（农药学专业论文）新型n磷酰基α氨基膦酸衍生物的合成及生物活性研究.pdf

摘要 摘要 m 氨基膦酸及其衍生物作为天然氨基酸的含磷类似物，在医药、农药等领域 拥有广泛的用途。本文详细介绍了a - 氨基膦酸及其衍生物的最新研究进展。在 此基础上为了寻找具有生物活性的先导化合物，我们设计合成了三类- 磷酰基 保护的a 氨基膦酸( 单) 酯类化合物，产物结构经过1 hn m r 、3 1 pn m r 、1 3 c n m r 、元素分析及高分辨质谱确定。对部分化合物通过单晶衍射进一步证实了 其结构，还通过3 1 pn m r 跟踪了反应的进程，并对反应机理进行了推测，对合 成的部分化合物做了初步的生物活性测定。 1 - 磷酰基保护的六元环状a 氨基膦酸酯ia 1 的合成： r 1 r 2 叭r 0 0 2 5 0 , 写n 义v c 2 h 。0 一筒一 la - l a r = p h ，4 一c i - p h ，4 一b r - p h r 1 r 2 = a l k y lo r a r y l 2 n - 磷酰基保护的邻羟基苯基a - 氨基膦酸单酯类化合物a - j 的合成： e t o 、富，村 e t 0 7 。r h o i ia - j r 1 r 2 = a l k y lo r a r y l 3 - 磷酰基保护的六元环状a 氨基膦酸酯类化合物i i la n 的合成： i a n r 1 - a r y lo rh e t e r o a r y l r 2 = ho rc h 3 关键词：口氨基膦酸、合成、3 1 pn m r 跟踪、生物活性 i ：o o 懈义 r 、z h o 久 o o印豇 a b s t r a c t a b s t r a c t a a m i n o p h o s p h o n i ca c i d sh a v e r e c e i v e dg r e a ta t t e n t i o ni n s y n t h e t i co r g a n i c c h e m i s t r yd u et ot h e i rs t r u c t u r a la n a l o g y t on a t u r a la - a m i n oa c i d s ，a n dt h e r e f o r eh a v e b i o l o g i c a li m p o r t a n c e t h ep r o g r e s so fs y n t h e s i so fa - a m i n o p h o s p h o n i ca c i d sa n d t h e r ed e r i v a t i v e si sr e v i e w e di nt h i st h e s i s o nt h i sb a s i s ，i no r d e rt of i n dn e wl e a d i n g c o m p o u n d so fp o t e n t i a lb i o l o g i c a la c t i v i t y ，w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dt h r e es e r i e s p r e v i o u s l yu n r e p o r t e dn - p h o s p h o r a m i n oa - a m i n o a l k y i p h o s p h o n i cd e r i v a t i v e s t h e i r s t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db y1 hn m r , 3 1 p n m r , 1 3 cn m r , e l e m e n t a la n a l y s i sa n d h r m s s o m eo ft h et a r g e tc o m p o u n d sw e r er e c r y s t a l l i z e da n di t s s t r u c t u r e d e t e r m i n e db yx - r a yd i f f r a c t i o na n a l y s i s 31 pn m rw a su s e dt ot r a c et h er e a c t i o n p r o c e s sa n dt h ep o s s i b l er e a c t i o nm e c h a n i s mi sp r o p o s e d s o m eo ft h et a r g e t c o m p o u n d sh a v eb e e ng i v e nb i o l o g i c a lt e s t s i s y n t h e s i s o ft r a n s - 2 - ( d i e t h o x y p