医学遗传学总结(承德医学院).doc

遗传学概论一、遗传性疾病（HD）指细胞内遗传物质结构和功能改变所导致的疾病。二、遗传病的特点1、遗传性 垂直传递（传播方式）：即上下代之间按一定的方式垂直传递，不会呈“水平方式”传递，不会延伸至无亲缘关系的个体。遗传物质的突变引起。2、先天性（指由生殖C带来）即“先天禀赋”或生来就有的特性。3、家族性。三、遗传病的分类 1、单基因遗传病2、多基因遗传病3、染色体病4、线粒体遗传病5、体细胞遗传病遗传的细胞基础1、 性染色体质与性染色体的关系：1、性染色质在性染色体上2、间期细胞核内X染色质数总比该细胞的X染色体数少1 检查性染色体的临床意义：（1）通过性染色体检查，可诊断某些性染色体病（2）鉴定胎儿的性别（3)对预防X连锁遗传病患儿的出生有一定的意义2、 精子的发生：（1）增殖期（2）生长期（3）成熟期（4）变形期 卵子的发生：（1）增殖期（2）生长期（3）成熟期3、 染色质的组成：DNA和组蛋白还有非组蛋白及少量RNA 染色质分为：常染色质和异染色质4、 核小体是构成染色质的最基本单位5、 染色质的四级结构：一级：核小体 二级：螺线管 三级：超螺线管 四级：染色单体6、 X染色质数=X染色体数-1 Y染色质数=Y染色体数多基因遗传病1、 多基因遗传病：某种性状或某种疾病是由多对基因和环境因素相互作用的结果微效基因：在多基因遗传中，每对等位基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为微效基因遗传率（度）：多基因遗传病受遗传基础和环境因素的共同作用，其中遗传基础在发病中所起作用的大小易患性：一个个体在遗传基础和环境因素的共同作用下患某种多基因遗传病的风险2、 多基因遗传病的遗传特点：（1）家族聚集现象（2）群体发病率存在种族差异（3）发病率与患者的亲属级别有关（4）近亲婚配对发病率影响不大3、 常见的多基因遗传病：原发性高血压、糖尿病、精神分裂症、哮喘、消化性溃疡、强直性脊柱炎、冠心病、先天性幽门狭窄、先天性髋关节脱位、先天性畸形足、先天性巨结肠、无脑畸形、脊柱裂、唇裂、腭裂4、 多基因遗传病再发风险估计 （1）遗传率与群体发病率 Edward公式：f= 条件：群体发病率0.1%-1%遗传率70%-80%（2）家庭中已患病人数（3）病情严重程度 病情严重者带有的致病基因越多，其父母必定带有较多的致病基因，易患性更接近阈值（4）群体发病率的性别差异 群体发病率低的性别阈值高，故该性别患者子女发病风险也高，这称为Carter效应群体遗传学一、群体：指生活在某一地区并能够互相交配的同一物种的个体群基因库：群体具有的全部遗传信息2、 基因频率：指群体中某一基因占该基因座位上全部等位基因的比率各个基因座位上的基因频率总和等于1 p+q=1基因型频率：指某一基因型的所有个体在所研究群体中所占的比率各个基因型频率总和等于1 AA+Aa+aa=13、 遗传平衡定律公式：（p+q）2=p2+2pq+q2=1 不平衡的群体只要经过一代随即婚配就可达到遗传平衡状态 遗传平衡条件：AA:Aa:aa=p2:2pq:q24、 遗传平衡定律的应用（AD病、AR病、XD病、XR病） X连锁遗传病 女性 男性 基因型 XAXA XAXa XaXa XAY XaY 基因型频率 p2 2pq q2 p qXR病：女性发病率是男性发病率的平方 女性携带者为2pq XD病：女性发病率为男性发病率的2倍肿瘤遗传学1、 遗传性肿瘤的特征：发病年龄早、常为家族性、双侧性和多发性2、 ph染色体：nowell和hungerford于1960年在美国费城发现的慢性粒细胞性白血病，患者骨髓及外周血淋巴细胞中有一个小于G组的染色体 形成机制：9号和22号染色体长臂互相易位所致 诊断意义：（1）作为诊断慢性粒细胞性白血病的依据：原因是约95的慢性粒细胞性白血病病例都是ph染色体阳性 （2）作为慢性粒细胞性白血病与其他血液病的鉴别诊断 （3）慢性粒细胞性白血病的早期诊断 （4）作为衡量治疗慢性粒细胞性白血病效果的依据三、特异性标记染色体：指经常出现于同一肿瘤细胞 对该肿瘤具有代表性的异常染色体。