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第七章 神经退行性疾病治疗药物(Drug for Neurodegeneration Disease)神经退行性疾病(Neurodegeneration Disease，ND)是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，DNA损伤的累积和蛋白变性等其他疾病使神经退行性疾病变得更加常见。本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药物。第一节 抗帕金森病药 （Anti-Parkinsons Disease Drugs） 帕金森病(Parkinsons Disease，PD)又称震颤麻痹(Paralysis Agitans)，是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病，临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。1817年，James Parkinson首先描述该病，因而得名。神经药理学研究表明，其病变发生在锥体外系黑质纹状体多巴胺能神经通路上，PD患者黑质致密区的多巴胺能神经元严重受损，神经细胞明显变性或减少，甚至完全消失，从而导致纹状体区域神经末梢多巴胺的明显不足。神经生化研究显示，纹状体中神经递质多巴胺(Dopamine，DA)的不足可以解释PD运动系统症状的出现。在正常情况下，多巴胺与另一神经递质乙酰胆碱(Acetylcholine)之间保持平衡，在维持锥体外系功能上起着重要的作用。纹状体内的多巴胺为抑制性递质，乙酰胆碱为兴奋性递质，在帕金森病患者中，由于纹状体中的多巴胺合成减少，导致纹状体中的多巴胺含量显著下降，而乙酰胆碱含量不变，破坏了多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡，导致肌张力亢进等的运动障碍。近年研究证实，患者脑内其他神经递质如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、-氨基丁酸(GABA)等也与PD有关。 多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径见图71。首先由L-酪氨酸(L-Tyrosine)在酪氨酸羟化酶(Tyrosine Hydroylase)的作用下形成左旋多巴(Levodopa)，后者在芳香L_氨基酸脱羧酶(Aromatic LAmino Acid I)ecarboxylase)的作用下形成多巴胺。多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶(MonoamineOxidase，MAO)、多巴胺-羟基化酶(Dopamine-Hydroxylase，DBH)和儿茶酚一O_甲基转移酶(Catechol-O-_Methyltransferase，COMT)进行。 随着年龄的增长，帕金森病患者的多巴胺能神经元变性比脑部其他神经系统变化快。正常成人纹状体中的多巴胺水平每10年下降约13。若减少超过60701，则产生明显的帕金森病症状，因此帕金森病是一种开始较晚的进行性失调疾病。研究表明，能够引起中枢神经系统多巴胺-乙酰胆碱失衡的药物和毒素可以诱发帕金森病。N-甲基一4一苯基一1，2，3，6一四氢吡啶(N-_Methyl一4-Phenyl一1，2，3，6一Tetrahydropyridine，MPTP)是一种潜在的和选择性的神经毒素2，其静脉、吸入或皮肤小剂量接触后，都能导致帕金森病。MPTP在体内通过MAOB氧化生成MPDP+，然后进一步自动氧化为MPP+，见图72。目前认为MPP+是MPTP破坏多巴胺神经元的主要代谢物3。 图71 多巴胺在体内生物合成和代谢的主要途径TH酪氨酸羟化酶；DC芳香L氨基酸脱羧酶；DBH 多巴胺-羟基化酶； COMT一儿茶酚一O甲基转移酶；MAO一单胺氧化酶；AD-一醛脱氢酶 目前没有能够有效减慢帕金森病神经退行性病变的治疗，因此，仍然是对症治疗，包括通过一种或者多种途径来替代纹状体中多巴胺的缺失：增加脑内多巴胺的合成；刺激突触前多巴胺的释放；直接激动多巴胺受体；减少突触前多巴胺的再摄取；减少多巴胺的分解。 相应的抗帕金森病药可以分为多巴胺替代物(Dopamine Replacers)、外周脱羧酶抑制剂(Peripheral Decarboxylase： Inhibitors)、多巴胺释放剂()opamineReleasers)、多巴胺受体激动剂()opamine Receptor。