h o s p h o r y l a m i n o ) a i k y l - 4 - a r y l 一5 ，5 - d i m e t h y i - 1 , 3 放5 一d i o x a p h o s p h o r i n a n e 一- 2 o x i d eia - ! r 1 r 2 c 2 h 5 0 冒v c 2 h 5 0 k ；入 ia - i a r = p h ，4 - c i - p h ，4 - b r - p h r 1 ，r 2 = a l k y lo ra r y l 2 s y n t h e s i s o fn - p h o s p h o r a m i n od - h y d r o x y l p h e n y l 口一a m i n o a l k y l p h o s p h o n i c m o n o e s t e r si ia - j 、富，；3 e t 0 7 。r i ia - j r 1 ，r 2 = a l k y lo ra r y l 3 s y n t h e s i so f n - p h o s p h o r a m i n o 口a m i n o a l k y i p h o s p h o n a t e sl l ia - n n a b s t r a c t i i ia r 1 _ a r y lo rh e t e r o a r y l ，r 2 = ho rc h 3 k e yw o r d s ：a - a m i n o p h o s p h o n i c ，s y n t h e s i s ，3 1 pn m rt r a c e ，b i o l o g i c a la c t i v i t y n i 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版；在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 学位论文作者签名： 年月日 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名：学位论文作者签名： 解密时间：年月日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行 研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文 的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的 作品的内容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集 体，均已在文中以明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任 由本人承担。 学位论文作者签名： 年月日 第一章前言 第一章前言 第一节引言 a 氨基膦酸作为天然氨基酸的含磷类似物是继氨基羧酸、氨基磺酸后在生 物体内发现的第三类氨基酸【啦】。甜氨基膦酸及其衍生物作为天然氨基酸的含磷 类似物，是有机磷化学近几十年来发展起来的重要组成部分。人们对其合成方 法和生物活性进行了广泛的研究1 3 , 4 ，发现其具有除草活性【5 】、植物生长调节活 性【6 1 、抗植物病毒活性【5 1 、抗肿瘤活性阴、h i v 蛋白酶抑制活性8 1 及丙氨酸消旋 酶抑制活性一j 等多种生物活性。例如，草甘膦是已经商品化的除草剂、增甘磷是 已经商品化的植物生长调节剂。而且磷酰胺类化合物也具有较好的生物活性 i lo j ，因此我们把磷酰基引入到了a 氨基膦酸中，以期得到具有生物活性的先 导化合物。 含磷杂环化合物在医药上有着广泛的用途，例如环磷酰胺、异环磷酰胺是 临床上应用的细胞毒性抗癌药物。l ，3 ，2 二氧六元磷杂环类化合物可用于和有生 物活性的核苷类化合物结合，形成具有更好的亲脂性的“前药”，这种“前药 化合物比单纯的核苷类似物更容易穿过细胞膜，而且，这类化合物可以在生物 体生理条件下很容易的水解得到生物活性的核苷类化合物 1 2 - 1 4 】。另外，l ，3 ，2 二氧六元磷杂环类化合物当其4 位有芳基取代的时候，由于空间位阻的影响， 具有独特的立体化学性质 1 5 - 1 8 ，可用于有机合成的手性拆分试剂1 1 9 】。但是，具 有这种结构的a 氨基( 氰基) 膦酸类化合物的报道还很少 2 0 , 2 1 1 。 下面是一些具有很好生物活性的a 氨基膦酸类化合物、含有磷酰基类化合 物及其他的含有六元磷杂环类化合物的结构： l ，、) i - j i h 。咭一筒1 洲 凸 h 凸 草甘膦 0 h o 肛学h 卢。0 h o 一宁地尸o h ，y 一 击洲 h 增甘磷 l o 刚，够 甲胺磷 第一章前言 c i 一 厂一n - 掩c 邺邺 敌百虫环磷酰胺异环磷酰胺 综上所述，正是由于a 氨基膦酸类化合物、磷酰胺类化合物及有机磷杂环 化合物在医药、农药领域有着如此广泛的用途，我们设计合成了三个系列的- 磷酰基保护的口氨基膦酸衍生物( 其中两个系列是含有六元磷杂环的磷酰基保 护的仿氨基膦酸衍生物) ，以期找到具有更好的生物活性的有机磷化合物。