四、癌基因是正常人体和动物体细胞内以病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的一段核苷酸顺序， 包括存在于病毒基因组的病毒癌基因和存在于细胞核基因组的细胞癌基因 激活机制：（1）病毒诱导与启动子插入（2）点突变（3）染色体断裂与重排（4）基因扩增 癌变条件：(1)癌基因被异常激活（2）抑癌基因失活 肿瘤转移的条件：（1）肿瘤转移基因被异常激活（2）肿瘤转移抑制基因失活五、肿瘤抑癌基因的作用：抑制肿瘤细胞增殖 常见的种类:Rb基因视网膜母细胞瘤 p53基因与多种肿瘤有关 APC基因结肠癌、结肠息肉 MCC基因胃肠癌6、 肿瘤发生的遗传学说：单克隆起源学说、两次突变学说、多步骤损伤学说肿瘤的单克隆起源假说： 致癌因子引起体C基因突变，使正常细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素的作用下，发展成为肿瘤C。即肿瘤C是由单个细胞增殖而成，也即肿瘤C是突变C的单克隆增殖C群，称“肿瘤的单克隆”。现在证明，所有的肿瘤几乎都是单克隆起源。也就是说病人的所有肿瘤细胞都起源于一个前癌细胞，最初是一个关键的基因突变或一系列相关事件导致单一细胞向肿瘤C的转化，随后产生不可控制的细胞增殖，最后形成肿瘤。 二次突变假说： 70年代Knudson提出抑癌基因模式，以解释遗传性视网膜母C瘤的发病机制，他在研究双侧和单侧发生视网膜母C瘤的机制时提出：假定上述两种情况都由两个独立的基因突变产生，即二次突变引起，那么在遗传性肿瘤病中，第一次突变发生在生殖C，并且传递给胚胎发育的每一个体C，而第二次突变随机发生在体细胞中，在这种情况下，双侧视网膜只要发生第二次突变并形成肿瘤，其可能性很大，而非遗传性视网膜母C瘤则是一个体C要发生两次独立的突变，才能形成肿瘤，这使得发病的时间大大延迟，可能性也减小，要在双侧发病的可能性就更小。七、遗传性肿瘤与非遗传性肿瘤发生的其区别在遗传性肿瘤病中，第一次突变发生在生殖C，并且传递给胚胎发育的每一个体C，而第二次突变随机发生在体细胞中，在这种情况下，患病可能性很大;在非遗传性肿瘤病中，一个体细胞要发生两次独立的突变，才能形成肿瘤，这使得发病的时间大大延迟，可能性也减小。遗传性肿瘤发病年龄早、病情重、双侧性。 染色体病细胞中的染色体由于内外环境因素的影响，发生了数量和结构的改变称“染色体畸变”，包括数目畸变和结构畸变。第一节一、整倍体异常产生的机制:概念：细胞中染色体数目出现整组地增减，结果形成单倍体和三倍体。人类三倍体为69，XXY或69，XXX，三倍体。三倍体产生的机制：1、双雄受精(diandry):一个正常的卵子同时与两个正常的精子发生受精,如69,XXX; 69,XXY; 69XYY;2、双雌受精(digyny):一个二倍体的异常卵子与一个正常的精子发生受精,产生一个三倍体的合子;如69,XXX; 69,XXY; 双雄受精和双雌受精四倍体异常产生的机制:指细胞具有四个染色体组,临床上是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一;在自然流产儿中占5%;产生机制主要是核内复制和核内有丝分裂1、核内复制（endoreduplication）:是在一次细胞分裂时,DNA不是复制一次,而是复制了两次,而细胞只分裂了一次;2、核内有丝分裂（endomitosis）:染色体正常复制了一次,而细胞未能进行有效分裂;二、非整倍体改变：概念：一个体C染色体数目增加或减少一或数条，称非整倍体。类型：1、亚二倍体：如45，X. 染色体数目少于二倍体，必然导致单体型。又如：核型为45，XX（XY），-21；45，XX（XY），-22。2、超二倍体：如核型为47，XX，+21，三体型说明染色体数目多于二倍体，必然导致“三体型”。