恩替卡韦—恩替卡韦片抗病毒治疗预防耐药“三大定律”.doc

恩替卡韦恩替卡韦片抗病毒治疗预防耐药“三大定律”如今，乙肝抗病毒治疗面临的最棘手问题之一就是核苷（酸）类似物逐渐显现的耐药问题，如何预防乙肝病毒耐药发生？病毒发生后如何补救治疗？随着阿德福韦、恩替卡韦等药物的面世，耐药问题会发生怎样的转变？今天，我们来和大家分享下乙肝病毒耐药现状及如何预防乙肝病毒耐药发生。定律一：初始抗病毒应把握强效抑制病毒有调查显示，我国医生对耐药重要性的认识明显低于韩国和美国，我国大陆高达81%的患者仍采用低效、高耐药核苷（酸）类药物初始治疗，其中30%使用拉米夫定，而恩替卡韦等强效病毒抑制药物或阿德福韦等低交叉耐药率的使用率则很低。而正是不规范的抗病毒序贯治疗，导致耐药问题进一步加剧。从目前的指南和专家共识来看，对于初始的抗病毒治疗患者，建议选择具有强效、低耐药特点的药物来进行治疗。在现有药物中润众(恩替卡韦分散片)是最符合初始治疗选择的药物，润众（恩替卡韦分散片）的病毒抑制是目前所有药物中最强的，且耐药发生率是最低的。润众(恩替卡韦分散片)的强效病毒抑制特点，可以让乙肝患者在治疗后尽快将病毒抑制在阴性水平，控制炎症进一步加剧。此外，润众的低耐药率也可以确保长期的抗病毒治疗中不会发生病毒变异，更有可能实现慢性乙肝抗病毒治疗的长期性，增加患者依从性。所以，润众（恩替卡韦分散片）是目前抗病毒治疗的首选治疗药物，被我国慢性乙肝防治指南推荐为一线治疗药物，更是被广大临床医生和患者所接受和推崇。定律二：根据治疗应答及时调整治疗策略抗病毒治疗应答分为无应答，部分应答，对于初始治疗的患者，一定要占据治疗策略的至高点。如果初始治疗即无应答，即病毒DNA无下降，肝功能无明显好转，则在确保患者正规服药的基础上，进行HBV RT基因区测序以鉴定可能存在的耐药突变，从而针对性地早期更换更有效的药物，或加用润众（恩替卡韦分散片）等强效或无交叉耐药的药物名正（阿德福韦酯胶囊）。在抗病毒治疗中出现部分应答，即HBV DNA有所下降，肝脏炎症有所缓解，但随着乙肝病毒耐药的发生，病毒出现反弹。此时，应在确认患者依从性后，根据药物的抗病毒疗效选择强效、低耐药的恩替卡韦分散片（润众）进行治疗，或根据已经出现的耐药位点，选择高耐药基因屏障的阿德福韦酯胶囊（名正）进行替代或联合治疗。核苷（酸）类药物治疗期间应定期监测HBV DNA，以早期发现病毒学突破，并在确认患者规律用药的前提下，一旦发现病毒学突破，应及时进行挽救治疗，选择加用无交叉耐药的抗病毒药物名正（阿德福韦酯胶囊）进行治疗。此外，亦可考虑加用聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗，但是基于安全性考虑，替比夫定不能与PEG IFN联合应用。定律三：乙肝耐药管理重在预防了解患者既往治疗史首先应详细询问患者既往应用的核苷（酸）类药物的种类、剂量、疗效和耐药情况，对于制订后续方案具有重要的指导作用。初始药物选择初始选择强效、高耐药基因屏障的核苷（酸）类药物是预防耐药最有效的策略。亚太、欧洲和美国肝病学会的慢性乙肝诊疗共识或指南均推荐，核苷（酸）类药物初治患者应选择强效、高耐药基因屏障的抗病毒药物。而我国指南也建议：“如条件允许，初始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物”，从目前国内已上市的核苷（酸）类似物来看，润众（恩替卡韦分散片）是目前病毒抑制作用最强、耐药率最低的药物之一。初始选择高耐药基因屏障药物不仅能降低耐药的发生，减少耐药相关的并发症，同时毋需在治疗前进行基因型耐药检测，减少治疗监测的次数，并降低挽救治疗的需求和节省相关成本。在交叉耐药方面，阿德福韦酯胶囊（名正）是唯一一个与其他口服核苷（酸）类似物都无交叉耐药的抗病毒药物，常用于拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗发生耐药后的替换或联合治疗，正因为阿德福韦酯胶囊（名正）的这个特点，也被称为是抗病毒治疗的“王牌替补”。