多廿烷醇与氟伐他汀治疗高胆固醇血症老年妇女患者的有效、安全和耐受比较.doc

多廿烷醇与氟伐他汀治疗高胆固醇血症老年妇女患者的有效性、安全性和耐受性比较J.C.Fernndez1, R.Ms1,G. Castao2, R.Menendez1, A.M.Amor1,R.M.Gonzalez1,E.Alvarez11、古巴Havana国家科技研究中心2、古巴Havana内外科研究中心目的：用于比较多廿烷醇与氟伐他汀治疗高胆固醇血症老年妇女患者的有效性和耐受性设计和地点：在古巴研究中心进行的一项随机、双盲、平行分组研究患者和受试者：70名年龄在60-80岁并患有型高胆固醇血症妇女。方法：患者经过降胆固醇饮食阶段为期4周的饮食稳定后，随机服用多廿烷醇（10毫克）或氟伐他汀（20毫克）片剂，一日一次，为期8周。结果：多廿烷醇可显著降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）29.2%，P0.001，总胆固醇（TC）19.3%，P0.001，甘油三酯（7%，P0.05）以及LDL-C（39.8%，P0.001）和TC（31.6%，P0.001）与高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）的比值。氟伐他汀可显著降低低密度脂蛋白-胆固醇（22.9%,P0.001），总胆固醇（16.7%，P0.001），甘油三酯（8.2%，P0.05），LDL-C/HDL-C（28.4%,P0.001）和TC/HDL-C（22.8%，P0.001）并显著升高HDL-C（9.2%，P0.001）。多廿烷醇与氟伐他汀相比，更能有效降低低密度脂蛋白-胆固醇（P0.01）、TC/HDL-C（P0.01）和LDL-C/HDL-C（P0.001）并升高高密度脂蛋白-胆固醇（P0.01）。多廿烷醇而非氟伐他汀，可显著升高低密度脂蛋白过氧化的延滞时间（36.5%,P0.001）并显著降低双烯体过氧化速率（36.5%，P0.05）。这两种药物的耐受性较好，有 5名氟伐他汀而非多廿烷醇组患者终止了研究，3名患者是因为产生了不良反应（胸疼和胃部不适，皮疹和眩晕）。总之，有3名多廿烷醇组患者和5名氟伐他汀组患者在研究期间报告了不良反应。结论：多廿烷醇10毫克/天服用8周对患有型高胆固醇血症老年妇女的降胆固醇作用比氟伐他汀20毫克/天在LDL-C、动脉硬化指数和HDL-C方面的效果略好。此外，多廿烷醇而非氟伐他汀可显著抑制这类特殊群体低密度脂蛋白脂质过氧化的易感性。但是应对样本数更大的群体以及服用更高剂量来进行进一步的研究来确证本研究结果。 高胆固醇血症主要与血浆中低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平的升高有关，是形成冠心病（CHD）的一个主要风险因素1-3。前期研究表明降低低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇（TC）水平可显著降低具4-6或不具7早期冠心病病史患者冠状动脉疾病的发生率和死亡率。预防冠心病专家指南已考虑用血脂异常和其他相关动脉粥样硬化风险因素来评估每个患者得冠心病的整体冠状动脉风险并建议降低低密度脂蛋白-胆固醇至特定的目标。单单靠饮食调节一般不足以达到这些目标，尤其对于患有多重动脉粥样硬化风险因素或已患有动脉粥样硬化疾病的病人，他们有更严格的推荐目标并建议使用降脂药物。在这些药物中，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂（通常指他汀类药物）已得到广泛的使用10。氟伐他汀是一种口服给药的全合成他汀类药物，在活性开环羟基酸形式存在11。与其他他汀类药物一样，氟伐他汀竞争性抑制肝HMG-CoA还原酶，从而降低细胞内的胆固醇储存量，HMG-CoA还原酶可升高高亲和性的低密度脂蛋白肝内受体的数量以及血浆中低密度脂蛋白-胆固醇的清除率以储存细胞内胆固醇12,13。因此，氟伐他汀20到40毫克/天可有效降低型高胆固醇血症患者体内的血清中低密度脂蛋白-胆固醇和总胆固醇水平，中度降低甘油三酯并且升高高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平。