产生的原因：减数分裂染色体不分离： 1）发生在第一次减数时不分离，即某对同源Ch不分离，核型为47，XX（XY），如图：非整位体多发生在第一次减数不分离（个别染色体）。染色体不分离:在细胞分裂时染色体不能正常分离; 减数I不分离 减数分裂不分离染色体不分离 减数II不分离 有丝分裂不分离 （卵裂不分离） 3、假二倍体三、嵌合型产生原因： 1、受精卵的卵裂不分离：受精卵卵裂早期有丝分裂过程中，某个染色体的姐妹染色单体不分裂，即出现一个个体三种细胞系（嵌合型），如核型为46/47/45，发生早，临床病状重。2、染色体丢失：指C有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成或者移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体丢失而形成亚二倍体。四、染色体结构畸变的类型：缺失del、重复dup、倒位inv：、易位t、环状染色体r、双着丝粒染色体、等臂染色体i、插入ins第二节、1、常染色体病特征核型Down综合症（也称21-三体综合征或先天愚型）出生时体重、身长偏低，肌张力低、特殊面容、伸舌、通贯手、内脏畸形、智力障碍（智商2550）标准型：21三体型:47,xx(xy),+21；减数分裂时染色体不分离，患者的后代1/2患此症。嵌合型：46,xx(xy)/47,xx(xy),+21。卵裂时染色体不分离易位型：D/G易位核型：46,xx(xy),-14,+t(14q,21q)45,xx(xy),-14,-21,+t(14q,21q)（此核型为平衡易位携带者）5P-综合症（猫叫综合症） 女孩子多于男孩，患者智能发育不全，小头畸形，月样面孔、小颌、低位耳、斜眼裂，50%有先心病，肌强力异常、髋关节脱臼、脊柱侧凸、喉部畸形、松驰、软弱、患儿哭声似猫叫，大部分能活到儿童，少数活到成年，发病率在1/5000046,xx(xy)5P15-即患者5号染色体短臂1区5带缺失引起。13-三体综合症（Patan综合症）摇椅样底足、上唇裂、多指、小头、前额缺陷、内脏畸形47,XX(XY),+1318-三体型综合症（Edwards综合症）患儿眼裂狭小，耳畸形而低位，枕骨后突、小颌、胸骨短小、骨盆小而大腿内收受限、拇指紧贴掌心，3、4指紧贴手掌，2、5指压其上，肌强力高，90%有先天性心脏病47,xx(xy),+18；个别为46，xx(xy)/ 47,xx(xy),+18。2、14/21携带者（平衡易位携带者）核型：46,xx(xy),-14,+t(14q,21q) 45,xx(xy),-14,-21,+t(14q,21q)配子：可能形成6种，实际只有4种：（14,21）（14/21）（14/21，21）（14） 后代中出现4种核型，三种表现型。 （1） 46,xx(xy)，表型正常。 （2） 45,xx(xy),-21，因少了一条21号而流产。 （3） 46,xx(xy)，-14,+t(14q,21q)，虽总数正常，但少了一条-14号，多了一条由14q和21q易位而成的染色体，从量的本质上多了21q，因此症状与21-体型相似。（4） 45,(xy),-14,-21,+t(14q,21q)，（表型正常）很显然这是一个平衡易位携带者，核型与母亲一样，当他（她）与一个正常人婚配，后代又将出现上述情况。第三节、性染色体病特征核型治疗原则Klinefelter综合征（亦称先天性睾丸发育不全或原发性睾丸症）小睾、曲细精管玻璃样变、无精子、不育，第二性征差，有女性化表现，身材高、四肢长，约14患者有智力低下，无喉结。47，xxy,x,y染色质均为阳性，亦称xxy综合症；少量有46xy/47,xxy。46,xy/48,xxxy。48,xxxy。49,xxxxy。48,xxyy用睾丸酮治疗可促使第二性征发育，改善心理状态Turner综合征（又称先天性卵巢发育不全综合症，或称45，X综合症)身材矮小、蹼颈、肘外翻，卵巢发育差、子宫发育不全、原发闭经，婴儿期足背淋巴样水肿45，XO，X染色质为阴性应用激素在14岁前治疗，可以促进第二性征和生殖器官的发育，月经来潮，改善心理状态，但不能长高。