综述：尿毒症血液透析患者致肿瘤易感性因素.docx

尿毒症血液透析患者免疫功能改变致肿瘤易感性赵彬彬【摘要】 血液透析是目前临床上治疗终末期肾病的主要肾脏替代疗法,其通过清除体内的有毒物质使患者的临床体征有所改善,提高尿毒症患者的生活质量。尿毒症血液透析患者免疫功能紊乱,除表现为频发感染外,还较多地表现为肿瘤发生概率增加。机体抗肿瘤免疫效应中以细胞免疫为主,尿毒症未透析患者T细胞免疫功能受抑制,增加了血液透析患者肿瘤的易感性。而高通量血液透析较常规血液透析更能有效清除致尿毒症患者体内致其免疫功能下降的物质。同时尿毒症患者蛋白质摄入不足、维生素及微量元素缺乏等营养因素亦影响了免疫功能,致肿瘤易感性。【关键词】 尿毒症 血液透析 肿瘤易感性 T淋巴细胞亚群T淋巴细胞在机体的细胞免疫和体液免疫诱导中均有重要作用，体内许多细胞免疫反应如细胞内寄生虫、微生物(结核菌、病毒、真菌、原虫)的抗感染免疫，迟发型变态反应，抗肿瘤作用，移植排斥反应等，都是由细胞免疫所主导的。T淋巴细胞亚群功能失调将引起细胞免疫的异常而易导致肿瘤的发生1。Matas2曾对慢性肾衰竭恶性肿瘤的发病进行过报道, 认为血液透析患者恶性肿瘤的发病率高于正常人7倍。高通量透析清除溶质的机制有弥散、对流及吸附，故其对小分子物质的清除与低通量透析有同样的优势，但高通量透析能更有效清除分子量范围在l00015000道尔顿之间的中、大分子物质，且清除效果随时间延长而增加3.因此高通量透析更能有效改善尿毒症患者免疫功能。1 随着透析技术的改进，高通量透析显示出了较常规血液透析更好的优势。高通量透析能更有效清除尿毒症患者体内毒素分子，改善患者免疫功能。所谓高通量透析(highflux hemodialysisHFHD)是指用高通量血液滤器在容量控制的血液透析机上进行常规血液透析的一种技术在不增加透析费用的基础上增加了中、大分子物质的清除减少了远期并发症，提高了患者的生活质量毕学青,等4对高通量血液透析与常规血液透析疗效做了比较,认为高通量透析器由于其内部分子聚合物膜具有很高的扩散性能和水力学通透性，因而在透析中能有更多的且分子量更大的溶质从血液移至透析液中。临床研究表明,除了血清肌酐、尿素氮等小分子物质外，中、大分子毒素是尿毒症患者临床症状、代谢紊乱以及相关远期并发症的主要原因，如半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin C)57。尿毒症毒素是导致尿毒症症状、代谢紊乱和并发症的主要原因，研究证实尿毒症毒素多达100种以上，可分为小分子水溶性物质、中分子和大分子物质等三类8。半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CystatinC)、2微球蛋白、甲状旁腺激素PTH、氧化蛋白产物AOPP等是典型的中分子或大分子物质,这些物质是影响患者临床症状、代谢紊乱以及相关远期并发症的主要因素,并且很难通过常规血液透析或腹膜透析清除,主要通过血液透析滤过和高通量血液透析等方式才能部分清除9。迄今为止,尿毒症血液透析患者免疫功能紊乱的机制尚未清楚, 一般认为血液中的尿毒症毒素蓄积对T淋巴细胞免疫机能的抑制作用是一个重要的因素1011。刘丽君,等12做了相关研究，证明常规血液透析能清除患者体内肌酐,不能清除Cystatin C; 。血液透析滤过和高通量血液透析可以有效清除患者体内Cystatin C和肌酐,且高通量血液透析效果较好。Cystatin C作为中、大分子毒素,是尿毒症毒素分子之一13。可见，高通量血液透析能够较好的清除尿毒症患者体内的尿毒症毒素分子，进而改善患者的免疫功能，使尿毒症患者肿瘤易感性降低。2 近年来,许多研究表明尿毒症血液透析患者存在着免疫功能紊乱,已知终末期尿毒症患者的免疫功能存在缺陷,其中以T淋巴细胞的转化功能下降尤为显著, 从而致使机体的免疫应答降低14。陈慰峰15明确提出T细胞的基本功能，简要广义地讲主要执行面类功能，即效应功能和调节功能。淋巴细胞执行特异性细胞免疫和免疫调节功能，CD4+细胞（辅助性/诱导性T细胞）与CD8+（抑制性/细胞毒性T细胞）代表两类主要的T细胞压群，两者的平衡是维持免疫系统内环境稳定的一个中心环节16。2.1 T细胞亚群明显变化，其可能原因包括17：(1)血清中存在免疫抑制因子抑制T细胞的增殖分化；(2)中分子毒素抑制淋巴因子的产生、单核巨噬细胞的吞噬功能、淋巴细胞转化及白细胞趋化反应能力；小分子尿素氮、肌酐、胍类抑制淋巴细胞的活性；(3)营养不良及维生素缺乏可导致淋巴细胞转化功能下降，循环T细胞数和CD4+降低以及CD8+升高；(4)CIC激活抑制性T细胞，其分泌的细胞因子引起CD4+降低及CD8+升高，最终造成T细胞免疫功能的紊乱。