tor stimulants)、单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂、儿茶酚-O甲基转移酶(COMT)抑制剂和辅助治疗药，其中包括抗胆碱药(Anticholinergics)、抗组胺药(Antihistamines)和抗抑郁药(Antidepressants)。 一、多巴胺替代物(Dopamine Replacers) 由于多巴胺碱性较强pKa=106(NH2)，在体内pH条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，因此不能直接供药用。Cotzias及其合作者首次报道大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森病患者的状况，其左旋体左旋多巴(Levodopa，L一多巴)更为安全有效。如图71所示，左旋多巴是多巴胺的生物前体，由于碱性较弱pKa=872(NH2)，能以分子形式透过血脑屏障而到达中枢，然后在芳香L_氨基酸脱羧酶的作用下，生成多巴胺而发挥作用。第七章神经退行性疾病治疗药物I 123 化学名称为3一羟基一L一酪氨酸3一HydroxyL一Tyrosine，别名L一多巴(L一Dopa)。 本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在稀酸中易溶，有一个手性中心，临床用L左旋体。 本品具有邻苯二酚(儿茶酚)结构，极易被空气中的氧氧化变色。水溶液久置后，可变黄、红紫，直至黑色，高温、光、碱和重金属离子可加速其变化。本品注射液常加L一半胱氨酸盐酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。 左旋多巴在体内透过血脑屏障进入脑内，经代谢转化为多巴胺(见图71)发挥药效。口服后，95以上被外周组织的脱羧酶(DC)转化为多巴胺，后者不能通过血脑屏障，无治疗作用，因此引起不良反应。实际上口服的左旋多巴只有不到1能进入中枢神经系统。临床应用时，需口服大剂量左旋多巴以克服在外周组织中代谢引起的损耗，也可与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴(Carbidopa)和苄丝肼(Benserazide)合用，使进入脑内的左旋多巴显著增加，减小外周不良反应。 由于维生素Be是多巴脱羧酶的辅酶，如与左旋多巴同服，则会增加多巴脱羧酶的活性，从而在外周形成多巴胺的增加，减少左旋多巴进入脑组织，降低药效而增加了外周的不良反应。因此维生素Bs不能与左旋多巴合用。安定、酚噻嗪类药物、氟哌啶醇、利舍平等均对左旋多巴有对抗作用，应慎用或不用。 大约75的患者应用左旋多巴治疗有效，治疗初期，疗效更明显。其特点是轻症及较年轻的患者，肌肉强直及运动困难疗效较好；对重症、年老体衰及肌肉震颤者疗效较差，奏效较慢，但疗效持久，且随用药时间的延长而递增。左旋多巴对其他原因引起的帕金森综合征也有效，但对抗精神病药引起的锥体外系反应则临床用量无效。 二、外周脱羧酶抑制剂(Periphetral decarboxylase Inhibitors)卡比多巴(Carbidopa)和苄丝肼(：Benserazide)是外周脱羧酶抑制剂，不易进人中枢，它们抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环中的左旋多巴的量增加510倍，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。 三、多巴胺D受体激动剂(Dopamine Receptor Stimulants) DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2两个家族，D，家族受体包括D1和D5两个亚型，主要位于突触后；D2受体家族包括D2、D3和D4三个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。该类药物有溴隐亭(Bromocriptine)、培高利特(。Pergolide)、阿扑吗啡(Apomorphine)、普拉克索(Pramipexole)和罗匹尼罗(Ropinirole)等。 溴隐亭最早作为催乳激素抑制剂用于临床，本身为一半合成的麦角生物碱，是首先用于治疗帕金森病的多巴胺D2受体激动剂。研究证明溴隐亭可改善晚期帕金森病的病残，减少运动功能障碍，与左旋多巴合用可提高疗效。培高利特是D1部分激动剂、D2完全激动剂，为长效的多巴胺受体激动剂，半衰期为30h，作用强，剂量低，与左旋多巴合用能降低其剂量【4】。阿扑吗啡为吗啡的酸重排产物，原用作催吐药，脂溶性大，可透过血脑屏障，为强效的D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L一多巴相当。