另 外，有必要对现有的a 氨基膦酸及其衍生物的合成方法进行归纳总结，以便找 到更好、更合理的合成路线。 第二节口一氨基膦酸及其衍生物的合成研究进展 由于口氨基瞵酸及其衍生物的广泛用途，很多有机化学家致力于其合成研 究，发展了一些非常重要的合成方法，并且已有这方面的综述发表3 , 4 , 2 2 , 2 3 1 ，按 反应底物的不同大致可以分为以下几种： 1 2 1 通过亚胺的加成合成 这种方法首先将醛或酮与胺反应生成亚胺或由s n c l 2 还原腈类化合物的到 1 2 4 1 ，再与亚磷酸酯加成而制得a 氨基膦酸( 酯) ，t y k a l 2 5 1 首先报道了由醛和苄 基胺合成亚胺，然后与亚磷酸二乙酯加成，生成相应的- 苄基保护的矗氨基膦 酸酯，并且可以很方便的去掉保护基，得到相应的反氨基膦酸( s c h e m e1 ) ， 是一种非常适用的合成方法。 o r 八h +旷洲2 一旷n 气r h p ( o ) ( o e t h 上坠h 2 n 丫p 0 3 竺些旦h 2 n 丫p 0 3 h 2 rr s c h e m e1 2 hp 0 3 e t 2 旷从r 矿 o 警 o 矿a c c 第一章前言 该法在不对称合成光学活性的a 氨基膦酸方面应用较广，例如，1 9 7 2 年 g i l m o r e 2 6 】首次报道了光学活性a 氨基膦酸的不对称合成，苯甲醛与孓( - ) - a 一甲 基苄胺合成手性亚胺，在1 4 0 。c 与亚磷酸二乙酯加成然后用盐酸水解，钯催化 氢化得到光学活性的甜氨基膦酸( s c h e m e2 ) 。 c 6 h 5 c h o + c 6 h 5 c h ( c h 3 ) n h 2 - c 6 h 5 c h 2 n c h ( c h 3 ) c 6 h 5 ，4 。 l ( c 2 h s o ) 2 p o hi l h 2 0 c s h 5 c h ( r 1 ) p ( o ) ( o h ) 2i h 5 c h ( r ) p ( o ) ( o c 2 h 5 ) 2 lh 2 p d ( o h ) 2 r = c 6 h s c h ( c h 3 ) n h c 6 h 5 c h ( n h 2 ) p ( o ) ( o h ) 2 s c h e m e 2 1 2 2 通过a r b u z o v 法合成 亚磷酸酯与具有碳卤键的底物发生a r b u z o v 反应是合成磷碳键的常用方 法，也是最早用于合成甜氨基膦酸酯的方法之一【2 7 ( s c h e m e3 ) 。 oo o 百h 2 n v 陶3 m e 2 s c h e m e 3 或者先由酰氯与亚磷酸酯生成酰基膦酸酯，再与腈、羟胺或它们的衍生物 形成腙或肟，最后还原得到扭氨基瞵酸酯【2 8 2 9 】( s c h e m e4 ) 。 r 贝c i 坠r 八0 鸭e k 鼍三。揖：一r 戈。 1 2 3 由羟基磷酸酯合成 3 第一章前言 1 9 9 2 年g a j d a 等f 3 0 】由亚磷酸酯和醛反应可以得到羟基膦酸酯，再利用 m i s u n o b u 反应使羟基转化为氨基，还原后水解得到氨基膦酸酯( s c h e m e5 ) 。该 合成方法因需要特殊试剂d e a d 和有毒且易爆炸的叠氮化合物而应用不多。 + o i i mr一罕o”一ph3pdeadhn3=rchoh p r - 军耳( o e t ) 2 ( o e c - p ( o e t ) 2 + i t ) 2 一卜6 h 一根一矿涯啦 旦世竖r 一号v 丑- 雠、v _ t ) 2 旦 内= p p h 3 “n 2 p p h 3 h + p r o p e n eo x i d e h 曰 r - 早一p ( o e t ) 2 n h 2 s c h e m e 5 1 9 9 6 年b o n g i o i 等 3 1 1 利用m i s u n o b u 反应使羟基转化为氨基，成功地合成 了高光学纯度的伽氨基膦酸( s c h e m e6 ) 。 器o 认o t i p 鼍# n 3 n黔o 认o t i p s 等 n 3 1 2 4 三组分m a n nic h 型反应 - 0 。 o t i p s 嚣弋人 南h ： 由氨( 胺) 、醛( 酮) 和磷三组分通过m a n n i c h 型反应一锅法合成甜氨基 膦酸及其衍生物，是应用最广、最简便的合成a 氨基膦酸及其衍生物的方法， 也是最早应用于合成氨基膦酸的方法。早在2 0 世纪4 0 年代，p i k l 和 e n g e l m a n n 3 2 , 3 3 1 就报道了由酰胺化合物、甲醛和三氯化磷来制备a 氨基膦酸，他 们还推测了反应的机理，首先，酰胺和醛生成中间体( 羟甲基) 胺化合物， 羟基再和三氯化磷反应，生成的二氯代亚磷酸基通过磷酸一膦酸重排，最后水解 得到a 氨基膦酸( s c h e m e7 ) 。 