(5)胸腺萎缩及胸腺素水平下降。2.2 透析疗法对T细胞亚群功能影响，其说法不一,存在分歧1819。史丹等20 采用流式细胞仪法检测了尿毒症未透析患者、尿毒症透析患者单次血液透析前后、正常人T 细胞亚群(CD4+、CD8+和CD4+/CD8+)数量的变化，结果为尿毒症患者透析后CD4+和CD4+/ CD8+均升高，具有统计学意义（P0.05），CD8+则降低，有统计学意义（P0.05），但与正常人相比CD4+和CD4+/ CD8+仍然低（P0.05）。高弼虎等13也做了相应的研究，得出的结果为：尿毒症未透析患者外周血T细胞亚群百分比CD3+、CD4+、CD8+明显低于正常对照组(P0.05)，尿毒症透析组,透析前与透析后CD4+/CD8+比值,显著低于正常对照组(P0.05)。可见对于透析疗法对T细胞亚群功能影响说法是不同的。透析固然能改变患者的症状,但不能使细胞免疫功能达到满意的结果, 说明血液透析部分的改善了患者的免疫功能。梁建英等21对NHL 43例患者T细胞亚群观察发现CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值均显著低于正常人组(P001)。CD8+细胞无显著变化，提示非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者细胞免疫功能受损，且受损程度与临床分期有关。随着肿瘤的进展，其CD4+/CD8+比值下降或倒置，主要因为肿瘤在发展过程中瘤细胞分泌多种免疫抑制因子，诱导激发Ts细胞，使CD4+/CD8+比值下降。张启科等22引对76例胃癌患者观察结果支持以上观点。3 T淋巴细胞亚群及抗肿瘤功能进展 目前国内外常按CD抗原、Ly抗原与免疫功能等进行综合分类，T细胞主要分为6个亚群23：3.l 辅助性T 细胞(HelperTLymphocyte，简称：TH、Th、HTL)抗原表型：CD4+ Ly-l+ 主要免疫功能：TH占末稍血T细胞的60%左右，具有协助体液免疫与细胞免疫的功能。释放多种LKS，辅助B细胞产生Ab，也可辅助TC、TS及NK细胞发挥其免疫功能。TH又分为THl、TH2两个亚型：THl分泌IL-2、IFN-Y、TNF-p，故THl型反应介导细胞免疫（CI）与迟缓超敏（DTH）；TH2分泌IL-4、5、6、l0 等，因与B 细胞增殖、成熟和促进B细胞产生Ab有关，故TH2 型反应介导体液免疫（HI）。而TH2 对EAE、IDDM起保护作用；TH2能识别Ag或变应原，分泌IL-4、5、6、l0，成为支气管气道内E、WBC浸润、非特异性气道高反应、可逆性气道阻塞形成的中心环节。因此TH2功能过高，易引起变态反应；而THl的功能低下或缺损，导致免疫功能的全面崩溃。3.2 诱导性细胞(InducerT Lymphocyte ，简称：TI、Tind）抗原表型：CD4+Ly-l+主要免疫功能：能诱导TH和TS的分化、成熟。3.3 抑制性T 细胞( Suppressor T Lymphocyte，简称：TS、STL)抗原表型：CD8+Ly-2+、3+主要免疫功能：TS占末梢血T细胞的5l0%，具有抑制体液免疫与细胞的功能。TS与Ag结合，分泌TSF通过抑制TH进行调节，抑制B细胞产生Ab；也能抑制其他T细胞的分化、成熟。TS又分为Tsi、Tst、Tse：通过释放TseF，抑制、消除TH 的辅助功能，因而形成抑制环路。其重要意义：维持对自身的免疫耐受；提供负反馈作用，避免Ag消除后不必要的持续反应。当TS的功能低下，易患自身免疫病；而TS的功能过高，则易患恶性肿瘤。3.4 反抑制性T 细胞(Contra - suppressor T Lymphocyte，简称：Tcs）抗原表型：CD4+/CD8+? Ly-l+、2+/Ly-2+主要免疫功能：TCS 释放TCSF，对抗TSF 与TH 的结合，因而解除TS 对TH 的抑制效应。TCS 的活化需要三种调节细胞: Tcsi、Tcst、Tcse，通过释放TcseF、导致TH 对TS 抑制作用产生抵抗，因而形成反抑制环路。其重要意义：防止机体对有害Ag 产生无反应性或免疫耐受性有一定的作用；在免疫抑制占优势的情况下（如恶性肿瘤），机体免疫功能的恢复则有待于TCS 的活化。3.5 细胞毒性T细胞(Cytotoxic T Lymphocyte/TKillerCell，简称：Tc/Tk、CTL）抗原表型：CD8+ Ly-2+、3+主要免疫功能：Tc占末梢血T细胞的35%。