XYY综合征（又称超雄综合征）外表正常男性，身材高大，多数个体性征发育正常有生育能力。智力正常或轻度低下。多数患者性格和行为异常，易兴奋，性情较为暴躁，自控力差，易发生攻击性行为。47,xyy,x染色质阳性，Y染色质阳性2个多X综合征（又称超雌综合征）多数正常，少数有性功能异常，约23智力稍低，又患精神病倾向47,xxx，x染色质阳性2个。少数为46,xx/47,xxx真两性畸形内外生殖器都具有两性特征的个体。其副性征可为男性或为女性，40%患儿性腺一侧为卵巢，一侧为睾丸，40%一侧为卵巢或睾丸，一侧为卵巢睾。5%为46,xx,12%为46,xy，57%为46,xx,主要还是46,xy,和46,xx。女性假两性畸形患者有卵巢、但由于雄性激素作用，外生殖器第二性征部分男性化，如阴蒂肥大似阴茎，有胡须、声音低沉、乳房不发育、原发性闭经。46，xx 。 x染色质阳性男性假两性畸形男性副性征发育不良，具有隐睾，具有发育不全的男性或女性内外生殖器、外生殖器虽为男性，但阴茎下方有不同程度的尿道下裂46，xy y染色质阳性脆性X染色体综合征主要为男性发病，女性多为携带者。弱智、巨睾、大头大耳、前额下颌突出、最大唇厚Xq27.3结构变异形成丝连随体结构单基因遗传病单基因遗传病遗传系谱特点举例常染色体显性遗传（AD）完全显性（Aa=AA） 1、通常患者双亲之一是患者，由于致病基因的频率很低，故绝大多数为杂合子2、患者同胞、子女患病的可能性均为1/2；3、系谱中连续几代都有患者 4、双亲无病时，子女一般不发病。 5、男女发病机会均等家族性腺瘤样结肠息肉病、牙本质发育不全、多指（趾）症、并指（趾）症、短指症、亨廷顿舞蹈病不完全显性杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯合子之间软骨发育不全、家族性能高胆固醇血症、地中海贫血共显性等位基因都完全得到表达血型系统不规则显性杂合子显性致病基因的作用没能表达或表达的程度有差异轴后型多指症、成骨发育不全、marfan综合征延迟显性杂合子携带者到一定年龄致病基因才充分表达亨廷顿舞蹈病从性遗传常染色体上的基因在不同性别有不同的表达程度和表达方式遗传性秃顶、血色素沉着症常染色体隐性遗传（AR） 1、患者双亲往往表现正常，但都是致病基因携带者。 2、患者同胞中发病率近1/4，男女发病机会相等 3、患者子女一般不发病，系谱中看不到连续几代的遗传，往往是散发的。 4、近亲婚配发病率高。苯丙硐尿症、先天性聋哑、白化病X连锁显性遗传（XD）1、男患者的母亲是患者，女患者的双亲之一是患者。2、男性患者的女儿都发病，儿子都正常。3、女性患者子女均有1/2发病。4、人群中女性患者多于男性患者，前者病性较轻。5、系谱中可见连续遗传。抗维生素D佝偻病、遗传性慢性肾炎X连锁隐性遗传(XR)1、人群中男性患者多于女性患者。2、双亲无病，儿子可能发病，女儿不会发病；儿子的致病基因来自携带者母亲3、男患者的兄弟、舅父、外甥可能患病4、由于大多数XR病有致死效应，故外祖父、外孙发病少见，外祖父发病时，舅父不会发病Duchenne型肌营养不良症、红绿色盲、甲型血友病Y连锁遗传1、没有显隐性关系2、Y连锁只在男性中发生外耳道多毛线粒体遗传病1、 mtDNA含37个基因，其中22个用于编码tRNA；2个编码rRNA；13个用于编码多肽(即线粒体mRNA)2、 与核DNA相比mtDNA的遗传特点： （1）半自主性 能够独立复制和表达，同时又受nDNA的影响 （2）少数遗传密码与通用密码不同 （3）母系遗传 （4）在同一组织或个体中存在同质性或异质性 （5）阀值效应 突变的mtDNA数量达不到不能维持组织器官功能的最低能量需要时，就会出现受损的表型 （6）突变率高 比nDNA高10-20倍3、 mtDNA突变率高的原因：（1）没有组蛋白结合，是裸露的DNA分子（2）无DNA损伤修复系统4、 