r 八n h 2 + h c h o + p c 3 一一h 2 n 丫p 0 3 h 2 r 员科二。h p c i 3r 儿o 斜入。吲- r 儿。筒i 一盟。 4 第一章前言 19 7 4 年b i r u m 3 4 1 用- 取代脲、醛和亚磷酸三苯酯或亚磷酸三烷基酯合成了 相应的a 氨基膦酸衍生物，如果用脲作为反应物，则高产率的得到双膦酸酯衍 生物( s c h e m e8 ) 。 o h ，n 儿n ，r 1 + ( r o ) 3 p + h 0 1 0 5 1 1 2 r 2 j l h 婴 c i c h 2 c h 2 c i r 1 - h i r 2or 2 r 2 。p 人钭八h n 人p 。3 r 2 s c h e m e 8 后来有机化学家们对反应底物和条件进行了大量的改进。氨( 胺) 组分可 以是酰胺、取代苯胺或其他- 取代衍生物，磷组分可以为亚磷酸酯、三氯化磷 或卤代的亚磷酸酯，反应得到a 氨基膦酸及其衍生物，并对反应的条件和适用 性进行了广泛的研究。 1 9 9 7 年戴庆等【3 5 1 对三组分m a n n i c h 型反应做了如下的改进，合成了保 护的a 氨基膦酸单酯，产率较为理想( 6 6 3 8 7 4 ) ，以其为单体可以合成磷肽 ( s c h e m e9 ) 。 p h c h 2 0 c ( o ) n h 2 + x c h o + r o p c i ： + g 卜， a c c ih 2 0 n 一一肇一 _ i 囟 s c h e m e 9 下边就三组分m a n n i c h 型反应合成条件做一下概括。近年来，三组分 m a n n i c h 型反应合成a 氨基膦酸及其衍生物的合成方法报道很多，很多溶剂及 催化剂用于促进反应的进行，此外，离子液体、微波以及无溶剂无催化剂等方 法也有报道。根据磷试剂类型可分为以下两类： ( 1 ) 醛( 酮) 、胺和亚磷酸酯的三组分m a n n i c h 型反应 该反应的通式如下( 以亚磷酸二乙酯为例) ( s c h e m e1 0 ) ，其中r 1 、r 2 可 以是芳基或烷基，r 3 可以是芳基、烷基或酰基等： 5 r n h o = n h 醉_ p o r 第一章前言 一o 岂一+ 2+ ：型坚r 之钭奄r 10 r1r 2r 3 n h h o p ( o e t ) 蠕 一岂一+ 2+ ：竺业竺r 之n 士熙譬 s c h e m e1 0 迄今为止，多种l e i w s 酸在不同的溶剂( 如四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、 乙醇等) 中被用于催化此反应合成a 氨基膦酸酯类化物，如i n c l 3 1 3 6 1 、 t a c i 5 s i 0 2 【3 7 1 、s m l 2 【3 8 】、m g ( c 1 0 4 ) 2 【3 9 】、1 2 3 9 1 、t i c l 4 加1 、z n c l 2 m 、s n c h 4 0 1 、 b f 3 - e 1 2 0 4 0 、c u ( o t f ) 2 【4 0 1 等。 离子液体作为一种对环境友好的试剂，得到了化学家的重视，它们能为多 种有机反应提供反应的媒介，具有无挥发性、可再生重复利用、使用时容易操 作等优点。2 0 0 1 年l e e 掣4 1 】用三氟磺酸镧系金属盐在离子液体 b m i m 】 x 】存在 状态下，催化高产率的合成了a 氨基膦酸酯。 b m i m2、n 念n 巡当 x = p f 6 ，s b f 6 ，b f 4 ，o t f 2 0 0 5 年r e d d y 等【4 2 】用离子液体i 作为催化剂，在二氯甲烷中催化芳香醛、 芳香胺和亚磷酸三甲酯反应，8 1 9 2 的合成了甜氨基膦酸衍生物。 c h 3 乙酰氯被用于合成a 氨基膦酸酯的溶剂，在此反应中，乙酰氯即作为溶剂 也作为催化剂，1 9 9 1 年袁承业等用乙酰氯做溶剂，以二乙氧基磷酰胺、醛和 亚磷酸二苯酯及卞氧羰基胺、醛和三氯化磷合成了a 氨基膦酸酯衍生物。 苗志伟等【删在乙酰氯存在的条件下，用硫代磷酰胺、醛( 酮) 和亚磷酸三 苯酯合成了- 硫代磷酰基保护的a 氨基膦酸二苯酯，产率5 6 9 0 ( s c h e m el1 ) 。 o i i 嚣誊- n h 2 + r 1 j l or 2 + p 击嚣良s 秸1 鞣 近年来，无溶剂反应因为其符合绿色化学的标准【4 5 1 ，受到了化学家越来越 6 第一章前言 多的重视 4 6 , 4 t j 。然而，在很多情况下无溶剂反应需要在有催化剂存在的条件下， 通过微波辐射来完成。例如，m o n t m o r i l l o n i t ec l a y ( 蒙脱土) 4 8 1 、酸性a 1 2 0 3 【4 9 】、 b i n o s - 5 h 2 0 1 5 0 都曾被用于在微波条件下催化合成a 氨基膦酸酯类化合物。 近年来，在催化剂存在的条件下，不用微波辐射，无溶剂直接三组分 m a n n i c h 型反应合成a 氨基膦酸衍生物也有文献报道。