而且，在这特殊群体中进行的研究表明氟伐他汀在高胆固醇血症老年患者中具较好的有效性和耐受性17。多廿烷醇是一种来从甘蔗蜡（Saccharun officinarun）中分离而得的高碳脂肪伯醇混合物。主要成分为二十八烷醇，其次为三十烷醇和二十六烷醇，二十四烷醇、二十七烷醇、二十九烷醇、三十二烷醇以及三十四烷醇为其微量组分18,19。多廿烷醇对型高胆固醇血症患者20-27以及2型（非胰岛素依赖）糖尿病相关的血脂异常28-30的降胆固醇作用已被证明。多廿烷醇通过抑制在乙酸盐消耗和甲羟戊酸形成这一阶段中的胆固醇生物合成31,32以及升高低密度脂蛋白受体依赖性过程31而发挥作用。而对HMG-CoA还原酶的直接抑制作用可排除。在绝经后妇女32以及在老年高胆固醇血症患者34 中进行的早期研究表明此类人群多廿烷醇给药6个月，其有效安全且耐受性良好。尽管多廿烷醇与不同他汀类药物进行了头对头比较研究（head to head comparative trial），但尚未对多廿烷醇和氟伐他汀进行比较，这支持了本项多廿烷醇和氟伐他汀头对头比较研究的合理性。基于这个目标，两种药物比较所用的剂量在研究方案中预先定好。因此，氟伐他汀20毫克/天短期服用6到12周使低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C为主要有效性变量）降低20%到26.5%，在40毫克/天时下降程度中度提高，从23%增至27%14,35,42。初始剂量为20毫克/天，晚上服用，至少4周以后才可将剂量升至40毫克/天以加强作用效果，患者严重高胆固醇血症的病人可将剂量进一步升至80毫克/天。总体而言氟伐他汀耐受性良好，多数不良反应是轻微和暂时的，最常见的不良反应为胃肠道疾病如消化不良、恶心、胀气和腹痛，此外，会引起转氨酶的持续升高超过或与等于正常限度上限的3倍，这与其他HMG-CoA还原酶抑制剂相似16。考虑到这些数据以及老年患者对药物相关的不良反应的敏感性，当前比较性研究选用氟伐他汀的剂量为20毫克/天。服用多廿烷醇10毫克/天对低密度脂蛋白-胆固醇进行的短期治疗效果与报道的氟伐他汀20毫克/天效果一致，平均降低百分率为10-27%21,23,26-28,30,32-34。由于在短期和长期的随机安慰剂对照或比较性研究中以及上市后检测研究19,43,44多廿烷醇的安全性和耐受性良好，多廿烷醇选用的剂量可表现出与氟伐他汀推荐初始剂量产生可比性的有效性结果。本研究用于比较多廿烷醇10毫克/天和氟伐他汀20毫克/天在老年高胆固醇血症妇女的安全性和耐受性。此外，低密度脂蛋白的氧化是产生动脉粥样硬化的重要步骤45，早期研究表明多廿烷醇46,47和氟伐他汀48,49可降低低密度脂蛋白胆固醇过氧化的易感性，这些作用也在参与研究患者的亚群中进行了比较。患者和方法研究设计这是一项在古巴Havana内外科研究中心进行的随机双盲平行分组的比较性研究，但患者在该中心以及“26 de Julio”门诊中心进行招募，研究方案和知情同意书经独立伦理委员会批准。招募后（第1次访问），患者进行为期4周的基础期，在此期间终止所有的降脂质治疗并进行美国国家胆固醇教育规划（NCPE）阶段的降胆固醇饮食8，患者在整个研究过程中继续进行该饮食：通过采访患者以及以体重检查以判断该饮食的顺应性。经过本仅包括饮食调节的基础期，进行脂质、过氧化分析以及实验室安全性测试，满足研究标准的患者可参与本研究并在单盲条件下随机服用多廿烷醇（10毫克）或氟伐他汀（20毫克）片剂。研究用药用固定的随机方法以达到随机性，每段长度为10，分配比为1:1。指导患者每天用药一次，晚饭后服用，为期8周。经过4周的治疗后，进行中期检查（第3次访问）和在第8周进行最后检查（第4次访问）。4名患者因为脂质数值不满足入选标准而不符合研究进行的标准1名患者是因为进行饮食调节后，甘油三酯值仍4.52毫摩尔/升，3名是因为LDL-C和/或TC值低于入选标准。患者年龄在60到80岁老年原发性高胆固醇血症妇女患者可参与研究，所有的患者在进入试验前提交书面知情同意书。