研究发现，在阿扑吗啡结构中包含有多巴胺结构，如图73所示，多巴胺有多种构象，包括构象trans和trans-，而且多巴胺是以trans-旋转构型与受体结合的；而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于多巴胺的trans-构象。从而解释了阿扑吗啡具有多巴胺受体激动作用的原因5。 盐酸罗匹尼罗(Ropinirole Hydrochloride)为非麦角碱类多巴胺受体激动剂，选择性地激动多巴胺D：和D。受体，作用时间长。单用治疗早期患者，与左旋多巴合用治疗晚期患者，有突然睡眠的副作用引。 普拉克索(Pramipexole)是多巴胺D2和D3受体的完全激动剂，对多巴胺受体提供长期持续的刺激，弥补了帕金森病内源性多巴胺缺乏而造成的多巴胺受体兴奋不足的缺点。单用可治疗未经左旋多巴治疗的早期病人，也可与左旋多巴联用治疗晚期患者，延迟晚期由左旋多巴引起的并发症的发生7。 选择性肾上腺素。2/多巴胺D2激动剂他利克索(TalipexoIe)，口服或非口服给药改善帕金森病症状的有效剂量仅为溴隐亭的几分之一，改善率优于溴隐亭【8】。 罗匹尼罗、普拉克索和他利克索是近年来上市的新药，对多巴胺受体选择性强，耐受性好，是应用多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的新进展。第七章神经退行性疾病治疗药物l 125盐酸罗匹尼罗(Ropinirole Hydrochloride) 化学名称为4一2一(二丙氨基)乙基一1，3-二氢-2H-吲哚一2一酮盐酸盐4-2-(dipropylami-no)ethyl一1，3-dihydro一2 H-indol一2一one hydrochloride。本品为白色结晶或结晶性粉末，。mp241243，溶于水。 本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂，用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等，但持续时间较短。 本品还可选择性地与多巴胺D3受体结合，对D3受体的激动作用可治疗记忆或性功能不良症和PD。 本品口服后吸收迅速且完全，首过效应严重，生物利用度为50，血药浓度达到峰值时间约为15h。本品主要通过N一脱丙基化和氧化代谢失活，经由肾脏排出体外。严禁用于伴有严重肾或肝功能不全者及孕妇和哺乳期患者6。 本品耐受性良好，大多数不良反应与它的外周DA能活性有关。本品的合成是以异色满与苯甲酰氯和氯化锌反应，经Sommelet，反应、硝基甲烷加成反应得2一(2一苯甲酰氧基乙基)一-硝基苯乙烯，在氯化铁和乙酰氯存在下环合得吲哚酮。加水合肼和钯碳脱氯并水解得4一(2一羟基乙基)一1，3一二氢一2H一吲哚-2一酮，再和对甲苯磺酰氯、二正丙胺反应得罗匹尼罗。化学名称为(S)一2一氨基一4，5，6，7四氢一6一正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物(S)一2一amino4，5，6，7一tetrahydro一6一(propylamino)benzolhiazole dihydrochloride monohydrate。普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地作用于多巴胺D2受体，可以单独使用治疗126 l药物化学早期PD，也可与DA合用治疗晚期症状，还可有效地治疗腿多动综合征(Restless Leg Syndrome，RLS)，而且对DA神经有保护作用。口服后，普拉克索迅速吸收，2h内达到峰浓度，绝对生物利用度约为90。在老年人中消除半衰期为12h，90的药物以原型通过尿液排泄7。 本品的合成是以4一乙酰氨基环己酮为原料，经环合、水解、拆分、丙酰化和还原制得。 四、其他酶抑制剂(Other Enzymes Inhibitors) 如图71所示，多巴胺体内代谢主要通过单胺氧化酶一B(MAO_B)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和多巴胺-羟基化酶进行。抑制这三种酶，能够降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑内多巴胺水平，对帕金森病具有治疗作用。 司来吉兰(Selegiline，：Eldepryl)为N，一二甲基一N一2炔丙基苯乙胺的左旋异构体，为一高度选择性的MAOB抑制剂，具有温和的抗帕金森病作用，与左旋多巴合用可延长给药间隔。 雷沙吉兰(Rasagiline)是第二代高选择性的MAO一B抑制剂，被FDA批准单独使用作为早期PD的一线治疗用药，或与左旋多巴联用治疗中至重度PD。