在免疫应答的效应阶段，Tc能识别带有特异性Ag的靶细胞，与靶细胞接触，释放穿孔素（Perforin，pf），形成跨膜孔道，最终导致靶细胞的溶解死亡，也可诱发靶细胞凋亡。TC还能分泌IFN - Y、TNF-p，在杀伤靶细胞中起协同作用。目前认为TC / TK 是抗肿瘤、抗病毒感染的主要效应C，在免疫防御、免疫监视中发挥重要作用。3.6 迟发型变态反应性T 细胞（Delayed type HypersensitivityT Lymphocyte，简称：TDTH、TD）抗原表型：CD4+ Ly-1+主要免疫功能：在免疫应答的效应阶段和I型变态反应（迟缓超敏）中，TDTH 能释放多种LKS，激活M-M巾和淋巴细胞，导致L、M浸润为主的炎症反应，引起迟发型变态反应。4 近年来关于调节性T细胞与肿瘤发生发展之间的关系是目前研究的热点24。4.1 调节性T细胞抗肿瘤免疫的机制研究 4.1.1 CTLA-4。 CTLA-4表达于调节性T细胞及其他活化T细胞表面。通过与APC上的黏附分子B7-I/B7-2(即CD80和CD86)结合。诱导产生T细胞活化的第二信号，同时上调抗原提呈细胞(DC为主)内吲哚氨2，3-双加氧酶(IDO)的表达。Munn等25的实验证明了B7-I/B7-2与CTLA-4/CD28的结合是抗原提呈细胞中IDO激活的必须条件。IDO本身是一种降解色氨酸的酶，色氨酸降解产物具有杀伤B细胞及NK细胞的作用。也抑制了肿瘤微环境中的非特异性免疫应答。4.1.2 穿孔素和颗粒酶。 究竟穿孔素与颗粒酶如何影响肿瘤免疫还有待进一步研究。4.1.3 竞争和抑制IL-2。IL-2其作用是诱导活化T细胞增殖分化和产生细胞因子，增强NK细胞杀伤活性。以及活化巨嗜细胞产生杀瘤作用等。由于调节性T细胞表面可表达CD25，CD25是IL-2受体的a链，与IL-2具有很强的亲和力。可以竞争性结合IL一2从而影响上述细胞对肿瘤的免疫应答功能。4.1.4 IL-10，TGF-B的抗肿瘤免疫效应。Huang等26给小鼠体内注射IL-lO及TGF-B的抑制剂后研究其免疫功能变化情况。证实了凋节性T细胞在体内产生的抗肿瘤免疫效应是IL-10及TGF-B依赖性的。4.1.5 血红素加氧酶一1(HO-1)。 HO-1是血红素降解中的限速酶，在血红素分子氧化分解过程中起重要作用。由于HO-1可以分解亚铁血红素成为CO。而CO在许多细胞中都有免疫抑制功能。4.2 调节性T细胞抗肿瘤免疫的临床研究。阻断调节性T细胞的各种作用途径从而试图控制其抗肿瘤免疫效应的方法也陆续有报道。Kono等27对42名胃癌及食管癌患者外周血单核细胞中的CD4+CD25+调节性T细胞含最与临床状况对应关系的研究中发现胃癌食管癌患者体内调节性T细胞含量明显高于正常人。在早期和进展期肿瘤患者体内调节性T细胞含量也有显著差别，而胃癌患者采用根治术后调节性T细胞含量明显降低。甚至可以降到与正常人几乎相同，而术后复发肿瘤调节性T细胞含量又再次升高。Ormandy等28对84例肝癌患者及74名包括乙肝、丙肝及非病毒性肝硬化患者进行的研究表明肝癌患者与其他对照相比无论在外周血或肿瘤浸润淋巴细胞中都有更高含量的调节性T细胞存在。较新研究29表明NHL患者无论外周血单核细胞还是肿瘤组织中CD4+CD25+调节性T细胞含量与正常对照相比都有明显增高。国外研究表明，卵巢癌患者外周血淋巴细胞，肿瘤浸润淋巴细胞及肿瘤相关淋巴细胞中CD4+CD25+调节性T细胞含鼍都明冠高于正常对照组。且晚期卵巢癌患者体内肿瘤相关淋巴细胞中的调节性T细胞与胸腺途径发育而来的调节性T细胞一样也可以分泌TGF-B30。综上所述研究尿毒症血液透析患者免疫功能改变致肿瘤易感性旨在揭示尿毒症患者血液透析后免疫功能情况与肿瘤发生的关系，为进一步如何从各个角度预防尿毒症患者血液透析后肿瘤的发生提供依据。目前尿毒症血液透析患者T淋巴细胞亚群的改变及其与肿瘤易感性之间的关系国内外尚未见报道,还有待做进一步相关研究。参考文献：1吴国荃。慢性肾功能衰竭及替代治疗。北京：北京出版社，1997，139。2Matas AJ。 Increased incid ence of malignancy du ring chronicrenal failureJ。Lancet，1975，1(7912):883886。3Jaber BL，Zimmennan DL，Teehan GS，et a1。Daily hemofiltrstionforend-stage renal disease：a feasibility and efficacy trialf1。BloodPurif。2004，22(3)：48l。