如a k i y a m a l 5 1 】把b r 叠n s t e d 酸c f 3 c o o h 用于此反应，在无溶剂条件下催化合成了a 氨基膦酸衍生物。此 外，l i c l 0 4 【5 2 】，m g ( c 1 0 4 ) 2 【5 3 1 ，n b s c b r 4 蚓也被用于无溶剂直接催化的m a n n i c h 型反应来合成a 氨基膦酸类衍生物。 2 0 0 2 年r a n u 等1 5 5 1 报道了醛( 酮) 、胺和亚磷酸二乙酯通过三组分m a n n i c h 型在7 5 8 0o c 在无溶剂和催化剂的条件下直接反应得到了a 氨基膦酸酯类化合 物，是一种真正的绿色、环境友好的反应方法。 ( 2 ) 醛( 酮) 、胺和卤代亚磷酸酯的三组分m a n n i c h 型反应 袁承业等【5 6 】报道了氯代亚磷酸二苯酯、取代苯甲醛和( 硫代) 磷酰胺合成 a 氨基膦酸的方法( s c h e m e1 2 ) c 6 h 5 c , 6 h 5 扩0 c i + 囝 c6h5。00onh、釉00r2c6h h s 5 0 1 丫n 、言、o r 匆x 一 + c z h r 5 。，0 , r x n h 2 等 尝1hbracoh91 9 9 等占 2 e t o hh o 1 丫一 - l i l s c h e m e1 2 1 9 9 8 年戴庆等5 刀用对甲基苯磺酰胺、醛( 酮) 和五元环状氯代代亚磷酸酯 合成了n - 对甲苯磺酰基a 氨基膦酸环酯( s c h e m e1 3 ) 。 邺- 囝- - s 0 2 n h 2 + 小0 ，+ q c i 焉 邺溉畸 s c h e m e1 3 7 第一章前言 2 0 0 5 年s w a m y 等冈用酰胺、醛和六元环状氯代代亚磷酸酯在无溶剂和催 化剂的条件下合成了_ 酰基保护的反氨基膦酸环酯( s c h e m e1 4 ) 。 x 扣+ 叫员r x , - - 像qo & 眯 另外，改方法还被广泛用来合成a 氨基膦酸单酯类衍生物【3 5 ，5 9 】。2 0 0 5 年辞 家喜等删用氨基甲酸乙酯、醛和二氯代亚磷酸酯合成了口氨基膦酸单酯衍生物 并推测了反应的机理( s c h e m e1 5 、1 6 ) 。 m 八o 川+ r ，c h 。+ r z 。p c l 2 避旦e t 。y n h q o r 2 e t o 八n h 2 + 胁o + 脚c 。2 上攀旦e 1 0 v 0r 1 e。nh+r1ch。一etj-,iohr20pc120jl e tn h + r 1 c h o 昔日n 一 or 。 百逃-ur1n 、- n k 苷2 一哟百芦2 h 2 0 e l 。yn h 丫o , 人。o h r 2 o i ir 1 1 2 5 其他方法 一徘t k r # r 嘞 s c h e m e1 7 8 第一章前言 通过亲核试剂对容易制备的氮丙啶2 膦酸的区域选择性亲核开环反应，可 以制备1 - 氨基一2 - 官能化的乙基膦酸( s c h e m e1 8 ) ，包括丝氨酸、半胱氨酸和伊 氯代丙氨酸的含磷类似物【6 2 粕】。 夕p 0 3 e k 土b j p 0 3 e k 型坚h 2 n 上呲 i o h - h 2 0 n h ， 瞅j 过t 2 r x h h 、 队n p 0 3 h 2 另外，有文献报道【6 刀通过乙烯基膦酸酯在三氟磺酸铜催化下与p h i - n t s 反 应形成- 对甲苯磺酰基氮丙啶膦酸酯，然后用甲酸氨还原得到氨基膦酸酯衍生 物( s c h e m e1 9 ) 。 , p 0 3 e t 2 嗽鸭揣叙一 h c o o n h j p d - c i s n l h t s u p 0 3 e t 2 1 9 9 0 年c o r c o r a n 等f 6 8 】以烷氧羰基保护的天然氨基酸为原料合成了a 氨基 膦酸衍生物，在反应中四乙酸铅把氨基酸6 c 碳氧化成羟基再脱羧得到烷氧羰基 保护的氨基醇和其醋酸酯的混和物，与亚磷酸三甲酯反应得到a 氨基膦酸酯 0r r 少n 人c 删 警 h “ 一p ( o m 广e ) 3 一uh 飞r r n p ( o m e ) 2 一 ， t i c l 4。d 、。 0r r 少n 人o h h + c队 r 一 c h 。 k o h ，e t o h l 。o h h e t 。h l a ：a r2 p h ，l b ：4 - c i - p h ，l c ：4 - b r - p h ( 1 ) 1 芳基2 ，2 二甲基1 ，3 丙二醇1 的合成f 1 9 , 8 0 】 以中间体1 a 的合成为例，将苯甲醛l o 6 1 9 ( 0 i m 0 1 ) 、异丁醛1 4 4 2 9 ( 0 2 m 0 1 ) 混合，置于装有温度计、磁力搅拌、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的2 5 0 m l 的三 口瓶当中，将氢氧化钾5 6 1 9 ( 0 1 m 0 1 ) 溶于9 0 m l 无水乙醇，由恒压漏斗慢慢 滴入反应瓶中，反应放热，控温5 0 6 0 0 c 反应4 h ，旋干溶剂，加入5 0 m l 水， 用适量的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂， 得到的粗产物用甲苯重结晶得白色固体1 a1 3 9 4 9 ，产率6 2 ，熔点7 7 - 7 8 。