C反应蛋白与妊娠期糖尿病关系的研究进展.doc

C反应蛋白与妊娠期糖尿病关系的研究进展作者：江雁单位：东南大学附属中大医院 妇产科,江苏 南京【关键词】 C反应蛋白；妊娠期糖尿病；胰岛素抵抗美国糖尿病协会（ADA）定义妊娠期糖尿病（GDM）为以往无糖尿病亦无糖耐量降低的妇女在妊娠期初次诊断为葡萄糖不耐受，通常发生于妊娠中晚期。孕妇中GDM的发病率为0.15%15%1。GDM在随后妊娠中的复发率是30%69%2。GDM一般可在产后恢复正常，但有1/3的病人于产后510年转为2型糖尿病3。研究证明，炎症反应是GDM发病的病理生理基础4。它参与了妊娠期胰岛素抵抗（insulin resistance,IR），C反应蛋白（Creactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等炎症因子与IR密切相关5。其中CRP作为一种炎症因子与妊娠生理和病理关系较为密切，正常人体血清中CRP含量极微。现就CRP与GDM的关系作一综述。 1 CRP及其作用 CRP是1930年由Tillett和Francis发现的肺炎患者血清中一种与肺炎链球菌的菌体成分C多糖发生沉淀反应的物质。1941年Macleod和Abemethy先后证实这是一种急性感染时出现的蛋白质。CRP由5个完全相同的非糖化亚单位非共价联结而成，属于五聚素家族。每个亚单位的相对分子质量为23 017，由206个氨基酸组成。编码CRP的基因位于1号染色体长臂。CRP主要由肝细胞合成，少量由炎症局部的巨噬细胞产生。正常合成率为110 mg•d-1，急性炎症时每天合成>1 g，循环中CRP半衰期19 h。CRP不能通过胎盘，在体内分布较广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出。CRP能通过结合细胞壁上的C多糖来识别各种病原体以及患者机体受伤或坏死的细胞成分，它与C多糖、磷脂等形成各种复合物以经典途径激活补体系统来清除这些病原体和坏死的细胞。CRP还可以通过特异的CRP受体增强吞噬细胞的吞噬作用，对各种病原微生物进行清除。 2 CRP与IR CRP是急性炎症时相蛋白中最敏感的指标。已经有很多研究发现CRP与IR有关。正常妊娠期存在IR。IR是一种生理适应性改变，对妊娠妇女的糖、脂肪和蛋白质代谢都有明显的影响，表现为葡萄糖的摄取和利用减少，蛋白质分解减少，而脂肪分解和氧化增加；妊娠晚期肌肉和肝脏的IR对维持母体血糖水平起一定作用，蛋白质分解减少以满足胎儿生长需要，而脂肪分解和氧化抑制则为机体提供足够的能量来源。沈春芳等6对GDM及正常孕妇各50例的研究中发现，炎症反应参与并加重了IR，GDM孕妇存在早期相胰岛β细胞分泌缺陷。Qiu等7监测851 例妊娠妇女整个妊娠过程的血清CRP水平后发现,有4.5 %的妊娠妇女最终发展成GDM;而血清CRP每升高1 mg•L-1,发展成GDM 的危险性就会增加20 %。 3 IR与GDM 妊娠期IR程度增加，如果胰岛素分泌不能补偿IR，则机体将发生GDM，对此已达成共识。妊娠期一方面胰腺功能亢进，胰岛素分泌增加，以对抗妊娠期体内的抗胰岛作用，另一方面胎儿所需要的能量全部来自母血葡萄糖，因此正常妊娠时空腹血糖水平较非妊娠时低。妊娠期间胎盘分泌的IR相关激素包括催乳素、胎盘生长素、雌激素、孕激素、糖皮质激素。这些激素在GDM发生过程中是否起决定性作用及其在孕期的变化规律尚不清楚，国外研究结果811也不一致。正常情况下，通过胰岛β细胞的代偿作用，增加胰岛素的分泌量，可维持血糖在正常水平。而对于分泌胰岛素受限的妊娠妇女而言，妊娠晚期因不能维持这一生理代偿变化而导致血糖升高，出现GDM。有关GDM患者IR增强的机制，目前研究认为主要由胰岛素受体后缺陷所致。胰岛素受体底物1(IRS1)是调节胰岛素敏感性的受体后作用途径的最关键因子，在GDM遗传异质性的前提下，IRS1基因可以发生突变，使得IRS1 酪氨酸磷酸化减弱，而丝氨酸磷酸化增强，最终影响下游的信号途径而引起IR。研究发现，GDM患者与正常妊娠妇女相比存在更严重的IR。GDM患者在妊娠前期、早期、晚期的胰岛素敏感性明显低于正常妊娠妇女，GDM患者的IR在分娩后仍然存在。GDM妇女体内存在高IR是其发病的主要原因之一。 4 GDM引起CRP升高的机制 GDM的发病机制至今尚未明了，目前较一致的观点为GDM与2型糖尿病有着相似的发病基础。现代医学研究认为，2型糖尿病的发生是一种炎症性疾病，炎症反应与糖尿病及糖尿病慢性血管病变的发生、发展有密切关系，其中血清炎症标志物CRP的水平明显升高。目前研究认为，慢性炎症可能是IR的启动因子。各种刺激如营养过剩等导致细胞因子包括白细胞介素6（IL6）、TNFα分泌增加，作用于肝脏，导致CRP增加并通过抑制胰岛素受体酪氨酸活性增加而加重IR12。GDM 引起CRP 升高的发生机制主要与IR、体内激素水平改变和胰岛素分泌减少等相关。胰岛素可以阻断肝脏合成CRP，随着妊娠进展,IR或胰岛素敏感性减低造成胰岛素生理活性下降,导致CRP 合成升高。IR患者的血清CRP浓度明显升高，提示代谢综合征和IR与炎症反应相关1314。