4毕学青，姜埃利，魏芳，等。高通量血液透析与常规血液透析疗效比较J天津医科大学学报。2009，15(1)：144146。5谭若芸。尿毒症毒素与心血管病变J。中国血液净化。2004，3(2)：104106。6李辉，陈红，钟爱民。Cystatin C与血肌酐在估算透析患者残余肾功能中的比较研究J。江西医学院学报。2009，49(6)；5255。7刘航，陈香美。胱蛋白酶抑制剂C与肾脏J。中国实验诊断学，2001，5(4)：151153。8Przemyslaw R，Boleslaw R，Marek Se，t al。Novel family of uremic toxins J.NEPHROL DIAL POL，2006，10：152155。9 Frhling PT，Kokot F，Cernacek P，et al.Relation between middle molecules andparathyroid hormone in patients with chronic renal failure J。Miner ElectrolyteMetab，1982，7(1)：4853。10Deenit china SS， Ando T，Oku da S，et al。Cellular immunity inhem odialysis patients：a quantitative analysis of immune cellsubs by flow cyt ometry J。Am J Nephrol，1975，1(7912)：883886。11于文慧，马腾骧，畅继武，等。维持性血液透析患者T淋巴细胞功能低下机理的探讨J。中华医学杂志，1995，75(10)：630631。12刘丽君，郭中凯，陈燕芳。不同透析方式对血清Cystatin C及肌酐的清除效果比较J。中国医药导刊，2011，93(7)：11231124。13叶智明，史伟，梁馨苓，等。不同透析方式及透析膜对清除胱抑素C的效果比较J。新医学。2006，37(6)：362363。14高弼虎，张秀梅。尿毒症血液透析患者T淋巴细胞亚群的变化J。临床荟萃。2011，26(5)：388390。15林飞卿，余传霖主编。医学基础免疫学。上海医大出版社，1993,39-41；43-44；45-48；176188。16余传霖，叶天星，陆德源，章谷生主编。现代医学免疫学。上海医科大学出版社，1998：3440；358370。17郑晓勇，严海东，李曼，等。血液透析对尿毒症患者外周血T细胞亚群的影响J。中国实用内科杂志，2002，22(5)：275276。18Deenitchina SS，Ando T，Okuda s，et a1。Cellular immunity in hemodialysis patients：a quantitative analysis of immune ceil subsets by flow cytomytry。Am J Nephrol，1995，15：57。19Gogo KO，Mcligeyo SO，Bwayyo JJ，et a1。T cell subset counts and serumimmunoglobulin concentratiorm in patients witII chronic renal failure atthe Kenyatta Natinal Hospital。East Afr Med J，1998，75：27。20史丹，贾汝汉，方辉，等。血液透析对尿毒症患者红细胞免疫功能和T细胞亚群的影响及其相关分析J。2005，7，198199。21梁建英，张宏。NHL患者T细胞亚群及SII-2R及IL-6含量研究J。中国血液流变学杂志，2004，14(1)：117118。22张启科，李元宏，王丽萍，等。T细胞亚群测定在胃癌中临床意义J。河南肿瘤杂志，2003，16(4)：299；300。23韩纯。T细胞亚群的分类及其功能进展。安徽卫生职业技术学院学报。2003，2（3）：5558。24张捷。调节性T细胞与抗肿瘤免疫的研究。实用医学杂志。2010，26（2）：330331。25Munn D H，Sharma M D，Mellor A L，et a1。Ligation of B7-1/B7-2 by human CD4+T cells t riggers indoleamine 2，3-dioxygenase activity in dendritic cellsJ。J Immunol，2004。172(7)：41004ll0。26Huang X，Zhu J，Yang Y，et a1。Protec