患者需满足一下标准：LDL-C水平3.4毫摩尔/升，总胆固醇5.2毫摩尔/升且甘油三酯水平限定在4.52毫摩尔/升，以便用Friedewald等式50计算低密度脂蛋白-胆固醇。具活跃肾病或肝病、确诊的肿瘤疾病、严重高血压（收缩压120毫米汞柱）或不可控的糖尿病需排除，在研究前3个月内出现不稳定心绞痛、心肌梗塞、中风、短暂性脑缺血发作（俗称小中风）以及冠状动脉手术的患者也许排除。评价招募后进行全面的用药史包括身体检查，每次访问时进行身体检查和实验室检查；在第3次和第4次访问时询问患者不良反应情况和并通过使用片剂数和访问患者来进行研究用药的顺应性评估。实验室分析所有血液样本在禁食12小时候于早上8:00到8:30间空腹采集，取一定量进行实验室分析。血清总胆固醇以及甘油三酯水平用Berhinger Mannheim (Mannheim，德国)试剂盒以酶比色法进行测定。高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）水平根据-脂蛋白沉淀后去上清液中的胆固醇含量来测定52，低密度脂蛋白-胆固醇用Friedewald等式计算而得50。实验室耐受性测试包括包括血糖、肌酐、天门冬氨酸转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平并用以Berhinger Mannheim (德国)试剂盒酶比色法为依据的常规实验室测试方法进行测定。所有的测试在古巴Havana的内外科研究中心实验室的Hitachi705自动分析器（东京，日本）上进行并在国家科学研究中心的生化实验室进行脂质过氧化分析。同时在整个研究中进行系统性质量控制而得到方法的精密度和准确性，精密度通过进行重现性（r）（日内变异），重现性（R）（日间变异）来进行评价；准确性通过与标准参照物的每个参数进行比较而得。并考虑用Friedewald等式计算主要有效性变量（LDL-C），等式中脂质参数的测定质量是主要质量控制目标。变异系数95%de 置信区间（CI）如下：总胆固醇r=2.7%，R=3.0%；甘油三酯：r=4%，R=4.5%；高密度脂蛋白-胆固醇：r=3.0%，R=3.8%。与标准参照物比较后差异为总胆固醇4%，甘油三酯25%患病率）动脉性高血压（67.1%）、冠心病的家族史（65.7%）、肥胖（28.6%）以及糖尿病（25.7%）。同时服用至少一种其他药物的频率也较高（88.6%）。对脂质的作用表2表明两种药物对患者脂质的作用效果：基线时两组情况随机性相似。多廿烷醇显著性降低低密度脂蛋白-胆固醇（29.2%，P0.001）、总胆固醇（19.3%,P0.001）、甘油三酯（7%，P0.001）和TC/HDL-C（31.6%，P0.001）并显著升高HDL-C（19.8%，P0.001）；氟伐他汀显著性降低低密度脂蛋白-胆固醇（22.9%，P0.001）、总胆固醇（16.7%,P0.001）、甘油三酯（8.2%，P0.05）、LDL-C/HDL-C（28.4%，P0.001）以及TC/HDL-C（9.2%,P0.001）。两组进行比较后可见，与氟伐他汀组相比，多廿烷醇组的总胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇以及两个比值的治疗后数值均显著性较低（P0.0001），而最终的高密度脂蛋白-胆固醇比氟伐他汀组高（P0.001）。此外，多廿烷醇组的LDL-C、HDL-C以及两个比值的变化百分率比氟伐他汀组更好。患者达到LDL-C15%的频率方面，多廿烷醇组（35/35，100%）统计学上与氟伐他汀组相似（27/30,90%）。以多廿烷醇治疗可使低密度脂蛋白过氧化的延滞时间显著增加（P0.001）36.5%并且显著降低（P0.05）15.5%双烯体的过氧化速率；而在氟伐他汀组，这些参数未见明显变化。安全性和耐受性多廿烷醇而非氟伐他汀，可引起中度但显著（P0.05）的降低舒张压，所以多廿烷醇组的最终值低于氟伐他汀组的值（P0.01）。但无个体数值表示有高血压。关于实验室安全性指标，氟伐他汀可显著增加血清AST水平（P0.001），ALT（P0.01）以及肌酐（P0.01）。