c 。 t a b l e2 1 中间体1 的产率、状态及熔点 ( 2 ) 4 芳基5 ，5 二甲基1 ，3 ，2 二氧磷杂环己烷2 氧2 的制备i 踟j 以中间体2 a 的合成为例，将1 苯基2 ，2 二甲基1 ，3 丙二醇l a3 6 0 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 溶于6 m l l ，2 二氯乙烷中，加入到装有温度计、磁力搅拌、恒压滴 液漏斗和氯化氢吸收装置的5 0 m l 三口瓶当中，将三氯化磷2 7 5 9 ( 2 0 r e t 0 0 1 ) 溶于4 m l l ，2 二氯乙烷中，冰浴下缓慢滴入反应瓶中，控温5 10 0 c ，滴加完毕， 保持此温度继续反应2 h ，在2 5 3 0 0 c 滴入0 9 2 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 无水乙醇和2 m l l ，2 二氯乙烷的混合液，o 5 h 内滴完，升温至8 0 0 c 回流1 h ，脱溶，残余物用甲苯 重结晶得白色固体2 a3 2 0 9 ，产率7 1 ，熔点1 6 6 1 6 8 0 c 。 t a b l e2 2 原料2 的产率、状态、熔点及核磁 产产率状态熔点( o c ) 引p n m r 1 hn m r ( p p l i l ，c d c l 3 ，j i - i z ) 物 c 嚣 1 5 。 ! 7 第二章第一系列化合物的合成 2 -8 0 白固1 5 l - 1 5 2 2 b7 5 白固 1 8 6 - 1 8 7 2 c6 6 白固 2 1 7 - 2 1 8 5 2 2 0 6 2 4 9 3 ( 1 6 2 加 3 6 5 ( 1 2 1m 1 7 3 4 7 2 5 ( m ，5 h , p h ) ；7 0 1 ( d , ，南= 6 6 9 2 ，i h , p h ) ；5 1 7 ( d , 1 h , ：饵h = 2 8 ，4 - h ) ；4 2 2 ( d , i h , = 9 1 ，6 - h ) ；3 9 8 ( d d , i l l = 9 1 ， - - 2 6 3 ，6 - n ) ；i 0 4 ( s , 3 h , c h 3 ) ；0 7 8 ( s ，3 h , c h 3 ) ( 4 0 0 m ) 7 3 5 - 7 2 4 ( m , 4 h , p h ) ；7 0 3 ( d , ，而= 6 7 0 9 ，i h , p h ) ；5 1 5 ( d , 1 h , j 钿= 2 5 ，4 - h ) ；4 2 1 ( d , 1 h = 1 1 0 ，6 - h ) ；4 0 1 ( d d , l h ，= 1 1 0 ， 3 ，跗= 2 6 3 ，6 - h ) ；1 0 5 ( s , 3 h , c h 3 ) ；0 7 9 ( s ，3 h , c h 3 ) ( 4 0 0m ) 7 5 4 7 1 9 ( m , 4 h ，p h ) ；7 0 4 ( d , ，而= 6 7 0 0 ，i i - l p h ) ；5 1 3 他i h , 坼h = 3 2 ，4 - h ) ；4 2 2 ( d d , i h , = i i 7 ，= 3 5 ，6 - h ) ；4 0 2 ( d d , lh = 1 1 7 ，- - 2 6 1 ，6 - h ) ；1 0 7 ( s ，3 h , c h ，) ； o 81 ( s ，3 h ，c h 3 ) ( 3 0 0 m ) 2 2 2 3 合成的原料的代表性化合物谱图 l c 2 h s 0 3 c 2 h 5 ，h h 2 o 5 0 c u r t o - 6 0 - ，m 们i f i g 2 1 - - 7 , 氧基磷酰胺的3 1 p n m r 1 6 ，蛐 | 脚 2 m a m 5 l 岫 o 第二章第一系列化合物的合成 f i g 2 2 二乙氧基磷酰胺的1 hn m r i 艮 瑚伽d- l m锄 即一 f i g 2 33 l pn m r o f 2 a 1 7 a m 1 锕 啊 硼c 锄 第二章第一系列化合物的合成 f i g 2 41 h n m r o f 2 a 2 2 3 目标化合物反式- 2 - 【( 二乙氧基磷酰胺基) 烷基】- 4 - 芳基一5 5 一 二甲基- 1 ，3 ，2 五5 二氧磷杂环己烷- 2 - 氧的合成 2 2 3 1 反应原理： 123 r t ，6 - 8h s c h e m e2 2 r 1 r 2 茹趾义 t a b l e2 3 目标化合物4 的结构及产率 4 1 8 第二章第一系列化合物的合成 