常见的线粒体遗传病：致病机理Leber遗传性视神经病（LHON）与mtDNA许多位点的错义突变有关，最多见的是11778位点GA碱基替代肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病（MERRF）多数mtDNA的tRNA基因8344微点AG突变线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作（MELAS）多数tRNA基因3243位点AG突变慢性进行性眼外肌麻痹（KSS）mtDNA大片段缺失，最常见的是8468位点和13446位点之间的4977p的缺失分子病与先天性代谢病1、分子病：由于基因突变导致的蛋白质分子异常引起的单基因遗传病 先天性代谢病：由于基因突变导致的酶缺陷产生的单基因遗传病 血红蛋白病：珠蛋白基因突变，导致珠蛋白分子结构或合成量异常引起的疾病2、 分子病的种类分类致病机理血红蛋白病异常血红蛋白症高铁血红蛋白症由于珠Pr链与铁原子连接的aa发生替代，导致血红素的Fe2+Fe3+形成高铁血红Pr，影响携氧，使氧供应不足。镰形细胞贫血患者珠Pr基因第6位密码子由正常的GAG突变为GTG，即由谷aa变成缬aa。患者红C成镰刀状，不易通过毛细管，挤压破裂，导致溶血。地中海贫血由于某种原因使Pr链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，出现肽链数量不平衡，导致溶血性贫血称“地中海贫血”。血浆蛋白病甲型血友病(XR)血浆中缺乏凝血因子VIII乙型血友病(XR)血浆中缺乏凝血因子IX受体蛋白病家族性高胆固醇血症细胞膜LDL受体缺乏导致血液中胆固醇增高雄激素不敏感综合症细胞质内雄激素受体缺乏膜转运蛋白病肝豆状核变性细胞膜与铜转运有关的ATP7B缺陷胱氨酸尿症肾小管对胱氨酸等氨基酸的转运功能遗传性缺陷3、 常见的氨基酸代谢病苯丙酮尿症由于肝内苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，而转化为苯丙酮酸和苯乙酸，并随尿排出尿黑酸症由于缺乏尿黑酸氧化酶，使尿黑酸在体内堆积并大量从汗和尿中排出白化病缺乏酪氨酸酶，不能合成黑色素4、 （熟悉）常见的糖代谢疾病：(1)半乳糖血症(2)糖原贮积症 常见的脂类代谢疾病：（1）Tay-sachs病（2）Gaucherie病 常见的嘌呤代谢疾病：Lesch-Nyhan综合征遗传病的诊断与治疗1、 染色体检查的适应症： 智力发育不全、生长发育迟缓伴其他先天畸形习惯性流产、早死、死产等不良妊娠夫妇，不孕不育夫妇 原发性闭经患者，无精子症患者 性征发育不全或两性畸形 疑似先天愚型的个体或双亲 身材高大性格粗暴的男性 35岁以上的高龄孕妇2、 基因诊断：利用DNA重组技术直接从DNA水平上检测人类遗传病的基因缺陷，又称DNA分析方法基因诊断的特点： 针对性强 特异性强 灵敏度高 诊断范围广 目的基因无组织和发育特异性3、 手术治疗的适应症： 先天性心脏畸形 唇裂 腭裂 多指（趾）症、并指（趾）症 两性畸形4、 药物治疗的原则：补其所缺、去其所余、激素代替 饮食疗法的治疗原则：禁其所忌5、 基因治疗：指运用DNA重组技术，设法修复患者细胞内有缺陷的基因，改变患者细胞的基因表达，使细胞恢复正常功能，从而达到治疗的目的。基因治疗的策略：直接策略（包括基因矫正、基因添加、基因失活）、间接策略基因治疗的途径： 生殖细胞基因治疗 体细胞基因治疗遗传的分子基础1、 习惯上将基因分为:结构基因、调控基因、管家基因、奢侈基因、假基因等。2、 人类基因组是指人的所有基因的总和，包括两个即相对独立又相互关联的基因组：核基因组和线粒体基因组核基因组是指体细胞核中的父源或母源整套DNA，即配子细胞核中DNA总量三、基因的结构：外显子、内含子、调控序列（前导区、启动子、终止子、增强子）四、基因的功能：贮存生物遗传信息 自我复制 通过遗传信息表达控制遗传性状五、基因突变:是指基因组DNA分子某些碱基对组成或排列顺序的改变基因突变的特性：可逆性 稀有性