氟伐他汀组与多廿烷醇组相比，最终转氨酶数值显著降低（P0.001）（表5），然而，氟伐他汀治疗的患者没有人表现出个别转氨酶数值超过正常上限值的两倍。5名氟伐他汀组而非多廿烷醇组患者终止研究，3名由于产生不良反应而退出，不良反应为：胸疼以及胃部不适（1名）、皮疹（1名）以及眩晕视觉模糊和恶心（1名），上述均认为是中度不良反应，其他两名氟伐他汀组患者退出研究是由于地址的更改（1名）以及本研究方案下缺乏适应性（1名）。总之，共有10名患者（7名氟伐他汀组患者，3名多廿烷醇组患者）在研究期间报告了不良反应（表5）。表1.参与研究患者的基线特征，值为数量（%）除非特别说明。所有比较无显著性差异（Fisher检验）特征多廿烷醇氟伐他汀总计数量年龄（岁）均值标准差体重指数（千克/平方米）均值标准差原发性a型高胆固醇血症混合型（b型）高胆固醇血症个人病史 外周血管疾病 高血压 肥胖 糖尿病 冠心病 吸烟 短暂性脑缺血发作冠心病家族史联合用药a 用药总数 利尿剂 肌松药 口服降血糖药 阿司匹林 受体阻滞剂 ? 钙拮抗剂 硝基类扩血管剂H2拮抗剂抗焦虑药ACE抑制剂3566527.25.031（88.6）4（11.4）27（77.1）22（62.9）11（31.4）9（25.7）7（20.0）5（14.3）2（5.7）25（71.4）31（88.6）8（22.9）4（11.4）9（25.7）7（20.0）6（17.1）6（17.1）5（14.3）1（2.9）3（8.6）2（5.7）1（2.9）3566626.93.630（85.7）5（14.3）26（74.3）25（71.4）9（25.7）9（25.7）10（28.6）7（20.0）3（8.6）21（60.0）31（88.6）9（25.7）11（31.4）5（14.3）7（20.0）7（20.0）7（20.0）4（11.4）7（19.4）2（5.7）2（5.7）2（5.7）7066627.14.361（87.1）9（12.9）53（75.7）47（67.1）20（28.6）18（25.7）17（24.3）12（17.1）5（7.1）46（65.7）62（88.6）17（24.3）15（21.4）14（20.0）14（20.0）13（18.6）13（18.6）9（12.9）8（11.4）5（7.1）4（5.7）3（4.3）a 仅为4%的研究群体服用的药物讨论本研究证明了多廿烷醇10毫克/天以及氟伐他汀20毫克/天可有效治疗老年型高胆固醇血症妇女。但多廿烷醇与氟伐他汀相比，跟能有效地降低血清中低密度脂蛋白-胆固醇水平，在本研究方案中预先定义为主要有效性变量。因而多廿烷醇10毫克/天降低低密度脂蛋白-胆固醇达29.2%而氟伐他20毫克/天汀降低22.9%。同样，多廿烷醇与氟伐他汀相比，也更能降低LDL-C/HDL-C（39.8%）以及TC/HDL-C（31.6%）比值，但是总胆固醇水平的降低两组相似。表2. 多廿烷醇（n=35）或氟伐他汀（n=35）对老年高胆固醇血症患者脂质的作用.值以平均值标准差表示治疗基线4周变化（%）8周变化（%）TC（毫摩尔/升）多廿烷醇氟伐他汀LDL-C（毫摩尔/升）多廿烷醇氟伐他汀HDL-C（毫摩尔/升）多廿烷醇氟伐他汀甘油三酯（毫摩尔/升）多廿烷醇氟伐他汀TC/HDL-C多廿烷醇氟伐他汀LDL-C/HDL-C多廿烷醇氟伐他汀6.520.526.670.654.800.544.930.581.040.081.050.071.850.281.860.374.650.644.730.626.310.686.390.675.840.31*6.020.48*4.110.31*4.280.47*1.090.05*1.080.08*1.720.17*1.730.23*3.780.35*3.910.54*5.360.38*5.500.60*-10.3-10.0-13.9-13.6+5.6+4.9-5.7-4.7-18.0-17.1-14.5-13.85.240.23*#5.570.41*3.370.26*#3.790.39*1.240.14*#1.150.10*1.700.14*1.690.24*2.760.42*#3.330.48*4.270.48*#4.880.55*-19.3-16.7-29.2#-22.9+19.8#+9.2-7.0-8.2-39.8#-28.4-31.6#-22.8HDL-C=高密度脂蛋白-胆固醇；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；TC=总胆固醇；*表示P0.05，*表示P0.001，与基线相比（Friedma二因子等级变异数分析），#表示P0.01，#表示P0.001组间相比（曼-惠特尼U-检验）表3. 