p h p h 4 - c i c 扎 4 - c i c 6 h 4 4 - c i c 6 h 4 4 l c 6 h 4 4 c l c 6 心 4 - c i c 6 h 4 4 - b r c 6 h 4 4 b 疋6 h h c h 3 h h ( c h 2 ) 5 ( c h 2 ) 4 ( c h 2 ) 5 ( c h 2 ) 6 ( c h 2 ) 4 ( c h 2 ) s a l s o l a t e dy i e l d s 6 t o t a ly i e l do f t w od i a s t e r e o i s o m e r s 4 - c l c d - h c h 3 c 6 h 5 4 - m e c 6 h 4 2 2 3 2 实验步骤： 以目标化合物4 k 为例：在干燥的2 5 m l 的圆底烧瓶中加入二乙氧基磷酰胺 0 1 5 9 ( i m m o i ) ，4 对溴苯基5 ，5 二甲基1 ，3 ，2 二氧磷杂环己烷2 氧30 3 l g ( i m m 0 1 ) ，加入5 m l 乙酰氯，搅拌溶解，滴加环戊酮o 0 8 9 ( 1 m m 0 1 ) ，混合液 室温搅拌6 h ，真空旋干溶剂，硅胶柱层析( 淋洗剂：乙酸乙酯石油醚= 4 ：1 ， v v ) ，得白色固体产物4 k0 3 5 9 ，产率6 7 。 2 2 3 3 目标化合物4 a - 4 i 的状态、核磁数据、元素分析及质谱数据： t r a n s - 2 ( d i e t h o x y p h o s p h o r y l a m i n o ) ( d i m e t h y l ) m e t h y l 一4 一p h e n y l - 5 5 一d i m e t h y l 一1 3 ，2 矿d i o x a p h o s p h o r i n a n e 2 o x i d e ( 4 a ) c o l o r l e s so i l 1 pn m r ( 占，16 2m h z ，c d c l 3 ) ：2 9 5 9 ( d ，? 耳p = 3 6 7i z ) ，6 6 0 ( d ，咖 = 3 6 7h z ) ；1h n m r ( 蠡4 0 0m h z ，c d c l 3 ) ：7 2 5 7 16 ( m ，5 h ，p h ) ，5 3 9 ( s ，1h ，4 一h ) ， 4 4 1 ( d ，饥。h ，- 1 1 1 h z ，1 h ，6 - h ) ，4 0 1 ( q ，j = 7 1 h z ，4 h ，2 0 c h 2 c h 3 ) ，3 7 4 ( d d ， h 一1 1 1h z ，3 j p h = 2 1 3h z ，1 h ，6 - h ) ，3 3 1 ( b r , 1 h ，n h ) ，1 5 7 ( d ，j j p j h = 3 3 1 9 卯 一 他 的 们 粥 甜 咿 盯 弘 和 甜 如 ：荨 他 铀 小 嘶 钒 刖 第二章第一系列化合物的合成 h z ，3 h ，a - c - c h 3 ) ，1 5 3 ( d ，= 3 3h z 3 h ，a - c - c h 3 ) ，1 2 2 ( t ，= - 7 0h z , 6 h ， 2 0 c h 2 c h 3 ) ，o 9 4 ( s ，3 h ，5 - c c 3 ) ，0 6 9 ( s ，3 h ，5 - c - c h 3 ) ；cn m r ( 最10 0m h z ， c d c l 3 ) ：1 3 6 0 0 ( d ，3 j p , c = 7 9h z ) ，1 2 8 5 8 ，1 2 7 9 7 ，1 2 7 4 7 ( p h ) ，8 4 0 7 ( d ，气屈c = 5 9 h z ，4 - c ) ，7 5 3 4 ( d ，f f p , c = 6 0h z ，6 c ) ，6 2 7 5 ( d ，乞屉c = 5 s h z ，2 0 c h 2 c h 3 ) ，51 18 ( d ， 1 c = 1 5 5 5h z ，a - c ) ，3 6 9 2 ( 5 一c ) ，2 3 9 9 ( a - c - c h 3 ) ，2 3 7 4 似- c c h 3 ) ，21 8 0 ( 5 - c - c h 3 ) ，l7 71 ( 5 - c - c h 3 ) ，16 3 0 ( d ，2 j p , c = 7 5h z ，2 0 c h 2 c h 3 ) ；e l e m e n t a l a n a l y s i sc a l c u l a t e d ( ) f o rc 1 8 h 3 1 n 0 6 p 2 ( 4 1 9 1 6 ) ：c5 1 5 5 ，h7 4 5 ，n3 3 4 ；f o u n dc 51 6 0 ，h7 - 4 7 ，n3 2 0 ；e s i m s ：【m + h 】+ 4 2 0 2 6 t r a n s - 2 - ( d i e t h o x y p h o s p h o