UKPDS报告、Vijan系统评价2篇最有意义。 结果：对有轻、中度高血压的2型糖尿病患者用降压药可减少与糖尿病相关的残废、脑卒中和微血管病变。 严格控制组(平均144/82)较一般控制组(155/87)脑卒中降低44%，微血管病变降低37%，视网膜病变进展降低56%、视力恶化降低47%* 步骤3：评价证据 用防治性措施的质量评价标准评价后，认为文章的真实性和可靠性好，有重要的临床意义* 步骤4：应用证据 这些研究所纳入的患者与此例患者情况相似 医生将这些最新研究结果告诉病人后，病人很满意，愿意采用一种ACEI进行降低治疗。* 病例3：43岁男性，因癫痫大发作就诊。过去无类似发作，近期没有头伤史。饮酒每周1-2次，发病当天没有饮酒。脑CT正常，脑电图仅为非特异性改变。病人很想知道他癫痫复发的危险有多大。* 过去的方法：根据经验，复发的危险存在(但不知多大)，不要开车，坚持服药，门诊随访-病人对复发的可能性仍不清楚* 循证医学的方法： 1. 提出问题 2. 收集证据：* Medline，MeSH:癫痫、预后、复发：25篇，1篇直接有关；* 结果：该类病人一年内复发的危险为43-51%，3年为51-60%，如果连续18个月未发作，其复发的危险性低于20% 3. 评价证据：预后研究质量评价标准：较好 4. 应用：服药和定期复诊，若18个月未发可请医生调整药物，病人对自己的预后清楚多了。(三)实践循证医学的基本方法1在临床实践中发现和提出问题2查找当前最佳的证据3严格评价文献应用临床流行病学/DME各种质量评价标准，从证据的真实性、可靠性、临床价值及其适用性做出具体的评价，并尽可能地进行系统评价和Meta分析以得出确切的结论指导临床决策4应用最佳证据，指导临床决策(四)系统性分析与Meta分析简介1系统性分析与Meta分析的概念* 系统分析：指针对某一课题，系统收集全世界所有已发表和未发表的研究结果，进行全面、系统的、建立在严格临床流行病学质量评估基础上的定性分析，得出综合、可靠的结论，是一种全新的文献综合评价的方法。* Meta分析：是将针对同一问题所做的一系列独立研究的结果在上述定性分析基础上应用特定的统计方法进行定量的综合、对研究结论作出定量的、综合的描述，是一种对已有的资料进行最佳利用的方法。* 一般而言，学术界把建立在文献质量评价基础上的、对于医学文献全面系统的评价称之为“系统性分析”，当对符合条件的多个研究进一步应用特定的统计方法定量地进行系统性分析时称之为Meta分析。2为什么要做系统分析/Meta分析* 多因素疾病难以获得象治疗急性传染病一样的明显疗效 - 需要大样本RCT证实* 大规模RCT消耗人力、财力和时间* 多数单位没有条件作大规模RCT* 高质量的系统评价/Meta-分析类似于大规模、多中心RCT(金标准)* 系统综述与传统性文献综述的区别* 传统文献综述的作法 最基本的弱点：没有规定系统的方法以获取原始数据、或综合其发现 缺点：主观、重复性差、多个研究结果不一致时无所适从、忽视样本大小、作用大小及科研设计质量，可能导致严重的差错3. 系统分析/Meta分析的作法和优点* 全面、系统地收集全部同类研究文献* 对其质量进行认真和严格的审查，去除那些科研设计、数据分析中存在较大缺陷或错误的研究，然后才对经过严格评价的研究进行综述* 在研究的各个环节制订了统一的、清晰的标准* 考虑到了研究质量、发表时间、样本多少、效用大小等多个因素* 其综述的结果相比于传统的文献综述更全面、更科学、具有较高的说服力，是当前进行文献综述时越来越常用的方法4系统分析/Meta分析的意义（l）在临床结果发生率较低的情况下，为发现两种结果之间的差别增加统计学把握度；（2）增加结论的推广性：多个不同的、独立的研究结果，基于一个更广泛的总体，在一个更一般的试验（治疗）原则的基础上，得出一个更一般的概括性/总结性的结论，有助于对处理效应作出更稳健的估计，使研究结果更具推广性；（3）测定及解决文献报道中有矛盾的结果；（4）增加对治疗作用大小估计的正确性；（5）研究不同文献异质性的来源和重要性；（6）研究不同的情况和不同的亚组中治疗作用的变化范围；（7）分析原始文献原来所没有分析、无法分析的一部分结果；（8）研究出版性偏倚（publishing bias）；（9）估计成本效果分析中的结果；（10）为进一步的研究提供系统、高质量的文献复习，为新研究的设计提供帮助。5. 系统分析/Meta分析的论证强度（1）虽然是回顾性研究，但其通过综合分析所得出的较合理的结论对临床决策有重要的参考作用；（2）纵使它的结论不是最终定论，但对进一步开展大样本RCT的设计具有指导作用；（3）对存在矛盾的研究报道使用系统分析/Meta分析是有意义的，但不能取代大样本RCT；（4）新药的毒副反应观察发生率低，需长时间的积累，此时Meta分析大有用武之地。6如何评价系统分析/Meta分析* 仅28%的Meta分析合格* 评价系统分析的方法 研究设计、不同研究的可合成性、偏倚的控制、统计分析方法、敏感性分析、应用性* 结果能否运用到你的临床实践中去 准确掌握疗效大小及其精确性 你的病人是否与系统分析中的研究对象差异？ 该系统分析中的干预措施在你的医院是否可行？ 自己的病人对该疗法的利弊（包括费用、疗效与不良反应）的考虑与选择如何？五、循证医学与中医药学（一）中医药学与循证医学* 中医药学与循证分析在诊疗模式、思维方法学上都有一定的内在联系，循证医学和传统医学并不是相互对抗的术语，中医学的诊疗模式、思维方法应当在当今得到新的发展* 国内外应用临床流行病学、循证医学的方法开展传统医学的研究已取得了初步的进展，在提示和证明包括中医药、针灸在内的传统治疗方法的有效性方面做了极有意义的工作，也提出了许多严峻的挑战（二）中医药领域进行循证医学研究的必要性* 中医药研究既往对科学的方法学重视程度不够，基本上都是单个研究，缺乏或未曾进行过系统性评述的研究，以致有不少