多廿烷醇10毫克/天（n=15）和氟伐他汀20毫克/天（n=15）对老年高胆固醇妇女低密度脂蛋白过氧化的作用治疗基线4周变化（%）8周变化（%）延滞时间（分钟）多廿烷醇氟伐他汀双烯体形成速率（微摩尔/分钟）多廿烷醇氟伐他汀50.385.6454.508.7311.771.4811.162.0750.466.9254.467.08?1.559.451.76+0.5-2.7-16.6-11.368.6413.20*57.756.099.811.79*10.312.79+36.5#+6.6-15.5-7.6*表示P0.05*表示P0.001，与基线相比（Friedma二因子等级变异数分析）；#表示P0.05，#表示P0.01，组间相比（曼-惠特尼U-检验）但是，多廿烷醇引起的高密度脂蛋白-胆固醇升高（19.8%）比氟伐他汀组（9.2%）更大，值得一提的是，本研究中氟伐他汀20毫克/天引起的脂质参数变化百分率与在此剂量下短期（6-12周）性服用此药的早期报道一致14,36-41。同样，多廿烷醇的有效性也与此剂量和治疗时程下的早期报道一致18,19,21,23,26-28,32-34。表4. 多廿烷醇（n=35）或氟伐他汀（n=35）对老年高胆固醇血症患者安全性指标的影响治疗基线4周8周体重（千克） 多廿烷醇 氟伐他汀脉搏频率（次/分钟）多廿烷醇氟伐他汀舒张压（毫米汞柱）多廿烷醇氟伐他汀收缩压（毫米汞柱）多廿烷醇氟伐他汀ALT（U/L）多廿烷醇氟伐他汀AST（U/L）多廿烷醇氟伐他汀血糖（毫摩尔/升）多廿烷醇氟伐他汀肌酐（微摩尔/升）多廿烷醇氟伐他汀69.8012.1267.497.7874.777.4476.547.09134.0012.18134.5712.4481.436.0181.717.4722.945.9321.515.6722.916.0621.835.585.510.775.590.6683.9712.4783.2312.4769.7112.0967.607.7273.205.0275.415.82130.008.40*#135.597.8681.144.7182.354.3123.297.35#25.285.04#22.775.95#25.135.67*5.400.625.570.5585.2985.1#94.0011.31*69.6912.0367.086.7772.804.8673.486.53127.717.31*#136.946.4179.712.9682.584.4422.577.80#33.238.50*22.137.82#30.077.98*5.310.495.520.3993.2311.60106.4017.12*ALT=谷丙转氨酶；AST=天门冬氨酸转氨酶，*表示P0.05，*表示P0.001，与基线相比（Friedma二因子等级变异数分析），#表示P0.05#表示P0.01，组间相比（曼-惠特尼U-检验）表5.研究中报告的不良反应数量（%）。两组间的比较无显著性差异（Fisher检验）不良反应氟伐他汀（n=35）氟伐他汀（n=35）总计（n=70）胸痛皮疹眩晕恶心胃酸过多视力模糊胃部不适不良反应总计产生不良反应患者数0（0.0）0（0.0）2（5.7）*9（0.0）2（5.7）*0（0.0）0（0.0）4（11.4）3（8.6）1（2.9）*1（2.9）*1（2.9）*2（5.7）*0（0.0）1（2.9）*2（5.7）*8（22.9）7（20.0）1（1.40）1（1.4）3（1.4）2（1.4）2（1.4）1（1.4）2（1.4）12（17.1）10（14.3）*表示可能与药物相关；*表示很可能与药物相关*不可能与药物相关铜离子引起的低密度脂蛋白脂质过氧化作用表明多廿烷醇1