与其他PD治疗药物不同，研究表明它的主要代谢产物1一R一氨基茚满具有神经保护作用，不会引发“奶酪样反应”，即酪胺的拟交感作用。在PD动物模型中，雷沙吉兰能改善运动和认知功能。镰孢菌酸(Fusaric Acid)为多巴胺-羟基化酶的强效抑制剂，阻断体内多巴胺进一步转化为儿茶酚胺，从而提高中枢多巴胺水平。 儿茶酚一O-甲基转移酶(COMT)抑制剂恩他卡朋(Entacapone)9和托卡朋(Tolcapone)10，是近年上市的治疗帕金森病的药物。托卡朋能够在外周和中枢同时起C()MT抑制作用，作为左旋多巴的辅助用药，抑制机体对左旋多巴的代谢，从而提高进入脑的左旋多巴的量，增强其抗帕金森病疗效。本品一般耐受性良好，用药方便。COMT抑制剂加左旋多巴治疗晚期病人最有价值。由于COMT抑制剂可能诱发产生幻觉或运动障碍，因此须降低左旋多巴的剂量。第七章神经退行性疾病治疗药物l 127 五、谷氨酸受体拮抗剂(NMDA Receptor Antagonists) 谷氨酸受体亚型N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，通过拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体一一NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质一纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。金刚烷胺(Amantadine)能调节NMDA受体的敏感性。美金刚和利鲁唑为谷氨酸受体拮抗剂。 美金刚(Memantine)作用于大脑中的谷酰胺系统，为具有中等亲和力的非竞争性的N一甲基一D天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。当谷氨酸以病理量释放时，美金刚可减少谷酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，美金刚可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，床研究表明美金刚可用于PD，在精神病理学和行为测定方面产生温和的有统计学意义的著改善。此外，它还具有神经保护作用，用于治疗PD和AD。但由于这些药物均属于非异性NMDA受体拮抗剂，作用弱，而且选择性差，小剂量时即有较严重的不良反应，如精神病样症状；类似于氯胺酮的分离性麻醉作用。 利鲁唑(Riluzole)为苯并噻唑胺结构，具有钠通道阻滞作用，也是一种谷氨酸能递质抑制剂，通过干扰谷氨酸神经递质阻止丘脑下核神经传递和增加PD的神经作用。1996年在美国上市用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化病。它可抑制谷氨酸神经毒性，减慢运动神经退化进程，在MPTP损害的猴子的PD模型中，利鲁唑能推迟PD的运动异常；可安全、效地用于左旋多巴引起的运动徐缓的PD病人。 六、其他药物(Other Drugs) 1抗胆碱药 帕金森病是由于中枢的多巴胺和乙酰胆碱平衡被打破所致。一个多世纪以来，具有中枢抗胆碱能作用的药物为帕金森病药物治疗的主要途径，但是自从使用左旋多巴和卡比多巴以来，该类药物逐渐成为抗帕金森病的二线药物。常用的抗胆碱药阿托品、东莨菪碱有抗震颤麻痹作用，但因外周抗胆碱作用引起的副作用大，因而合成了中枢性抗胆碱药物以供药用，最常用的有盐酸苯海索(Benzhexol Hydrochloride)、丙环定Procyclidine，卡马特灵(Kemadrin)、比哌立登(Biperiden)、苯扎托品(Benzatropine)。这部分内容参见第十章第二节抗胆碱药。 128 l药物化学 抗胆碱药常与左旋多巴合用，利用该类药物能抑制纹状体对多巴胺的重吸收和贮存，用于治疗难以控制的震颤，另外，还用于震颤型的较年轻的患者的初始治疗。抗胆碱药应谨慎使用，尤其是老年患者和具有识别障碍的患者，因为其具有显著的神经精神毒性和所产生的不需要的抗胆碱能作用。 2抗抑郁药 某些抗抑郁药也具有抗帕金森病作用。三环类抗抑郁药阿米替林(Amitriptyline)用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗效果与抗胆碱作用有关，也有可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关。单胺氧化酶一A的抑制剂苯乙肼(Phenelzine)、反苯环丙胺(Tranvlcypromine)和异卡波肼(Isocarboxazie)等都具有抗帕金森病作用，但毒性较大，限制了它们的应用。 3腺苷受体拮抗剂 伊