研究表明CRP可通过脂肪组织分泌多种激素和细胞因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素、组织纤溶酶抑制物1（PAI1）及IL和TNFα等，影响胰岛素信号转导从而导致IR15。其中TNFα通过干扰胰岛素的生物信号来抑制其生物学作用，其作用机制包括：（1）导致IRS1丝氨酸的磷酸化，进而抑制了自身磷酸化反应而抑制IRS1酪氨酸的磷酸化。（2）IRS1丝氨酸的磷酸化间接通过化学或接触方式来抑制胰岛素受体的活化。（3）TNFα可抑制葡萄糖T4基因的转录和减少葡萄糖T4 mRNA的稳定性。（4）TNFα可产生一氧化氮（NO），直接作用于胰岛β细胞，导致胰岛细胞分泌功能的受损16。 GDM患者较正常妊娠者具有更严重的IR，血清中CRP水平更高1719，同时胰岛素治疗可以改善糖尿病受损的炎症状态20。Barden 等21通过对184 例诊断为GDM 的患者研究发现,其中有12 %发展为子痫前期,而血清CRP、空腹血糖（FPG） 及高血压、GDM家族史可以作为其独立预测因子。Winzer等22对89例有GDM史的妊娠妇女及19例正常妊娠妇女测定血浆CRP，发现前者CRP水平明显高于后者。Retnakaran等23发现CRP与孕前体重指数显著相关。 5 展 望 高血糖与GDM妇女的不良反应密切相关。未经治疗的GDM患者妊娠期高血压、流产、早产、死胎、羊水过多、巨大胎儿及新生儿低血糖发生率高，围生期胎儿及婴儿病死率也明显高于正常妊娠者。GDM将来发生糖尿病的几率很高。血清CRP水平与GDM呈正相关，高水平的CRP是GDM的高危因素。GDM不仅与妊娠前体质量有关，还与炎症反应紧密相关，CRP可作为GDM的独立预测因子，尤其为中晚期孕妇对妊娠糖尿病的预防和控制具有重要意义24，可作为产后预防2型糖尿病的检测指标25。【参考文献】1Tamas G,Kerenyi Z.Gestational diabetes:current aspects on pathogenesis and treatmentJ.Exp Clin Endocrinol Diabetes,2001,109(Suppl 2):S400S411.2Macneill S,Dodds L,Hamilton D C,et al.Rates and risk factors for recurrence of gestational diabetesJ.Diabetes Care,2001,24(4):659666.3熊晓燕,边旭明,高平,等.妊娠期糖尿病患者远期发生糖尿病的相关因素J.中华妇产科杂志,1998,33（12）:740741.4Radaelli T,Varatehpour A,Catalano P,et al.Gestational diabetes induces placental genes for chronic stress and inflammatory pathwaysJ.Diabetes,2003,52(12):29512958.5 Recasens M,LopezBermejo A,Ricart W,et al.An inflammation score is better associated with basal than.Stimulated surrogate indexes of insulin resistanceJ.J Clin Endocrinol Metab,2005,90(1):112116.6沈春芳,洪洁,张翼飞,等.妊娠糖尿病患者胰岛素抵抗与血清C反应蛋白水平的相关性研究J.内科理论与实践,2008,3(1):3740.7Qiu C,Sorensen T K,Luthy D A,et al.A prospective study of maternal serum Creactive protein (CRP) concentrations and risk of gestational diabetes mellitusJ .Paediatr Perinat Epidemiol,2004,18 (5) :377384.8Olszewski J,Szczurowicz A,Wójcikowski C.Changes in levels of human placenta lactogen (hPL),progesterone,and estriol in blood serum and estrogens in urine during gestational diabetes mellitusJ.Ginekol Pol,1995,66(3):145150.9HernándezValencia M,Zárate A.The risk of gestational diabetes is established since fetal and postnatal periodJ.Ginecol Obstet Mex,2003,71:6065.10Brniξteanu D D,Mathieu C.Progesterone in gestational diabetes mellitus:guilty or not guilty? 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