患者教育研究表明，高达40%的病毒学突破可能与耐药无关，而与患者依从性差有关。调查显示，我国22%27%患者对耐药的严重性和核苷（酸）类药物长期治疗的重要性缺乏认识，仅46.3%的慢性乙肝患者认识到抗病毒治疗重要性，多数患者对抗病毒治疗期望值过高，这是导致依从性不佳的重要原因，近半数患者自行停药也是治疗中耐药发生的重要原因。加强患者对疾病的认识和依从性教育，有助于提高患者对长期治疗重要性的认识，降低耐药发生。避免单药随意序贯应严格避免低耐药基因屏障或交叉耐药药物的单药随意序贯治疗，如拉米夫定序贯替比夫定。单药随意序贯可诱发多药耐药突变和交叉耐药的风险，但拉米夫定发生耐药后可以联用阿德福韦进行抗病毒治疗。严格掌握治疗适应证为降低耐药风险，应严格掌握治疗适应证，避免不必要的治疗。如肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如丙氨酸氨基转移酶水平正常、高病毒载量、乙肝e抗原阳性的免疫耐受期患者），应当避免使用核苷（酸）类药物治疗。此外，加强对医务人员抗病毒治疗耐药预防和管理的教育，避免不规范治疗情况，包括单药随意序贯治疗、短期内频繁换药或加药，以及耐药后不合理加药或换药等，有助于降低耐药发生。同时，学术界、政府部门及医药企业之间的良性互动是有效降低核苷（酸）类药物使用不规范和耐药发生的必要条件。同时，患者接受核苷（酸）类药物治疗期间存在单药随意序贯、随意频繁换药或加药、耐药后不合理加药或换药等多种不规范情况，约半数患者自行停药，以上这些现象共同导致了乙肝病毒耐药现状。耐药现状的起因及后果HBV耐药株的产生可以用进化论的观点解释：由于乙肝病毒高复制率、低保真性的特点，易出现突变，经过药物作用的“筛选”，再经由环境适应过程，最终出现耐药病毒株。同时，耐药问题的发生也给慢性乙肝的治疗带来了严峻的挑战：因病毒耐药导致抗病毒治疗下降，不得不换用或联合其他药物继续治疗，一方面增加了后续治疗的难度，另一方面也增患者的治疗成本和心理负担。各药物的耐药率目前在我国获准上市的4种核苷（酸）类药物中，以拉米夫定的耐药发生率最高，恩替卡韦最低。既有临床试验数据显示，对于初治慢性乙型肝炎患者，拉米夫定治疗一年的耐药率为24%，而治疗五年的耐药率则高达70%。替比夫定治疗两年，HBeAg阳性和阴性患者，耐药率分别为25%和11%。而润众（恩替卡韦分散片）治疗3年的耐药率不足1%，6年的耐药率为1.2%。用药不一定要“循序渐进”有些乙肝患者在用药上存在一些误区，觉得抗病毒药也应“从旧到新”、“从次到好”使用，还有的认为耐药迟早要出现，不如出现耐药后再用“好药”，这种误区导致很多病患忽视初次治疗，贻误了最佳治疗时机，也为后来的治疗带来更多麻烦。etgvgffj越来越多的研究发现，早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标。在治疗早期把病毒抑制得越低，出现耐药的可能性就越小。所以，乙肝患者尤其应当重视初治，如果经济条件许可的话，应该尽可能选择抗病毒能力强，耐药率低的药物,如润众（恩替卡韦分散片）。如果本身病毒DNA就比较低，可以选择同样耐药率较低的（名正）阿德福韦酯胶囊进行抗病毒治疗。预防耐药可降低治疗成本从长期药物经济学考虑，选择抗病毒能力强，耐药率低的药物，才能真正降低治疗成本。但如何让患者在现有经济承受能力下，可以持续长期有效的抗病毒治疗，已成为亟待解决的难题。前述提到的两个耐药率低的药物润众（恩替卡韦分散片）和名正（阿德福韦酯胶囊）在预防耐药发生方面都有很明显的优势，规范使用可以有效提高抗病毒治疗效果，为长期治疗节省成本。润众和名正均是正大天晴公司的产品，正大天晴药业集团股份有