r y l a m i n o ) c y c l o p e n t y l - 4 一p h e n y l 一5 ，5 - d i m e t h y l - l ，2 矿 - d i o x a p h o s p h o r i n a n e - 2 - o x i d e ( 4 b ) w h i t es o l i d m p 1 3 7 1 3 9o c 川pn m r ( 盈1 2 1m h z ，c d c l 3 ) ：2 9 5 9 ( d ，协p = 2 0 2h z ，) 4 8 8 ( d ，坼p = 2 0 2h z ) ；1 hn m r ( 反4 0 0m h z ，c d c l 3 ) ：7 3 0 7 2 2 ( m ，5 h ， p h ) ，5 4 4 ( s ，1h ，4 - h ) ，4 4 6 ( d ，饥，h ，= 1 1 2h z ，1h ，6 - h ) ，4 0 3 ( m ，4 h ，2 0 c h ：c h 3 ) ， 3 7 7 ( d d ，铂 ，h t = 1 1 2h z ，锄= 2 1 3 ，1 h ，6 h ) ，3 0 1 ( d ，i h ，锄= 7 9h z ，n h ) ， 2 2 1 一1 7 5 ( m ，8 h ，4 c h 2 ) ，1 2 4 化j = 7 0h z ，3 h ，o c h 2 c h 3 ) ，1 2 1 化j = 7 一h z 3 h ， o c h 2 c h 3 ) ，0 9 9 ( s ，3 h ，5 - c c 飓) ，0 7 3 ( s ，3 h ，5 一c - c h 3 ) ；”cn m rp ，7 5m h z ， c d c l 3 ) ：1 3 5 9 6 ( d ，饥c = 8 3n z ) ，1 2 8 3 l ，1 2 7 7 5 ，1 2 7 4 0 ( p h ) ，8 3 6 8 ( d ，= 5 8 h 【z ，4 - c ) ，7 5 0 5 ( d ，j p , c = 6 2h z ，6 - c ) ，6 2 6 5 ( d ，2 j e c = 4 0h z ，2 0 c h 2 c h 3 ) ， 6 0 5 l ( d ，1 矗c = 1 5 9 4h z ，a - c ) ，3 6 8 2 ( 5 - c ) ，3 5 3 2 ( c h 2 ) ，3 5 1 9 ( c h 2 ) ，2 4 3 2 ( d ， j j p , c = 4 0h z ，a c - c h 2 ) ，2 4 18 ( d ，：j p , c = 3 8h z ，a - c - c h 2 ) ，2 1 7 3 ( 5 - c - c h 3 ) ，17 7 1 ( 5 - c - c h 3 ) ，16 1 1 ( d ，乞强c = 6 s h z ，o c h 2 c h 3 ) ，16 0 2 ( d ，饥c = 6 7h z ，o c h 2 c h 3 ) ； e l e m e n t a la n a l y s i sc a l c u l a t e d ( ) f o rc 2 0 h 3 3 n 0 6 p 2 ( 4 4 5 1 8 ) ：c5 3 9 3 ，h7 4 7 ，n 3 1 4 ；f o u n dc5 4 0 2 ，h7 4 8 ，n3 1 2 ；e s i 。m s ：m + h 1 十4 4 6 2 1 t r a n s - 2 - ( d i e t h o x y p h o s p h o r y l a m i n o ) c y c l o h e x y l - 4 - p h e n y l - 5 5 一d i m e t h y l 一1 , 3 , 2 1 , s d i o x a p h o s p h o r i n a n e - 2 一o x i d e ( 4 c ) w h i t es o l i d m p 13 7 - 13 9o c “pn m r ( 最16 2m h z ，c d c l 3 ) ：2 8 6 7 ( d ，3 j p p = 10 5h z ) ，5 7 2 ( d ，诉p = 10 5h z ) ；1 hn m r ( 6 ，4 0 0m h z ，c d c l 3 ) ：7 3 4 - 7 2 9 ( m ，5 h ， p h ) ，5 4 6 ( s ，lh ，4 - h ) ，4 4 7 ( d ，之旭h ，= 1 1 4h z ，1h ，6 h ) ，4 0 0 ( m ，4 h ，2 0 c h 2 c h 3 ) ， 3 7 9 ( d d ，饥，h 一1 1 2h z ，3 j p , h = 2 1 5 ，1 h ，6 - h ) ，2 6 6 眠1 h ，n h ) ，2 3 0 1 3 3 ( m ， 1 0 h ，5 c h 2 ) ，1 2 5 ( t ，j = 7 0i - i z ，3 h ，o c h 2 c h 3 ) ，1 1 0 化，= 7 0h z ，3 h ，o c h 2 c h 3 ) ，